Способ получения лактамов

 

Изобретение касается замещенных лактамов, в частности получения соединений общей формулы I: К-3-/СН2)п-ьт-С(0)-(СНД,-(СНг)т, где R Сг -С1г-алкил, m 1 или 3. п 2-10, которые увеличивают проницаемость и проходимость веществ, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных, малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений формулы II: NH-C(0)-(CHZ)2-(CH2)m с гидридом натрия в инертном органическом растворителе при кипении с последующей обработкой полученного Na-coe- динения сначала дибромидом ф-лы III: Br(CH2)n-Br, а затем тиолом ф-лы IV: R-SH в присутствии 1,8-диазобицикло (5,4,0) ундецена-7 при 20 - 60°С. Новые вещества малотоксичны и усиливают фармакологические эффекты широкого диапазона лекарственных веществ. 19 табл. (л С

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (! 9) (! ) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕН Г,Ф

1C) Ф ! .3 Ю > (лЭ

0 ,Н-(СН2 „- S-S (СН2Ъ. где .R - C<-С„ алкил; т = 1 или 3;

n-=2-10, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4613514/04 (62) 4203780/04 (86) РСТIЛР 87/00086 (10,02.87) (22) 27.02,89 (23) 07.12.87 (31) 61-79174 (32) 08.04.86 (33) .1Р (46) 23.07,92. Бюл. Н 27 (71) Хисамицу Фармасьютикал Ко,, Инк. (JP) (72) Масаеси Тсудзи, Хисатака Иноусе, Теруми Хатия, Микио Накасима, Маса ру Саита, Идзи Симозоно, Акира

Накагава и Митинори Сакаи (JP) (56) Общая органическая химия. Под ред. Д.Бартона и У.Д.Оллиса. М,, Химия, 1983, т.4, с.41, т,5, с. 168, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛАКТАМОВ (57) Изобретение касается замещенных лактамов, в частности получения соединений общей Формулы Т:

Изобретение относится к способу получения нбвых химических соединений, а именно лактамов общей формулы (51)5 С" 07 D 207/27, 227/087//А 61 К 31/395

R-S-/СН )п -ii-C(0)-(СНд) -(СН )„„, где R = C> -C«-àëêèë, m = 1 или 3, n =

= 2 - 10, которые увеличивают проницаемость и проходимость веществ, что может быть использовано в медицине.

Цель - создание новых более активных, малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений формулы II:

NH-C(0)-(CH ) -(СН ) m с гидридом натрия в инертном органическом растворителе при кипении с последующей обработкой полученного Na-соединения сначала дибромидом ф-лы III:

Br-(СН )п -Br, а затем, тиолом ф-лы

IV: R-БН в присутствии 1,8-диазобицикло (5,4,0) ундецена-7 при 2060 С, Новые вещества малотоксичны и усиливают фармакологические эффекты Ы широкого диапазона лекарственных С.„ веществ, 19 табл, которые увеличивают проницаемость и проходимость лекарственных веществ и могут найти применение в медицине в качестве промоторов абсорбции, Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакблогическими свойствами.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, 3 . 17

Приме р1.Всмесь0,44г

60/-ного гидрида натрия и 50 мл сухого толуола по каплям добавляли раствор 0,85 г 2-пирролидона в толуоле, выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего ввели 5,64 г . 1,2-дибромэтана, а затем прокипятили с обратным холодильником в течение

12 ч, в результате чего получили реакционную смесь„ Приготовленную таким образом реакционную смесь промыли водой, высушили, отогнали из нее путем перегонки под пониженным давлением растворитель и подвергли перегонке с получением 1,60 г светложелтого l"(2-бромэтил)-2-пирролидона.

Полученный таким образом 1-(2бромэтил)-2-пирролидон добавили в смесь 1,45 г н-децилмеркаптана с

1,40 г 1,8-диазадицикло (5,4;О)ундецена-7 (ДДУ) и 50 мл бензола, после чего всю массу выдержали с переме.шиванием .при комнатной температуре в течение 10 ч, подвергли экстракционной обработке этилацетатом, промыли водой, высушили, освободили от растворителя путем перегонки под пониженным давлением, а затем перегнали, получив 2,17 г бесцветного

1-(2- (децилтио)-этил)-азациклопентан2-она.

Заключительную операцию перегонки провели с помощью роторного испарителя с вращающейся стеклянной трубкой GT0-250R.

Таким образом было получено бесцветное соединение, характеризующееся следующими показателями.

Внешний вид: бесцветное прозрачное маслоподобное вещество, Температура колонки: 130 - 135 С при остаточном давлении 0,2 мм рт. ст.

Данные элементного анализа для

С (6Нз НОЯ:

Вычислено, Ф: С 67,31; Н 10,94;

N 4,91.

Найдено, 3: С 67,21; Н 10,76;

N 4,88.

П Р и м е р 2. В смесь 1,32 г

604-ного гидрида натрия и 100 мл сухого толуола по каплям ввели раствор 3,39 г азациклогептан-2-она в толуоле, выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в тецение 1 ц, после чего ввели 22,0 r

1,6-дибромгексана, а затем прокипя50423 4 тили с обратным холодильником в те= чение 12 ч, в результате чего полуцили реакционную смесь. Приготов5 ленную таким образом реакционную смесь промыли водой, высушили, освободили от растворителя путем перегонки под пониженным давлением, после цего перегнали с получением

6,62 г светло-желтого 1-(6-бромгек сил) -азациклогептан-2-она, Полученный таким образом 1-(6бромгексил)-азациклогептан-2-он добавили в смесь 6,24 r н-пентилмеркаптана с 5,47 г 1,8-диазадицикло (5,4,0)ундецена-7 (ДДУ) и 100 мл бензола, после чего всю массу выдерживали с перемешиванием при 40 г О

60 С в течение 10 ч, подвергли экст20 ракционной .обработке этилацетатом

1 промыли водой, высушили, освободили от растворителя путем перегонки под пониженным давлением, а затем перегнали с получением 6,69 г бесцветного

25 1-$6-(пентилтио) -гексилД-азациклогептан-2-она.

Таким образом было получено бесцветное соединение, характеризующееся следующими показателями, 30 Внешний вид: бесцветный прозрачный маслоподобный продукт, Температура колонки: 146 - 150 С при остаточном давлении 0,5 мм рт.ст.

Данные элементного анализа

35 для С î Н зъИОЯ:

Вычислено,4: С 68,1/; Н 11,10;

N 4,68.

Найдено,б: С 68,20; H 11,29; N 4.75.

Пример 3. В смесь 0,44 г о 603-ного гидрида натрия с 50 мл бензола по каплям ввели раствор 0,85 г

2-пирролидона в бензоле, прокипятили с обратным холодильником в течение 1 ц, после чего ввели 7,32 г

45 1,6-диЬромгексана, а затем всю массу дополнительно прокийятили с обратным холодильником в течение 18 ч, в результате чего образовалась реакционная смесь. Приготовленную таким обра5Q зом реакционную смесь промыли водой, высушили, освоЬодили от растворителя перегонкой под пониженным давлением а затем подвергли перегонке, получив

1,98 г светло-желтого 1-(6-бромгексил)2-пирролидона.

Полученный таким образом 1-(6бромгексил)-2- пирролидон добавили . в смесь 0,94 г н-гексилмеркаптана с 1,33 г 1,8-диазадицикло (5,4,0)ун5 175 децена-7 (ДДУ) и 50 мл бечзала, пос— ле чего всю массу выдержали при комнатной температуре с перемеши" ванием в течение 15 ч, подвергли экстракционной обработке этилацетатом, промыли водой, высушили, освободили от растворителя отгонкой под пониженным давлением, а затем подвергли перегонке, получив 2,13 г бесцветного 1-(6-(гексилтио)-гексил)азациклопентан-2-она.

Таким образом было получено бесцветное соединение, характеризующееся следующими показателями.

Внешний вид: бесцветный прозрачный маслоподобный продукт, о„

Температура колонки: 129 - 133 С при остаточном давлении 0,2 мм рт.ст.

Данные элементного анализа для Cl6 tl3i NOS

Вычислено,Ж: С о7,31; И 10,94;

N 4,91. Найдено,й: С 67,39; Н 10,82; N 4,86.

Пример 4. B смесь 0,44 r

603-ного гидрида натрия с 50 мл бензола по каплям ввели раствор 1,13 г азациклогептан-2-она в бензоле, выдержали с кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего ввели 6,06 r 1,3-дибромпропана, а затем дополнительно прокипятили в течение 15 ч с обратным холодильником с получением реакционной смеси. Полученную таким образом реакционную смесь промыли водой, высушили, освободили от растворителя его отгонкой под пониженным давлением, а затем подвергли перегонке, получив 1,76 r светло-желтого 1-(3-бромпропил)- азациклогептан-2-она.

Полученный таким образом 1-(3бромпропил)-азациклогептан-2-он добавили в смесь 0,99 r н-гептилмеркаптана с 1,26 г 1,8-диазадицикло(5, 4,0)ундецена-7 (ДДУ) и 50 мл бензола, после чего всю массу с перемешиванием при комнатной температуре в . течение 12 ч, подвергли экстракционной обработке этилацетатом, промыли водой, высушили, освободили от растворителя его отгонкой под пониженным давлением, а затем перегнали, получив 1,91 г бесцветного 1-t3-(гептилтио)-пропил1- азадициклагептан-2она.

Таким образом было получено соединение, характеризующееся следующими показателями.

0423!

О !

Внешний вид; бесцветный прозрачный маслоподобный продукт, 1 о

Температура колонки: 130 — 134 С при остаточном давлении 0,? мм рт,ст

Данные элементного анализа для

С16 Н ИОБ:

Вычислено,1: 67,31; Р 10,94; И 4,91

Найдено, : С 67,22; Н 11,15; N 4,88„

Пример 5. В смесь 0,44 г

6Л-ного гидрата натрия с 50 мл сухого толуола по каплям ввели раствор

1,13 г азациклогептан-2-она в толуоле, прокипятили с обратным хо лодильником в течение 1 ч, после чего ввели 6,90 r 1,5-дибрампентана, а затем вновь прокипятили в течение

l7 ч с обратным холодильником, в результате чего получили реакционную смесь. Полученную таким образом реакционную смес промыли водой, высушили, освободили от растворителя его отгонкой под пойиженным давлением, а затем перегнали, получив 2,06 г светло-желтого 1-(5-бромпентил)азациклогептан-2-она, Полученный таким образом 1-(5Ьромпентил)-азациклогептан-2-он добавили в смесь 1,59 г н-додецил меркаптана с 1,32 г 1,8.-диазацикло(5, 4,0)ундецена-7 (ДДУ) и 50 мл бензола, после чего всю массу выдержали с перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 ч, подвергли экстракцианной обработке этилацетатом, промыли водой, высушили, освободили от растворителя его атгонкой под пониженным давлением, а затем перегнали, получив 2,57 г бесцветнога

1- 3 5- (додецилтио)-пентил)-азадициклогептан-2-она.

Таким образом было получено бесцветное соединение, характеризующееся следующими показателями.

Внешний вид: бесцветный прозрачный маслоподобный продукт, о

Температура колонки: 172 - 177 при остаточном давлении 0,2 мм рт.ст.

Ланне элементного анализа для Сгз> РОВ;

Вычислено,l: С 72,00; П 11,82;

N 3,65.

Найдено,Ж: С 72„15; Н 11,62; N З,бб

Пример 6. В смесь 0,44 г

601-нога гидрида натрия и 50 мл сухоro толуола по каплям BE>eли раствор 1,13 г азациклогептан-2-она в толуоле, прокипятили с обратным хо1750423

Кетопрофен

Эта нол

2,8

47,1 лодильником в течение 1 ч, после чего ввели 9,00 r 1,10-дибромдекана, а затем дополнительно прокипятили с обратным холодильником в те5 чение 12 ч, в результате чего получили реакционную смесь. Полученную таким образом реакционную смесь промыли водой, высушили, освободили от растворителя era отгонкой под пониженным давлением, а затем перегнали, получив 2,79 светло-желтого

1 †(10-бромдецил)-азациклогептан-2-она, Полученный таким образом 1-(10бромдецил)-азациклогептан-2-он добавили в смесь 0,76 г н-бутилмеркаптана с 1,41 г 1,8-диазадицикло(5, 4,0)ундецена-7 (ДДУ) и 50 мл бензола, после чего всю массу выдержали с перемешиванием при комнатной температу-20 ре в течение 15 ч, подвергли экстракционной обработке этилацетатом, промыли водой, высушили, освободили от растворителя его отгонкой под пониженным давлением, а затем перегнали, получив 2,50 r бесцветного l— (1О-(бутилтио)-децил -азациклогеп тан-2-она.

Таким образом было получено бесцветное соединение, характеризующе- З0 еся следующими показателями.

Внешний вид: бесцветный прозрачный маслоподобный продукт, Температура колонки: 162 - 167 С при остаточном давлении 0,5 мм рт,ст. З5

Данные элементарного анализа для

С доН ззИОЯ:

Вычислено,Ж: С 70 32; Н 11„51;

N 4,10, Найдено,й: С 70,57; Н 11,42; N ч,31. 40

Пример ы 7 — 48. Соединения общей формулы Е получены аналогично примерам 1 - 6. В табл, 1 указаны значения радикалов R, m и п, а также температура колонки ° 45

Пример 49. Приготовлена пробная мазь, имеющая следующий состав, вес.3:

Кетопрофен 5,0

Пропилен гли коль 3,0 50

Изопропилмиристат 2,0

Белый вазелин 37,0

Соединение I (пример 37) 3,0

Пример 50. Приготовлен пробный раствор (линимент), имеющий 55 следующий состав, вес.1:

Очищенная вода 4 /, 1

Соединение I (пример 12) 3,0

Исследовано воздействие .соединени;-.

Е на подкожное проникновение кетопрофена с использованием шкуры со спины безволосой мыши (женская особь

1 каждая в возрасте 9 недель), с помощью метода диффузии клеток, который состоит во введении 0,5 мл указанного тестируемого раствора донору с последующим опрелелением количества кетопрофена, проникшего в слой рецепторов (методом жидкостной хроматографии - жидкостной хроматографии высокого давления). Для сравнения повторили описанный эксперимен, за исключением того, что вместо тестируемого раствора, содержащего соединение I, ввели контрольный раствор, не содержащий соединение

Результаты представлены в табл.2.

Как видно из табл,2, добавление соединения Т оказывает стимулирующее воздействие на проникновение кетопрофена.

Пример 51, Приготовили аэрозольный раствор следующего состава о, У вес.4:

Кетопрофен 1,0

Изопропилмиристат 1,0

Этанол 20,0

Флеон 75,0

Соединение Е (пример 12) 3,0

Пример 52. Приготовили гидрофильную мазь следующего состава о .

Э вес.4:

Индометацин 1,0

Белый вазелин 25,0

Стеариновый спирт 20,0

Пропиленгликоль 12,0

НСО-60 4,0

Метил-и-оксибензокислота (пропил-и-оксибензокислота 0,1

Очищенная вода 34,8

Соединение I (пример 12) 3, 0

Активность соединения I определяли с помощью мет ода диффузии клеток та к же, как в примере 50, за исключением того, что тестируемое соединение заменили указанной тестируемой мазью.

Результаты представлены в табл.3.

Как видно из табл.3, проникновению индометацина способствует добавление соединения согласно изобретению, 175

Пример 53. Приготовили гелевую мазь следующего состава, вег..";

Индометацин 1,0

Ииизопр

Этанол 48,0

Очищенная вода . 46,9

Соединение Т. (пример 12) 3,0

Активность соединения определяли с помощью метода диффузии клеток так же, как в примере 50, за исключением того, что вместо испьпываемого раствора брали указанную мазь. Результаты приведены в табл. 4, Как следует из табл. 4; проникновение индометацина в значительной степейи усиливается при добавлении соединения I, Пример 54, Приготовили крем следующего cocTRBB вес.З:

Преднизолон 3,0 . Триэтаноламин 0,1

Глицерин 3,0

Моностерилглицерин 4,0

Стеариновая кислота 15,0

Очищенная вода, 69,9 Соединение I (пример 12) 5,0

Пример 55. Приготовили мазь следующего состава, вес.3.

Динатрий хромгликат 1,0

Полиэтиденгликоль 4000 43,0 !етиловцй спирт 5,0

Полисорбат 5,0

Изопропйлмиристат 5,0

Пропиленгликоль : 15,0

Полиэтиленгликоль 300 23,0

Соединение I (пример 57) 3,0

Пример 56. Приготовили раствор следующего состава, вес.3:

Пиндолол 4,0

Пропиленгликоль 46,5

Этанол 46,5

Соединение I, представленное в табл.5. 3,0

Были сформированы группы по четыре мужских особи крыс вида MistarStrain весом 200 -. 250 г в каждой, которых шкуру на спине выбрили электробритвой.

Каждым из испытываемых растворов (содержат пиндоло-препараты) обработали выбритую шкуру на спине крыс одной из групп в количестве 150 мкл/

/2,5м2,5 см и затем заклеили этот участок. Через 3 ч после обработки у подопытных крыс взяли кровь для

0423 10 определения с помощью жидкостной хроматогрп"..ии с высоким давлением концентрации пиндолола в сыворотке.

Результаты представлены в табл.5.

5 ,Для сравнения описанный опыт повторили, за исключением того, что использовали контрольный раствор, который отличался от тестируемого только тем, что не содержал соединений

Проделали также сравнительный эксперимент с использованием сравнительного раствора, который отличался от тем, что соединение I заменили сравнительным соединением. Результаты представлены в табл.5.

Как вйдйо из табл.5, соединение 1, 20 I в тестйруемам растворе в значительной степейи",способствует подкожной абсофцйи-.пиндолола в сравнении с контрольной группой, а также удовлетворительно воздействует на абсорбцию пиндолола" по сравнению со сравнительным соепинением. Кроме того, на спинном участке шкуры, обработанном тестируемым соединением с содержанием соединения I не выступило ни30 чего необычного, такого как эритема или отек.

П р и м. е р 57, Приготовили тестируемый раствор следующего состава, вес. :

Пиндолол 0,4

Этанол 48,3

Вода 48,3

Соединение I (пример 12) 3,0

Активность соединения согласно

4р изобретению определяли с помощью метода диффузии клеток таким же способом, как в примере 50, за исключением того, что указанный тестируемый раствор использовали вместо

4 раствора, испытываемого в примере

50. Результаты представлены в табл,6.

Как видно из табл.6, соединение

I оказывает значительное способстgp вующее проникновению пиндолола действие по сравнению с контрольной группой, а также показывает удовлетворительную активность в сравнении со сравнительным соединением.

Пример 58. Приготовили акри. ловую ленту следующего состава, вес. ;

Пиндолол 1,2

Никазол TS-444 37,68

В опытах использовали несколько групп крыс, в каждой из которых было по четыре мужских особи крыс

Wistar-Strain весом 200 - 250 г, которым не давали пищу в течение 24 ч.

Каждый из контрольных растворов

А и В и тестируемый раствор наносили на выбритую шкуру на спине крыс одной группы в количестве 175 мкл/2,5 х

42,5 см2 и затем эти участки заклеили, Указанным крь|сам подкожно ввели

203-ную глюкозу. Через 2 ч после введения глюкозы у крыс взяли кровь и . исследовали ее на содержание в ней глюкозы, Для сравнения указанный опыт повторили, за исключением того, что в испытываемый раствор вместо соединения по примеру l2 ввели азон, Еще для сравнения кровь крыс одной группы, которая подверглась только голоданию в течение 24 ч (далее

"нормальная группа"), исследовали на содержание глюкозы в крови. Далее группы крыс, которым ввели контрольный раствор А, контрольный раствор

В и тестируемый раствор, названы

"контрольная группа А", "контрольная группа В" и "тестируемая группа" соответственно. Результаты опытов представлены в табл.9.

Как видно из табл.9, контрольная группа В (в которой использован один

-либенкламид) не оказывает какоголибо воздействия на гипоглицеминовую активность по сравнению с контрольной группой В, в то время как тестируемая группа (в которой использоваю но соединение I) оказывает значительное воздействие на усиление абсорб11 17

Лимонная кислота 0,6

Соединение I (пример 12) 0,72

Активность этого соединения oil ределяли с помощью метода диФФузии клеток так же, как в примере 50, за исключением того, что на поверхность шкуры нанесли ленту размером 0,785 см (включающую 0,8 мг пиндолола) .

Результаты представлены в табл. 7.

Как видно из табл.7, проникновение через кожу пиндолола из тестируемой ленты улучшилось в результате добавления соединения I.

Пример 59. Приготовили контрольный и тестируемый растворы сос-:ава, приведенного в табл.8.

50423 12 ции глибенкламида, в результате чего глибенкламид абсорбируется подкожно и понижается уровень глюкозы. Кроме того, соединение I оказывает более сильное воздействие на способствование абсорбции по сравнению с азоном, использованным в качестве сравн тельного соединения.

Пример 60. Приготовили тестируемую эмульсию следующего состава о, t вес.4:

Глибенкламид 1,0

Моноолеоилглицеринпилоглутаминовый эфир 47,0

Очищенная вода 47,0

Соединение I (пример 12) 5 0

Пример 61, Приготовили тестируемый раствор следующего состава, 20 вес.3:

5-Фторурацил (5-Fu) 1,8

Зтанол 47,6

Вода 47,6

Соединение I (пример 12) 3,0

Активность соединения определяли с помощью метода диффузии клеток так же, как в примере 50, за исключением того, что описанным тестируемым раствором заменили раствор, использо30 ванный в примере 50.

Результаты приведены в табл.10.

Как видно из табл.10, добавление соединения Х значительно увеличивает проникновение 5-Fu по сравнению с контрольным, а сравнительные соединения не проявляют никакой активности, Пример 62. Приготовили тестируемый раствор следующего состава о, 1

40 вес Л:

Фенол красный 0,07

Очищенная вода 96,93

Соединение I, представленное в табл.11, 3„0

4 Исследовали воздействие соединения

I.на подкожное проникновение фенола красного, который трудно проникает под кожу, с использованием обезволошенной шкуры на спине женских. ocogp бей мышей (в возрасте 9 недель) и с помощью метода диффузии клеток, кото- рый включал добавление 0,5 мл раствора хлористого натрия, содержащего

2 мМ фенола красного, донору, после чего определяли количество фенола красного, проникшего в слой рецепторов с помощью быстродействующего денситометра (559 нм). Результаты представлены в табл, 11.

Эти три вида свечей вводили в ректум кроликам в количестве 0,3 r свечей/кг соответственно. Затем через ушную вену через определенные интервали времени у кроликов взяли кровь для определения содержания глюкозы в ней методом глюкоз-оксидазы„ Для сравнения этот опыт повторили, за исключением того, что соединение по примеру 12 заменили на

Азон. Результаты представлены в виде изменения уровня глюкозы в крови по отношению к первоначальному уровню до введения свечей в табл.14.

45

Как видно из табл.14, в контрольной группе (ввели только инсулин) не видно воздействия на уровень глюкозы в крови по сравнению с нормальной группой. С другой стороны, в тестируемой группе (использовано

13 17504

Как видно из табл.11, использование соединения 1 в тестируемом растворе приводит к значительному усилению абсорбции фенола красного по сравнению с контролем и наблюдается удовлетворительное усиливающее воздействие по сравнению со сравнительными соединениями.

Пример 63. Приготовили тестируемый раствор следующего состава, вес.4:

Препарат иэ табл.12 1,0

Этанол 48,0

Очищенная вода 48,0

Соединение I (пример 12) 3,0

Активность препарата определяли по методу диффузии клеток так же, как в примере 50, за исключением того, что вместо тестируемого раствора по 20 примеру 50 использовали указанный тестируемый раствор, и количества различных препаратов, проникших через кожный барьер измеряли стандартными способами. Результаты (средние значения 2 - 7 кожных клеток) приведены в табл,12,, Как видно из табл.12, использование соединений I приводит к значительному увеличению проникнове- 30 ния раэлицных препаратов, Пример 64, Приготовили свечи состава, указанного в табл.13, и испытали их в нормальной, контрольной и тестируемой группах, каждая из которых включала 5 мужских особей кроликов весом 2,5 - 3,5. кг, 23 14 соединение примера 12) заметна значительная "ипоглицеминовая активность в крови и, кроме того, не наблюдается никакого ранящего воздействия на слизистую оболочку той части ректума, в которую введена свеца.

Пример 65, Приготовили свечи с антибиотиками состава, приведенного в табл.15, и исследовали их действие в контрольной и тестируемой группах. Каждая группа включала по

5 мужских особей кроликов весом 2,5—

3,5 кг каждый.

Каждый иэ кроликов был лишен пищи в тецение 24 ч перед опытом. Эти два вида свечей вводили в ректум кроликам в количестве 0,3 r свечей/кг соответственно. После этого через ушную вену у кроликов брали кровь и методом жилкостной хроматографии с высоким давлением определяли концентрацию антибиотика в сыворотке.

Результаты представлены в табл,16.

Как видно из табл. 16, соединение по изобретению в зйачйтельной степени способствует абсорбции в ректуме обоих антибиотиков.

Пример 66. Приготовили свечи следующего состава, вес.i

Препарат, представленный в табл.17 1,7

Витепсол Н-15 96,0

Соединение I (пример 12) 3,0 повторили ollblT примера 65, за исключением того, что использовали указанные свечи и в каждой группе было 3 - 4 кролика. Результаты представлены в табл,17, Как видно из табл.17, соединение по изобретению значительно увеличивает ректальную абсорбцию индометацина и 5-Fu.

Пример 67. В качестве одного из тестов на соединениях I на их локальную токсичность был проведен основной тест на раздражение кожи с использованием в качестве объектов кроликов, Более конкретно, на коротI коволосую шкурку спины японских кроликов массой 2,5 - 3,0 кг каждый положили липкий пластырь, предназначенный для испытаний партии, на который по каплям нанесли 100 мл

33-ного испытательного раствора каждого иэ соединений примеров 12, 37, 1 е

1750423 16

57 и 73 в 100 мл полиэтиленгликоля вместо испытательн ельного раствора ис300, и затем плотно прикрепили его пользовали контрольны" ( и раствор тольк спинной шкурке на 24 ч. Реакцию ко полиэтиленгликоль) и была выполраздражения спинной шкурки этих кро- нена еще о 1на процедур

5 ликов оценивали 3 раза, через 24 48 нение I было заменен

7 о заменено сравнительным и 72 ч после снятия пластыря, исполь- соединением чзон в ук 3 „в указанном з4-ном зуя способ, соответствующий методу испытательном растворе

Результаты приведены в табл,18, пл сравнения выполнили описанную 10 в которой общая оценка представлена процедуру за исключением того, что следующим уравнением;

Общая оценка—

Оценка через 24 ч + оценка через 72 ч

Она классифицируется как слабое раздражение (0-2 точки), умеренное раздражение (2 — 6 точки) и серьезное раздражение (6 — 8 точек).

Как видно из табл.18, соединение

I почти не проявляет раздражающее воздействие на кожу, как и контрольный раствор, однако сравнительное соединение дзон проявляет умеренное раздражающее воздействие в течение временного периода по меньшей мере

72 ч.

Из описанного теста можно устано вить, что соединения I оказывают черезвычайно слабое раздражаюц|ее воздействие на кожу. и р и м е р 68. Для рассмотрения вопроса об общей токсичности соединений I провели испытания с использованием крыс для определения, проявят ли эти соединения острую токсичность на крысах при введении перорально или подкожно. Более конкретно, создали группы, каждая из которых состояла из 4 - 5 мужских особей крыс весом 100 — 120 г, этим группам вводили соединения I, причем одна крыса получала 0,5 мл/100 г. В течение одной недели после введения крысы группы наблюдались для определения их общих симптомов, изменения в весе и смертности. Для сравнения описанная процедура повторялась с использованием сравнительного соединения вместо соединений Т. Результаты в виде fg> приведены в табл.19.

Как показано в табл,19, соединения I не вызывают у крыс необычных симптомов и их смерти после перорального или подкожного введения этих соединений.

Из приведенных результатов видно, что -оединения по изобретению полностью безопасны. Соединения I no сравнению с известными оказывают Moll) ное воздействие на проницаемость и абсорбцию лекарств через мембраны живого организма, в частности кожные покровы, а также мембраны прямой кишки, носа, рта, влагалища и тому подобное. Эти воздействия являются эффективными для широкого диапазона лекарств, они усиливают Фармакологические эффекты, Соединения I можно использовать вместе с множеством

1 основ и в различных медицинских формах.

Ф о р м у л а изобретен и я

Способ получения лактамов общей

Формулы

О

Я вЂ” (Сн 2 111 — 5 (СН21 где R — С -С<> -алкил;

3р и=2" 10

40 отличающийся тем, что соединение общей формулы

О (нн (с - г)., где m имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с гидри50 дом натрия в инертном растворителе при кипении реакционной смеси, на образовавшееся натриевое производное общей Формулы

О (й-Na (СН21ЬЧ

3 !8 где р1 и и имеют указанные значения, обрабатывают тиолом общей Формулы кон, где R имеет указанные значения, в присутствии 1,8-диазабицикло(5,4, 0)ундецена-7 при 20 — 60 С в среде растворителя.

175042 где 1п имеет указанные значения, действуют соединением общей Формулы

Rr — (CH <) „-l3r, где л имеет указанные значения, и полученное соединение общ и Форму.лы О,N (cH2)„Bt (.Н2 )!и ица1 б л

Температура колоно. ки, С/мм рт.ст.

ПриСимволы мер, lglð и

) и

-(СН,),-СН, <.СНz)7 CH 3

-(Снг) -СН + — (СН,.)„ -СН, - (сн,), -сн

- (СН,), -СН, — (СН,),-СН, — (Сн ) -Снз — (СН ),-СН

-(Снг4 Снз

-(СН,),-СН, - (CHz)я -СН вЂ” (Сн )+ -СН вЂ” (СН ) -Снз

-(СН ),-СН, — (Сн ) -СН вЂ” (СН,), -СН, - (ГН2) -СН >

- (Сн )8 -СН, - (Сн )9 -Снз

- (СН2)2 -Сн Э

- (СН,),-СН, — (СН)-СН

- (СНa.) y ÑH — (CHz)s -СН !

СН2)7 "НЗ

- (CH2)8-СН

-(СН,),-СНз (С Н,,", ф - С Н

- (Сн,) -СН, - (СН.,),-СН, - (Сн ) < -СН

- (Сн ) -СНя — (СН,),-СН, (CHg)5-СНЭ

-(СН,),-СН, - (СНg)z -СН (cH 2) 3сн Э

-СН,СН

- (Сн )у-СН

- (СН,) -СН

-. (СН,) — СН, 29 3

30 3

31 3

32

33 3

34 3

35 3

36 3

37 3

38 3

39 3

40 3

41 3

42 3

43 3

44 3

45 3

46 3

47 3

48 3

7 1

8 1

9 1

10 1

11 1

12 1

13

14 1

15 1

16 1

17 1

18 1

19

20 1

21 1

22 1

23 3

24 3

25 3

26 3

27 3

28 3

2

?.

3

4

5

6

7

3

3

3 .4

4

4

4

5

5

6

7

8

9

111 — 117/0,5

117 - 122/0,2

130 — !35/0,2 !

42 - 148/0,4 !

22 — 128/0,2

128 - 132/0,2

134 - 139/0,2

125 — 131/0,2

130 — 134/0,2

124 - 129/0,2

129 - 134/0,2

155 — 160/0,5

126 - 131/0,2

129 — 133/0,2

175 - 181/0,5

144 — 150/0,8

130 — 13 4/0;2

140 — 144/0,3

142 — 147/0,2

145 - 151/0,2

122 - 126/0,3

127 — 131/0,5

1 37 - 141/0,3

134, - 139/0,2

145 — 150/0,3

154 — 159/0,3

148 — 152/0,2

133 - 138/0,3

141 - 146/0,5

145 - 149/0,5

144 - 149/0,2

172 - 177/0,2 !

34 - 138/0,5

140 — 144/0,5

143 - 148/0,2

139 — 144/О, 2

146 - 150/0,5

154 - 159/0,5

158 - 164/0,5

177 - !83/0,3

165 - 171/0,6

162 — 167/0,5

20

1750423

Таблица 2

ТестируеМор- coeКоличестАктивность динение подо пытных мышей

П р и м е ч а н и e°.

Количество проникшего за 48 ч кетопрофена в тестируемой группе

Активность

Т а б л и ц а 3

КолицестКоличество накопленного проникшего индометацина, мг/мл

Активностьь

Тестируемое сое" динение во подо пыт через 48 ч через 24 ч ных мышей

0,7 0,1 4,4+0,4 1,0

5,1+0,4 14,2+0,7 3,2

П р и м е ч а н и е.

Акти вност ь—

Контрольное coe" динение (носитель) Соединение примера

Контрольный раствор 2

Соединение по примеру

Количество накопленного проникшего кетопрофена, мкй через 24 ч через 48 ч

15,542,0 42,4+5,9 1,0

64,6+9,3 140,4+0,4 3,3

Количество проникшего за 48 ч кетопрофена в контрольной группе

Количество проникшего индометацина в исследуемой группе за 48 ч, Количество проникшего индометацина в контрольной группе за 48 ч

1750423.21

Таблица 4

Актив- ность

КоличестКоличество накопленноТестируемое соеro проникшего индометацина, мг/мл дин ение подо пытчерез 48 ч через 24 ч ных

М}1шей

5 0,241-0,04 0,4540,06 1,0

Соединение по примеру

5 1,90+0,15 0,29+0,71 18)4.Примечание, Количество проникшего за 48 ч индометацина s исследуемой группе

Активность

Количество проникшего за 48 ч индометацина в контрольной группе

Т а б л и ц а 5

Тестируемое соединение

Содержание пиндолола в сыворотке, мг/мл

Активность

Контроль (носитель) 1,0

16,8+9, 4

Соединение примера

30,0

Азон

Контроль (носитель) 1,0

Соединение примера 12

47,8

1-метил-2пирролидон

21,8 + 16,7

1,9

1-этил-21 пирролидон

2,8

31,64-27,5

Пирролидонкарбоновая кислота

23,8+12,9

2,1

Контроль (носитель) 11,9+4,2

1,0

Контроль (носитель) 583,6+102,7

538,4+63,7

632, 7+ 88, 2

400, 2 81, 6

11,412, 7

545, l+ 89,6

32,0

40,6

23,8

17504 Л

24 1 1ладоляение таблицы 5.

? 3

Соединение примера 2

151,!+99, 9 !

0 <,8+29,5

37

193, 1 23, 7

143, 14104,8

1?, О

Соединение примера 50

78,3+42,7

6,6

Диметил-сульФоксид

12, 0+4,2

97,8Ы2, 7

1,0

8,2

Азон 9

Контроль (носитель) 12,3+0,4

1,0

Соединение примера 29

31

4з

Азон,Контроль (носитель) 34, М22,2

1,0

Соединение примера 4

1084,4+134,2

821, 2+93, 5.

31,5

23,9

Азон

Примечание, Концентрация пиндолола в сыворотке в тестируемой

roynne

Активность

Концентрация пиндолола в сыворотке в контрольной группе

156,0+49,3

182,2+99,8

338,2+52,5

241, 3+147, 1

221, 1+16, 6

199, 1+98, О

183, ?+66, О

285,3+83,3

179,6+42,3

12,7

8,8

16,2

12,7

14,8

27,5

19,6

tS,О

16,2 .

14,9

23,2

14,6

25

1750423

Таблицаб

КоличестНа копленное количестАктивность

ТестируеMQP. coe динение во проникшего пиндолола, мкИ во подо пытчерез 24 ч через 48 ч ных мышей

Контроль (носи- тель) 1,6+0,1 3,7 0,3 1,0

Соединение примера 12

4 50,0+7,0 127,6+4 8 34,5

1-этил2-пирролидон

4 1,3+О,1 2,7+0,2 0,7

Пирролидон-карбокисло4 1,О+0,0 1,9+0,1 0,5 та

Та бли ца 7

Накопленное колиТестируемое соединение

Активность чество проникшего пиндолола, мкг/мл лерез

24 ч через

48 ч

Контроль (носитель) 3394 31 929+25 1, 0

Соединение ITpH мера 12 1212+30 3634+54 3,9

П р и м е ч а н и е.

Количество проникшего за

48 ч пиндолола в тестируемой группе

Активность

Количество проникшего за 48 ч пиндололэ в контрольной группе

Примечание.

Количество проникшего за 48 ч пиндолола в испытываемой группе

Активность

Количество проникшегб за чо ч пиндолола в контрольной группе

f750423

Компонен

Испытываемый

Контрольный раствор Л, Контрольный раствор В ты раствор

Глибенкламид

Этанол

0,6

49,7

0,6

48,2

Очищен- . ная вода

48,2

Соединение (I) (пример

12) 3,0

Группа

СкороСть снижения, 3

-3,6

46,4

Группа с использованием азона

25,0

133 -13

Примеч ание.

; Уровень глюкозы в контрольной группе В или тестируемой группе - уро-. вень глюкозы в нормальной группе 100 .

Уровень глюкозы в контрольной группе А - уровень глюкозы в нормальной группе

Скорость снижения = 1"

50 . 49,7

Содержание глюкозы, мг/дл

Нормальная группа 701 4

Контрольная группа A 154+10

Контрольная группа В 157 7

Тестируемая группа (использование соединения примера 12) 115+4

Га блица 8

Та,блица9

30

1750423

Т а б л и ц а 10

Тестируемое спеНакопленное количество проникшего 5-Ги, мкМ

КоличестАктивность динение во подо пытчерез 48 ч через 24 ч ных мышей

Контроль (носитель) 104+10

206+ 26

1,0

Соединение примера 12 4

465+83 963+22

4,7

1-метил2-пирролидон 4

0,9

83+15

192 20

1-этил2-пирролидон 4 96+15

0,9

178+9

Примечание.

Количество проникшего за 48 ч

5-Fu в тестируемой группе

Активность

Количество проникшего за чь ч

5-Fll в контрольной группе

Таблица11

Накопленное количество проникшего фенола красного, мкМ

КоличестАктивность

Тестируемое соединение подопытчерез 24 ч через 48 ч ных мышей

Контроль (носитель) 8

Соединение примера

Азон

Примеча ние, Количество проникшего за 48 ч фенола красного в тестируемой группе

Количество проникшего за 4о ч

Активность фенола красного в контрольной группе

Соединение примера

12 с

0,0 0,0 0,6+0,2 l,Î

3 24,5>6,0 51,9+9,9 86,5 ф

3 . 15,0+5,3 32,5+1,3 54,3

3 8.4 7,6 14,5+0,7 24,2

1750423

Т а б л и ц а 12

2 1 3!

Тестируемое Активность соединение 5

Препарат

6,2

Нифедипин

3,5

Соединение 4, 5 примера 12

Эритромицин

4,8

3,2

Клотримазол

Триамицинолон

50,3

5,5

5 1, 25-диги 1 . 3

5,4

Хлордиазопоксид

4,8

Никотиновая кислота

JIM,!10K ÈH

10,3

15,3

Зстрадиол

2,0

Тестостерон

2,5

2,4

Скополамин

N-аминобен.25

12,3

3,8

6,3 зокислота

Кетотифен

Клонидин

Таблица13

Содержание компонентов в группах, Компон енты

Нормаль- Контроль- Тестиной ной руемой

100

100

Витепсол

Н-15

100

100

Соединение по примеру

Инсулин (бычий, международная .единица) Продолжен!!е ràáãlèöü! 12

Диазепам

Проста гландин FZ

8-бромоциклический АМФ "

Примечание.

Количество тестируемого препарата, проникшее за 48 ч в тестируемой группе

Активность

Количество тестируемого препарата, пройикшее. за

48 ч в контрольной группе

17;0423

3 >

Таблица14

Таблица15

Изменение уровня глюкозы в крови по отношению к первоначально)лу, мг/мл, через

Свеча

Компоненты, входящие в CET-свеСодержа нис

Содержание

Компоненты, входя! !ие в в ARPCкомпокомпо неннснтов, вес. l свечи

0,5 ч 1 ч 3 ч тов, вес.4!

Нормальная группа

+О

Цефалотин Иа

Ямпициллин 1!а 6,0 !

Витепсол

Н-15 91, О.

Контрольная группа -1

6,0

Витепсол

Н-15

91,0

Соедин ение примера 12

-22

-29

Группа

Азон

3,0

3,0

Таблица16

СЕТ-свечи

АВРС-. свечи

Тестируемое соеСмаке. мкг/мл

Активность! рилакс мкг/мл мкг мин/

/мл

Активность динениеКонтроль (носитель) 1,4+ 1,6+

+О,? 123,0 1,0 + 0,3 150,01,0

Соедин ение при мера 12

20, О+f 7 4+

+ 0,3 774 0 6,3 +0,4 443,0 3,0

П р и м е ч а н и е.

AUC антибиотиков в тестируемой группе

Активность

AUC антибиотиков в контрольной, группе

AUC — площадь под кривой на.хроматограмме.

Таблица17

Препарат Тестируемое сое- Яктивность динение

Индомета- Гоединение при- 2,5 цин мера 12

4,8

5-Ри

Примечание, Л1!С препарата в тестируемой группе

Активность

AUC препарата в контрольной группе

Тестируемая группа (соединение примера 12) -30

Соединение I

20 (примера

12) AUC, MKI мин/

/мл

17504?3

36

Та блица 18

На носимый раствор

Общая оценка

24 ч

48 ч 72 ч

Контрольный раствор 0,4t0,2 0,5+0,3 0,0+0,0 Слабое

Испытательный примеру

066

37) 3,8 1 3!

Табли ца19

Лд о, введенная

Вводимое соединение перорально подкожно

Соединение по примеру 12

)5.>5

Соединение по примеру 37 р5

1-метил-2-пирролидон

1ах <2 2 А<5

1- эт ил-? - и ирролидон

1 х «2 2«с5

Пирролидонкарбонояая кислота 1 = " (2 2 а (5

Рзон раствор (соединение по примеру

12) Испытательн ый раствор (соединение по:

Сравнительный раствор (соединение

Лзон) Средний показатель раздражения

0,3+0,3 0,3+0,3 0,5+0,5 Слабое 0,5+0,5 0,5+0,5 Слабое

3,8+1,7 5,5+1,9 Умеренное