Способ получения 4-хлорпроизводных фенилформамидина

 

О П И СА Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

363243

Союз Советских

Социалистических

Рвспублик

Зависимый от патента №

Заявлено 11.Ч1.1970 (№ 1450440/23-4)

Приоритет ЗОХ1И.1969, № P 1944789.3, ФРГ

М. Кл. С 07с 123/00

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.298 5(088,8) Опубликовано 20.XI1,1972. Бюллетень № 3 за 1973

Дата опубликования описания 24.11 .1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Бернхард Кригер, Гехард Хемпель и Эмануэль Каспар (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Шеринг АГ> (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

4-ХЛОРПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛФОРМАМИДИНА

1ч= СН- N

/Р1 — 3

R

М= СН-Ы

Предлагается новый способ получения

4-хлорпроизводных фенилформамидина, которые могут быть использованы в качестве биологически активных соединений.

Известен способ получения 4-хлорпроизводных фенилформамидина путем взаимодействия производного ариламина, например 2-амино-5хлортолуола, с продуктом реакции, получаемым из N,N-моно- или дизамещенных амидов низших карбоновых кислот и хлорокиси фосфора с последующим омылением полученного при этом соединения до свободного основания.

Исходный ариламин, например 2-амино-5хлортолуол, получают в 3 стадии из о-аминотолуола через о-ацетаминотолуол и 2-ацетамино-5-хлортолуол. Однако известный способ м ногостадиен.

С целью упрощения технологического процесса, предлагается 4-хлорпроизводные фенил формамидина получать путем хлорирования солей соответствующих фенилформамидинов.

Способ получения 4-хлорпроизводных фенилформамидина общей формулы

2 где К вЂ” водород или алкил;

R и R2 каждый представляет собой радикал алифатического углеводорода или R< â€,водород, а R2 — радикал алифатического углеводо5 рода, или его соли заключается в том, что соль соединения общей формулы где R, Ri u Rz имеют указанные значения, 15 подвергают взаимодействию с хлором или хлорвыделяющим агентом в среде инертного растворителя с последующими обработкой полученной при этом реакционной массы щелочным раствором и выделением целевого IIpo20 дукта известным приемом.

В качестве солей исходного соединения применяют, например, его гидрохлориды.

Для хлорирования можно использовать или газообразный хлор, или хлорвыделяющие

25 агенты, например хлорноватистую кислоту.

Процесс ведут в среде инертного органического растворителя, например спирта, предпочтительно — в водном растворе при 50 С. Целесообразно применять при известных условиях

З0 катализатор, например FeC13. Это позволяет

3 упростить технологический процесс за счет сокращения количества стадий без снижения выхода и качества целевого продукта. Предлагаемый способ, кроме того, позволяет увеличить число соединений данного класса.

Пример 1. В 195 г М,N-диметил-N -(2-метилфенил) формамидина (1) и 120 мл воды при псмешивании и 20 — 30 С приливают в атмосфере азота 120 мл концентрированной соляной кислоты. В этот раствор в течение 2 час при 20 С при помешивании вводят 94 г хлора.

Затем избыточный хлор выдувают азотом и в раствор приливают 400 мл 20 -ной натриевой щелочи, доводя рН до 9. Выпавшее маслянистое основание экстрагируют 150 мл этиленхлорида.

Органическую фазу промывают дважды (по

50 мл) водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия и подвергают вакуумной перегонке. При 98 С/0,08 мм рт. ст. соединение (1) переходит в N,N-диметил-Х -(2-метил4-хлорфенил) формамидин (2). Формамидин кристаллизуют при комнатной температуре, т. пл. 29 — 30 С.

Пример 2. 25 г N,N-диметил-N -(2-метилфенил)формамидина при 5 С растворяют в

150 мл 70%-ной хлорной кислоты. В течение

4 час вводят 12,4 г хлора. При этом выпадает в виде перхлората N,N-диметил-N -(2-метил-4хлорфенил) формамидин. Выход 43,7 г (95,6о от теоретического), т. пл. 189,5 — 192 С.

27 г полученного таким способом перхлората превращают в суспензию в 200 мл этиленхлорида и 200 мл воды и при 5 С натриевой щелочью доводят до рН 9. Отделяют органическую фазу, промывают водой и сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Получают 17,8 г (100 /, от теоретического) N,iV-ди метил-N - (2-метил-4-хлорфенил) фсрмамидипа. Это вещество по данным газохроматографического анализа содержит не более 2 /о 6-хлор-изомера. Г1ри хранении в холодильнике сырой продукт кристаллизуется, т. пл. 28 — 29 С.

Пример 3. Аналогично примеру 1 в разбавленной серной кислоте (вместо соляной) растворяют 32,4 г N,Х-димeтнл-К -(2-метилфенил) формамидина и хлорируют. После перегонки под вакуумом 0,03 мм рт. ст. получают N,N-диметил-N -(2-метил-4-хлорфенил) формамидин с т. кип. 98 С.

Пример 4. 32,4 г М,N-диметил-N - (2-метнлфенил) формамидина растворяют в 10 мл воды и 20 мл концентрированной соляной кислоты и при 5 С в течение 2 час добавляют 24 г трет-бутилгипохлорита. Г1ереработку в основание производят аналогично примеру 1, Перегснкой под вакуумом 0,08 мм рт. ст. получают

N N-диметил - iV -(2-метил - 4-хлорфенил) формамидин, т. кип. 98 С.

П р и мер 5, 5 г iV,N-диметил-iV -(2-метилфенил) формамидина хлорируют аналогично примеру 1 при добавке 0,5 г FeClq. При перегонке при 98 С/0,08 мм рт. ст. получают N,N63243

4 диметил-1Ч -(2-метил-4 - хлорфенил) формамидин.

Пр и мер 6. 5 г N,iV-димегилМ-(2-метилфенил) формамидина растворяют в 100 мл метанола и при 5 С в течение 4 час хлорируют

25 г хлора. С помощью натриевой щелочи устанавливают рН 9, добавляют 210 мл этиленхлорида, промывают водой до нейтрального раствора, сушат сульфатом натрия и выпари10 вают досуха. Выход продукта 46 г (92,5 /о от теоретического). Перегонкой при 98 С/0,08 мм рт, ст. получают N,iV-диметил-N - (2-мегил-4хлорфенил) формамидин.

Пример 7. 50 г гидрохлорида N,N-диме15 тил-ЬГ- (2-метилфенил) фор м ам иди на р астворяют в 110 мл ледяной уксусной кислоты и при

5 С в течение 4 час пр ибавляют 26,3 г хлора, причем 2,2 г хлора не участвует в реакции.

С помощью натриевой щелочи устанавливают

20 рН 9. Продукт экстрапируют этиленхлоридом, органическую фазу промывают до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают под вакуумом досуха. Выход 50,3 г. При дистилляции при 98 С/0,08 мм

25 рт. ст. образуется N,N-диметил-N - (2-метил-4хлорфенил) формамидин.

Пример 8. Из анилина, диметилформамида и хлорокиси фосфора обычным путем получают гидрохлорид N,N-диметилМ-фенил30 формамидина с температурой текучести 210—

213 С.

250 г полученного выше гидрохлорида растворяют в 300 мл воды и затем хлорируют и перерабатывают, как указано в примере 1.

35 Дистилляцией при 101 — 103 С/0,06 мм рт. ст. получают N N - диметил - N - (4-хлорфенил) формамидин.

II p и м е р 9. Из о-толуидина, диэтилформамидина и хлорокиси фосфора синтезируют

40 обычным путем N,N-диэтил-М - (2-метилфенил) формамидин. Дистилляцией при 100 С/0,6 мм рт. ст. получают чистое соединение.

38 г полученного выше формамидина растворяют в 38 мл воды при добавке 23 мл со45 ляной кислоты, затем хлорируют и перерабатывают, как указано в примере 1. При дистилляции при 120 С/О 4 мм рт. ст. образуется

N,N-диэтил-М - (2-метил - 4 - хлорфенил) формамидин.

50 Пример 10. 99,4 г гидрохлорида N,N-днметил-N - (2-метил) формамидина растворяют в

100 мл воды и добавляют 20 мл концентрированной соляной кислоты, причем устанавливаюч рН О. В этот раствор в течение 2,4 час при

55 — 10 С и помешивании вводят 39,2 г газообразного хлора. После окончания введения хлора продолжают перемешивание при — 10 С еше в течение 2 час. Затем к реакционной массе добавляют 100 мл бензола и кипятят в кол60 бе с обратным холодильником до удаления всей воды из раствора при помощи водоотделителя, при этом продукт реакции получается в воде кристаллического осадка. Добавляют

100 мл изопропанола и отгоняют для удаления

65 остаточной воды 30 мл смеси бензол/изопро363243

, =- Ц -- к;:

Р,, Предмет изобретен и я

Составитель Т. Калинина

Техред T. Курилко

Корректоры: Е. Талалаева и T. Медведева

Редактор О. Кузнецова

Заказ 1569,» 11 Изд. ьй 60 Тираж 404 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Мшшстров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 панола. После охлаждения смесь еще перемешивают при 20 С в течение 1 час. Кристаллический осадок отжимают, дважды промывают (по 15 мл) изопропанолом и при 60 С сушат под вакуумом.

Выход гидрохлорида N,N-диметил-N -(2-мет11л-4-хлорфепил) формамидина 94 г (94,5% от теоретического), температура текучести 218—

220,5" С.

1. Способ получения 4-хлорпроизводных фенилформамидина общей формулы где R — водород или алкал;

R; и R каждый представляет собой радикал алифатического углеводорода или Ri — водород, à R2 — радикал алифатического углеводорода, или его соли, отличающийся тем; что, с целью упрощения технологического процесса, соль соединения общей формулы

10 где R, R1 и R2.имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с хлором или хлорвыделяющим агентом в среде инертного растворителя с последующими обработкой полученной при этом реакционной массы щелоч15 ным раствором и выделением целевого продукта известным приемом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве солей применяют гидрохлориды

20 i казанных соединений.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс ведут в водном растворе в присутствии катализатора, например ГеС1з, прп 0—

25 50 C.