Способ получения n-(2,4-диметилфенил)- n @ - метилформамидина

 

Сущность изобретения: продукт - N-

союз советских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (м)з С 07 С 257/12

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЬ ТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1 (21) 4842986/04 (22) 10.05.90 (46) 15.08.92. Бюл. N. 30 (75) В.Б.Писков, В,П.Касперович, P.ß.Hàзмутдинов, P.Ä.Ãàðååâ и В.И.Барабанов (56) Патент СССР ЬЬ 403165, кл, С 07 С 123/00, 1974, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(2,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-И -МЕТИЛФОРМАМИДИНА

Изобретение относится к области амидинов, а именно к усовершенствованному способу получения N-(2,4-диметилфенил)-М-метилформамидина формулы:

СН, O И=СИИНСН, (11, 3 являющегося полупродуктом в синтезе биологически активных веществ. Известен способ получения соединения формулы (I) взаимодействием й-метилфармамида с 2,4-диметиланилином и и-толуолсульфохлоридом по следующей схеме:

2,4- МерСвНзйНз HCI+ MeNHCHO+

+и-MeCgH

Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта.

„„5U„„1754711 А1

2 (57) Сущность йзобретейия: и родукт"- й(2,4-ди метил фенил)-N -метилформамидин, т.кип. 180 — 184 С, no - 1,4320. Реагент 1:

N-метилформамид. Реагент 2 диметиланилин. Условия реакции: й-метилформамид .. конденсируют с 2,4-диметиланилином под действием галоидзэмещенного фосфорнощ.

):.. соединения в среде хлорированного углево-, дорода при молярном соотношении 2,4-ди-.. .. метиланилина, галоидзамещенного. фосфорного соединенйя и N-метилформа-, ." мида 1:(0,25 — 0,8):(1:1,8). 1 табл.

Поставленная цель достигается тем, что

" согласно способу получения N-(2,4-диметилфенил)-N-метилформамидина с использованием N-метилформамида и

2,4-диметиланилина, N-метилформамид конденсируют с 2,4-диметиланилином пбд действием галоидзамещен ного фосфорноГо соединения в среде хлорированного углевбдорода при молярном соотношении 2,4-диметиланилйна, "галоидзамещенного фосфорного соединеййя и й-метилформамида, равном 1;(0,25-0,8):(1-1,8).

Установлено, что использование хлорированных углеводородов (хлороформа, дихлорэтана, хлорбензолв) в этом процессе существенно увеличивает выход амидина (!);

Это обусловлено тем, что комплексы 2,4-диметиланилина с галоидзамещенными фосфорными соединениями значительно лучше растворимы в хлорированных углеводородах. В указанных условияхй-метилформамид конденсируется с 2,4-диметиланилинином в широком диапазоне температур (от комнатной до температуры кипения растворителя).

Пример 1. К раствору 11,8 г (11,7 мл, 0,20 моль) й-метилформамида в 12,0 мл то1754711 луола и ри охлаждении водой прибавляют по каплям при размешивании 30,6 г (18,3 мл, 0,2 моль) хлорокиси фосфора с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше 30 С. После этого смесь размешивают

2 ч при комнатной температуре, обрабатывают по каплям 24,2 r (25,8 мл, 0,2 моль)

2,4-диметиланилина и нагревают 5 ч при

60-70 С при интенсивном перемешивании.

Далее реакционную массу охлаждают и об- 10 рабатывают при охлаждении 150 мл воды.

Нижний слой отделяют, а органический экстрагируют дважды по 50 мл воды. Объединенные водные вытяжки охлаждают, смешивают с 150 мл бензола, охлаждают 15 смесью льда и соли и при интенсивном перемешивании обрабатывают 20 -ным водным раствором едкого натра до рВ 11 при температуре 0-3 С, Бензольный слой, отделяют, водный встряхиваютдва раза поЗОмл 20 бензола. Обьединенные бензольные вытяжки промывают. последовательно водой, насыщенным раствором соли и сушат над поташом.

Раствор упаривают вначале в вакууме 25 водоструйного насоса, затем масляного насоса до 80 С, Остаток растворяют в равном объеме гексана и оставляют на ночь в холодильнике при 5-60С, выпавшие кристаллы . отделяют и вновь перекристаллизовывают 30 из гексана. Получают 12,3 r (38 g) M-(2,4-диметилфенил)-N -метилформамидина (1) с т.пл. 72 — 73 С (лит, данные: т.пл. 76-77 С).

Пример 2, N-{2,4-Диметилфенил)-N-метилформамидин (I) получают с выходом 35

37ь, если вместо хлорокиси фосфора берут

0,2 моль треххлористого фосфора и реакцию проводят так, как указано в примере 1.

Пример 3. Выход N-(2,4-диметилфенил)-.N --метилформамидина (!) достигает 40

4170, если конденсацию 2,4-диметиланили- . на с N-метилформамидом проводят так, как указано в примере 1, но увеличивают загрузку N-метилформамида до 0,36 моль, Пример4. К раствору 24,2 г{24,8мл, 45

0,2 моль) 2,4-диметиланилина в 120 мл толуола прибавляют по каплям раствор 306 r (18,3 мл, 0,2 моль) хлорокиси фосфора в 20 мл толуола. По окончании прибавления смесь размешивают, в течение 30 мин и об- 50 рабатывают по каплям раствором 21,2 r (21 мл, 0,36 моль) й-метилформамида в 20 мл толуола. Реакционную массу.перемешивают 5 ч пру 70-750С, охлаждают и обрабатывают так, как указано в примере 1. Получают 55

15,9 г (49%) N (2,4-диметилфенил)-М -метилформамидина 0), т, пл. 72-73 С.

Пример 5. При охлаждении водой со льдом обрабатывают раствор 21,2 r (21 мл, 0,36 моль) метилформамида в 120 мл дихлорзтана раствором 30,6 r (18,3 мл, 0,2 моль) хлорокиси фосфора в 20 мл дихлорэтана, после чего прибавляют 24,2 г (24,8 мл, 0,2 моль) 2,4-диметиланилина. Реакционную смесь размешивают 6 ч при 70 С, охлаждают и обрабатывают так, как указано в примере 1. Выход N-(2,4-диметилфенил)-N -метилформамидина (1) 18,1 г (56 ), т.пл.

72-730С.

Пример 6. К раствору 24,2 r (24,8 мл, 0,2 моль) 2,4-диметиланилина в 120 мл дихлорэтана прибавляют по каплям раствор .

30,6 г(18,3 мл, 0,2 моль) хлорокиси фосфора с такой скоростью, "1тобы температура внут ри колбы не поднималась выше 55 — 60 С, обрабатывают по каплям раствором 17,7 г (17,5 мл, 0,3 моль) N-метилформамида в 20 мл дихлорэтана, нагревают 5 ч при 70-75 Ñ; охлаждают и разбавляют 150 мл холодной воды. Дальнейшие операции проводят так, как указано в примере 1. Получают 22,3 r (69 7) N-(2,4-диметил фен ил)-N --метил формамидина Щ, т.пл. 72-744С.

Пример 7. Выход N (2,4-диметилфенил)-N-метилформамидина (l) составляет

72, если количество хлорокиси фосфора, указанное в примере 5, уменьшают до 0,16 моль.

П риме р 8, К раствору 24,2 г (24,8 мл, 0,2 моль) 2,2ф,диметиланилина в 120 мл дихлорэтана прибавляют по каплям 15,3 r (9,2 мл, 0,1 моль) хлорокиси фосфора при 5055 С. Смесь обрабатывают по каплям раствором 17 7 r (17 5 мл, 0 3 моль)

N-метилформамида в 12 мл дихлорэтана.

Реакционную массу перемешивают 5 ч при

70-75 С. Завершенность реакции определяют методом тонкослойной хроматографии (пластинки "Силуфол-УФ 254", подвижная фаза — гексан: хлороформ: ацетон: водный аммиак =10:2:2:0,1), Реакционную массу охлаждают, К-(2,4-диметилфенил)-N-метилформамидин (i) с т.пл. 73-74 С выделяют так, как указано в примере 1.

Пример 9. Выход N-(2,4-диметилфенил)-N -метилформамидин (!) составляет

670, если количество N-метилформамида, указанное в примере 8, уменьшить до 0,2 моль.

fl р и м е р 10. К раствору 16,7 г (0,08 моль) пятихлористого фосфора в 120 мл дихлорэтана при перемешивании прибавляют по каплям 24,2 r (24,8 мл, 0,2 моль) 2,4-диметиланилина в 25 мл дихлорэтана таким образом, чтобы температура не поднималась выше 30 С. По окончании прибавления ре-акционную массу обрабатывают по каплям раствором 17,7 г (17,5 мл, 0,3 моль) N-метилформамид, нагревают 5 ч при 70-75 С, охлаждают и размешивают с 150 мл воды.

1754711

Целевой продукт выделяют так, как указано в примере 1. Получают 22,0 г (68%) N-(2,4-диметилфенил)-N -метилформамидина (3), т.пл.

72 — 73 С.

Пример 11. Реакцию проводят так, как указано в примере 10, однако пятихлористый фосфор загружают в количестве

10,5 г (0,05; Выход N-(2,4-диметилфенил)-N -метилформамидина (I) составил 20,4

r (63%), т. пл, 72-73 С.

Пример 12. В раствор 82,5 r (53 мл, 0,6 моль) треххлористого фосфора в 450 мл сухого хлороформа при охлаждении водой прибавляют порциями 121,2 r (125 мл, 1 моль) 2,4-диметиланилина при температуре не выше 400С. Смесь нагревают при 600С 20 мин, обрабатывают по каплям 88,6 г (88 мл, 1,5 моль) N-ve ngopvavupa в течение 1,5 ч, размешивают после этото еще 3 ч при

60 С, охлаждают в бане со льдом и солью и подщелачивают 17%-ным раствором едкого кали до рН 12 таким образом, чтобы температура внутри колбы не поднималась выше

3-5 С. Водный слой отделяют и промывают дважды 100 мл хлороформа, Хлороформные вытяжки объединяют, промывают тщательно водой и насыщенным раствором соли, сушат 1 сут, над углекислым калиеМ, фильтруют и упаривают вначале в вакууме вадоструйного, а затем масляного насосов IlpH

60-80 С. Остаток быстро кристаллизуется, масса 160 г (99%). После перекрйсталлизации из 160 мл гексана получают 136 r (84%)

N-(2,4-диметилфе нил)-N -метилформамидина (i) с т. пл. 72,5-74 С.

Пример 13. Выход N-(2,4-диметилфенил)-N -метилформамидина (I) составляет

82%, если в реакции, описанной в примере

12, изменить порядок прибавления реагентов: к раствору 1 моль 2,4-диметиланилина прибавлять раствор 0,6 моль треххлористого фосфора, Пример 14. К раствору 24,2 г (24,8 мл, 0,2 моль) 2,4-диметиланилина в 120 мл хлороформа прибавляют по каплям раствор

Формула изоб рете ни я

Способ получения й-(2,4-диметилфенил)N --метил о мамидина с использованием NФр метилформамида и 2,4-диметиланилина, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, N-метилформамид конденсируют с 2,4-диметиланилином под действием галоидзамещенного фосфорного соединения в среде хлорированного углеводорода при молярном соотношении 2,4-диметиланилина, галоидзамещенного фосфорного соединения и N-vemn$op aae да, равном 1:(0,25-0,8):(1-1,8), 13,7 r (8,8 мл, 0,1 моль) треххлористого фосфора в 15 мл хлороформа. Далее при 60 С в течение 1 ч прибавляют раствор 11,8 г (11,7 мл, 0,2 моль) й-метилформамида в 12 мл хлороформа . Смесь размешивают 6 ч при

60 С, охлаждают в бане со льдом и солью и обрабатывают 20%-ным водным раствором едкого натра с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше 50С, Даль10 нейшие операции проводят аналогично тому, как указано в примере 12. Получают

23,6 г (73%) й-(2,4-диметилфенил)-N -метилформамидина (I), z,ïë. 72-73 С.

Пример 15. К раствору 24,2 r (24;8 мл, 15 0,2 моль) 2,4-диметиланилина в 120 мл хлороформа прибавляют 18,4 г (11 мл, 0,12 моль) хлорокиси фосфора". Смесь нагревают при 50-55 С 20 мин, охлаждают, обрабатывают 17,7 r (17,5 мл, 0,3 моль) N-метилфор20 мамида и выдерживают 3 сут и ри комнатной температуре. Целевой продукт выделяют . обычным методом. Получают 20,4 r (65%)

N-(2,4-диметилфенил)-N -метилформамидина (1), т.пл. 72 — 73 С.

25 Данные по выходу приведейы в таблице.

Из приведенных примеров следует, что предлагаемый способ получения N-(2,4-диметилфенил)-N --метилформамидина (1) прост, основан на использовании доступ30 ных реагентов и позволяет удвоить выход целевого продукта, 1754711

Растворитель

В ай Ю

Пример ев

Порядок прибавления реагента (вецество, кол-во, моль) 8цход соединения, (Z), Х

Соотношение раагентов моль

«

A! I ХЛО СНО

1 38

1 1

1 1

1, 1

1 1

1 1

Толуол

Толуол

Толуол

Толуол

3" "ХЛ

ХЛО

ХЛО

ХЛО

ХЛО

ХЛО

ХЛО

ХЛО

АН

Дихлорэтан

Дихлорэтан

АН

ДН

3 ХЛ

3-ХЛ

tl р и м е ч а н и е. АН - 2,4-диметиланилин; СНО - N- er ngop a p, ХЛО - хлорокись фосфора, 3-ХЛ " треххлорнстый фосфор, 5-ХЛ - пятихлористмй фосфор

Составитель В,Писков

Редактор Н.Кйштулинец . Техред M.Mîðãåíòàë Корректор Э.Лончакова

Заказ 2866 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР .

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5

Пр0йзводственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101

2

5

7

9

l0

11

12

14

Дихло рэтан

Дихлорэтан

Дихлорэтан

Дихлорэтан

Дихлорэтан

Хлороформ

Хлороформ

Хлороформ

Хлороформ

CHO 0,2

CHO 0,2

СНО 0,36

АН 0,2

CHO 0,36

АН 0,2

АН 0,2

АН 0,2

АН 0,2

5-ХЛ 0,08

5 ХЛ 0,05

3-ХЛ О,б

AH .0,2

АН 0,2

АН 0,2

0,2 АН 0,2

0>2 AII 0,2

0,2 АН 0„2

0,2 СНО 0,36

0,2 АН 0Ä2

0,2 СНО 0,3

О,!6 СНО 0,3

0,1 CIIO 0,3

0,1 СНО 0,2

0,2 СНО 0,3

0,2 СН0 0,3

1,0 СНО 1,5

0,12 СНО 0,3

0,1 СНО 0,2

0,12 СНО 0,3

1 1

t 0,8

1 0,5

1 0,5

1 0,4

1 0,25

1 0,6

0,6

1 0,5

0,6

1 37

1,8 41

1,8 49

1,8 56

1,5 69

1,5 72

1,5 76

67

1,5 68

1,5 63

1,4 84

82

1 73

1,5 63