Способ получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов общей ф-лы I © J3 Х-ЯНг-СН-С(0)-Ы- Н-5-СНг-С(СН2Ь1иГ С-С(СП-0. илиб)(СНз)-(СНа)4, не содержащих Д2- изомера и используемых в процессе конверсии в цефалоспориновые антибиотики. Цельсоздание новых устойчивых солей указанного класса. Синтез ведут обработкой метанолом соединения ф-лы II -tH-ciDi-t4-tH-t-cHrctc rt 9-c fr l CH h CH|) CWVNHгде n - 0 или 1, в хлористом метилене, когда п 1, или в 1,1,2-трихлортрифторэтане, когда n О (для удаления силильных групп) с последующим подкислением HCI или HJ, При этом, когда в полученной соли Ntr (6) и n 0, то процесс ведут в 1,1,2-трихлортрифторэтане . В другом случае реакцию ведут из соединения ф-лы 111 (CH iSitO-Ctoan-NH-CH-CWl-y-iH-S-CHt-CICHiJK-ttOi-O-SifCH) и пиридина или 1-метилпирролидина в среде ChteCIa- когда n 1 или 0. или в 1,1,2-трихлортрифторэтане, когда n 0, с последующей обработкой метанолом (для удаления силильных групп) и подкислением HCI или HJ. При этом, когда NiP1 1-метилпирролидиний и n 0, то процесс на обеих стадиях ведут в 1,1,2-трихлортрифторэтане. Новые вещества в синтезе цефалоспориновых антибиотиков позволяют исключить стадии деблокирования карбоксильных групп, 1 табл. (Л С of 2 О ч ы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (sr>s С 07 О 501/18

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ н,с

N СК,-М

СОО (l) 1 (21) 4202543/04 (86) PCT/US 86/01637 (12.08.86) (22) 17.04.87, (31) 767561 (32) 20.08.85 (33) US (46) 23.08,92. Бюл. hL 31 (71) Бристоль Майера Сквибб Компани {US) (72) Стивен f1.Áðàíäèäæ, Пол P. Бродфьюрер, Чет Сапино-младший, Кун Мао Ших и

Дональд Дж, Волкер (US) (56) Патент США % 4406899, кл. 424-246, опублик. 1983.

Патент США М 4168309, кл. 424-246, опублик; 1979.

Патент США М 4379787, кл. С 07 В 501/40, опублик. 1983, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ УСТОЙЧИВОЙ

КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, s частности получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов общей ф-лы I е о х юн2 сн-с(01-н-сн-$-сн -c(cH 14u )=с-c(pl-о, илиб)-(Р(СНз)-(СН )(, несодержащих Лг изомера и используемых в процессе конверсии в цефалоспориновые антибиотики, ЦельИзобретение относится к способу пол учения новой устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов, конкретно гидрохлоридной или гидройодидной соли формулы

< БЦ«, 1757469 АЗ создание новых устойчивых солей указанного класса. Синтез ведут обработкой метанолом соединения ф-лы П где и — 0 или 1, в хлористом метилене. когда

n = 1, или в 1,1,2-трихлортрифторзтане, когда и = 0 (для удаления силильных групп) с последующим подкислением HCI илц HJ, При этом, когда в палученной соли Ид " (б) и n = О, то процесс ведут в 1,1,2-трихлортрифторзтане. В другом случае реакцию ведут из соединения.ф-лы III

I и пиридина или 1-метилпирролидина в сре- . де CHzCIz, когда n = 1 или 0, или в 1,1,2- трихлортрифторзтане, когда и О, с последующей обработкой метанолом (для удаления силильных групп) и по,ркислением

HCt или HJ. При этом, когда NP = 1-метил-пирролидиний и и - О, то процесс на обеих . стадиях ведут в 1,1,2-трихлортрифторзтане.

Новые вещества в синтезе цефалоспориновых антибиотиков позволяют исключить стадии деблокирования карбоксильных групп. 1 табл.

1757469 где Х вЂ” HCI или HJ, илй N

СН

М ИЛИ N с, 35 где и = О или 1, (CHg)gSt(0<) 1НИ

55 (Н;) CQ- Bi (CHg ) где и = О или 1, которая практически свободна от Л -изог мера, и используется в качестве промежуточного продукта для конверсии в цефалоспориновые антибиотики широкого спектра действия.

Цель изобретения — получение новых усвочивых .солей цефалоспоринового ряда, которые используются в качестве промежуточных продуктов для синтеза цефалоспориновых антибиотиков и позволяют упростить последний.

Эта цель достигается способом получения устойчивой кристаллической формы це- 20 фалоспоринов формулы (t), которая практически свободна от Л -изомера, заг ключающимся в том, что соединение формулы

;) (с 4М1Ю "-р а+

О сн,ыи

СО281(с 4Ъ

ЙФ имеет указанные значения, в хлористом метилене, когда n = 1, или хлористом метилене или 1,1,2-трихлортрифторэтане(фреоне TF), когда n = О, подвергают обработке метанолом для удаления силильных групп с последующим подкислением соляной или йодистоводородной кислотой с получением гидрохлоридной или гидройодидной соли формулы (l) пои условии, что когда Nu — 1-метил-1-пирролидиний, а n ——

О, реакцию проводят в 1,1,2-трихлортрифто- 50 рэтане (фреоне TF), или двухстадийным способом, заключающимся в том, что соединение формулы в хлористом метилене, когда n = 1, или.в хлористом метилене или 1,1,2-трихлортрифторэтане (фреоне TF), когда n = О, подвергают взаимодействию с соединением формулы с получением соединения формулы где и, К/имеют указанные значения, которые в хлористом метилене, когда n = 1, . или хлор11стом метилене или 1,1,2-трихлортрифторзтане (фреоне TF), когда n = О, подвергают обработке метанолом для удаления силильных групп с последующим подкислением. соляной или йодистоводородной кис- . лотой с получением гидрохлоридной или гидройодиднрй соли формулы! при условии, что, когда ИФ вЂ” 1-метил-1-пирропидиний; а .

n=0, реакцию на обеих стадиях проводят в

1,1,2-трихлортрифторэтане (фреоне TF).

Пример 1. (6R,7R)-Триметилсилил-7(триметил с ил ил)-а мин 0-3- а цетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоксилат..

Способ А. Высушенные в печи колбу и холодильник Фридриха охлаждают до комнатной температуры в токе сухого азота.

Затем колбу загру>кают 50,0 r (184 ммоль):

7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК, степень чистоты 97,2%) и 400 мл сухого

1,1,2-трихлортрифторэтана (фреона TF, вы- . сушенного с помощью молекулярных сит), В образовавшийся шлам добавляют 46.5 мл (222 ммоль, 1,2 эквивалента) 98/,-ного

1,1,1,3,3,3-,"ексаметилдисилазана (ГМДС) и

0,80 мл (5,6 ммоль, 0,03 эквивалента) йодт- риметилсилана (ТМСИ) при интенсивном перемешивании с защитой от влаги, Этот шлам подвергают интенсивному кипячению с обратным холодильником в течение 16-18 ч, после чего его охлаждают до комнатной температуры, 1

Н-ЯМР-спектральный анализ аликвоты слегка замутненной реакционной смеси показывает более чем 95%-ную конверсию в целевой продукт..

ЯМ Р-спектрограмма (СОгСЬ,360

У Гц, д ): 0,23 (с, 9 Н, N-Sj (С Нз)з; 0.38 (с, 9Н, -COO Я1(СНз)з); 1,51(д, 1Н, 13,6 Гц, ИН-); 2,09

1757469 зовавшийся шлэм добавляют 9,3 мл (44,1

35 ммоль, 1,2 эквивалента) 98%-ного ГМДС и

0,16 мл (1,1 ммоль, 0,03 эквивалента) ТМСИ при интенсивном перемешивании с одновременной защитой от влаги. Шлам подвер40 гают интенсивному кипячению с обратным холодильником в течение 5 ч, после чего слегка замутненную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры.

Н-ЯМР-спектральный анэлйз (СОгС!г, 360 МГц) показывает более чем 95%-ную конверсию в целевой продукт.

Пример 2. (6R, 7R)-Триметилсилил-7-{ (триметилсилил)-окси)-карбонил)-амино-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоксил ат. 50

Способ А. В реакционную смесь (6R,7R)триметилсилил-7-(триметилсилил)-амино-3

-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоксилата в фреоне TF (приготовленную в соответствии со способом А примера 1 с 10,0 7-АЦК) до- 55 бавляют 410 мг (3,5 ммоль, 0;10 эквивалента) .. свежеполученного . пиридингидрохлорида в атмосфере сухого азота при комнатной температуре. Далее через реакционную смесь посредством ка(с, ЗН, -ОСНз); 3,41 (д, 1Н, 18,3 Гц, -$СНг-);

3,61 (д, 1Н, 18,3 Гц, -$СНг); 4,80 (дд. 1 Н, 4,5, 13,6 Гц, -СОСН/МН$1(СНз)з; 4,83 (д, 1Н, 13,2

Гц, СНгОСОСНз): 4,91 (д, 1Н, 4.5 Гц,СОСК/NK$i; (СНз)зСН-); 5,11 (д, 1Н, 13,2 Гц, 5

-СнгОСОСНз}.

Способ В, Высушенные в печи колбу и холодильник Фридриха охлаждают до ком- . натной температуры в токе сухого азота. В колбу загружают 10.0 r ((3366,7 ммоль) 7-АЦК .10 (степень чистоты 97.2%) и 80 мл сухого фре- . она TF {высушенного на молекулярных ситах), В приготовленный шлам добавляют 9,3 мл (44,1 ммоль, 1,2 эквивалента) 98%-ного

ГМДС и 44 мл (1,1 ммоль, 0,03 эквивалента) 15

0,025 M раствора йодистого водорода в фре, оне TF (приготовленного растворением . йодистого водорода в сухом фреоне TF u титрованием образовавшегося насыщенно- " го раствора посредством фенолфталеина). 20

Этот шлам подвергают интенсивному кипячению с обратным холодильником при активном перемешивании с одновременной защитой от влаги в течение 22 ч, после чего

его охлаждают до комнатной температуры. 25

Н-ЯМР-спектральный анализ (СОгС!г, .

360 МГц) покээывает более чем 95%-ную;. конверсию в целевой продукт, Способ С. Высушенные в печи колбу и . холодильник Фридриха охлаждают до ком-. 30 натной температуры в токе сухого азота. В .. колбу загружают 10,0 г (36,7 ммоль) 7-АЦК (степень чистоты 97,2%) и 80 мл сухого дихлорметана (на молекулярных ситах}. В обрапиллярной пипетки в течение 2 ч при интенсивном перемешивании осторожно пропускают ток пузырьков газообразной двуокиси углерода. flo истечении указанного времени образовавшийся шлам профильтровывают под избыточным давлением азота на воронке Шленка и собранный твердый материал промывают двумя свежими порциями фреона TF по 25 мл, а затем частично высушивают с откачиванием и под избыточным давлением азота в течение 15 мин. В результате последующей сушки при комнатной температуре и под остаточным давлением 0,05 мм рт.ст. в течение 5 ч получают 13,30 г (выход 85%) светло-желтого кристаллического чувствительного к влаге (6R,7R ) -триметилсилил-7{((триметилсилил)окси)-ка рбон ил}-амин о-3-ацетоксиметил цеф-3-ем-4-ка рбоксилата.

ИК-спектрограмма (дихлорметан), см .

1790, 1743, 1709, 1511, 1250, 1232.

ЯМР-спектрограмма (СОгОг, 360 МГц, д ): 0,31 (с. 9Н, -NKCOO $!(СНз)з); 0.36 (с, 9Н, -СОО $!(СНз)з); 2,08 (с, ЗН, -СОСНз); 3;44

{д, 1Н, 18,6 Гц, -$СНг); 3,63 (д, 1Н, 18,6 Гц, -$СНг); 4,85 (д, 1Н, 13,4 Гц, -CK20-ацил); 5,02 (д, 1Н, 5,1 Гц, -СНСН(-й)$СНг); 5,11 (д, 1Н, 13,4 Гц, -CHzO-ацил): 5;54 (д, 9,7 Гц, CONHCH(C0-)СН-); 5,63 (дд, 1Н, 5,1, 9,7 Гц, -СО NHCH-(ÑÎ )CK-).

Способ В. Поток пузырьков сухой газообразной двуокиси углерода осторожно пропускают через реакционную смесь (6R,7R)-триметилсилил-7-(триметилсилил}-ам ино-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоксилата в сухом дихлорметане (приготовленную в соответствии со способом С примера

1 с 5,0 г 7-АЦК) при интенсивном перемешивании в течение 12 ч и комнатной температуре.

Н-ЯМР-спектральный анализ аликвоты ". образовавшегося раствора показывает более, чем 95%-ную конверсию в целевой (6R,7R)-триметилсилил-7-Я(триметилсилил)

-окси)-карбонил)-амино-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-ка рбоксилат.

Пример 3. (68,7R) -Триметилсилил-7(триметилсил ил)-амино-3-иодометилцеф-3

-ем-4-карбоксилат, Способ А, В виде слабого тока в общей сложности 30 мл (210 ммоль. 1;15 эквивалента) ТМСИ при комнатной температуре добавляют в реакционную смесь (6R,7В)-триметилсилил-7-(триметилсилил)-ам ино-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоксилатэ в фреоне TF (приготовленную в соответствии со способом А примера 1 с

50,0 г 7-АЦК) в атмосфере сухого азота. За ходом реакции следяд" посредством Н 1

ЯМР-спектрального анализа (ацетатный ди1757469

8 апаэон). По истечении 1 ч шлам фильтруют . 1Н, 9,2 Гц, -CH2J); 5,00 (д, 1Н, 4,6 Гц,на воронке Шленка под избыточным давле. СОСН/N/СН/N/$СН -); остальная часть нием азота. Собранный твердый продукт спектра была стерта протонным дихлормепромывают 100 мл свежего фреона TF. В таном, подтверждение получения по месту(6В,7R)- 5 Пример 5. (6R,7R)-7-Амино-3-(1-метриметилсилил-7-(триметилсилил)-амино-3 .. тил-1-пирролидиний)-метилцеф-3-ем-4-кар-йодометилцеф-3-ем-4-карбоксилата алик- боксилат, моногидрохлорид. вота фильтрата дает следующие результаты. Способ А. В раствор {6R,7В)-триметилЯМР-спектрограмма (CDzC1z, 360 силил-7-(триметилсилил)-амино-3-йодметиМГц, д }: 0,16 (с, 9Н, ЙН$!(СНз)з); 0,40 (с, 10 лцеф-3-ем-4-карбоксилата в фреоне ТЕ(при9Н, -СОО $!(СНз)з); 1,51 (д, 1Н, 13,4 Гц, NH); готовленный в соответствии со способом А

3,54 (д, 1Н, 17,9 Гц, -SCHWA-); 3,80(д, 1Н, 17,9 примера 3 с использованием 50,0 г 7-АЦК)

Гц,-$СНр);4,37(д,1Н,9,2Гц,-СНЫ);4,49(д, при 0-5 С в токе сухого азота добавляют

1К, 9,2 Гц, -CH2J); 4,75 (дд, 1Н, 4,6, 13,4, Гц, 19,0 мл (183 ммоль, 1,0 эквивалент) сухого

-COCHNHSi(CH3)3, -СОО Н/NHSi(CHa)a); 15 977-ного N-метилпирролидина(НМП, высу- .

4,89 (д, 1Н, 4,6 Гц, -СОСН/!чН$!(СНз)з/СН-). шенного над молекулярными ситами), приСпособ В. В перемешиваемый раствор чем его вводят по каплям со скоростью, (6R,7Я)-триметилсилил-7-(триметилсилил)-ам достаточной для поддержания реакционной ино-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбок- температуры на уровне ниже 10 С. Образосилата в дихлорметане (приготовленный в 20 вавшийся шлам интенсивно перемешивают соответствии со способом С примера 1, для при 0-50С в течение 15 мин после завершереакции была использована аликвота 20.мл ния предыдущей операции добавления, По . реакционной смеси с содержанием 11,7 истечении указанного времени с цельюупммоль исходного материала) в атмосфере ростить перемешивание добавляют дополазота при комнатной температуре добавля- 25 нительно 100 мл сухого фреона TF. Далее по ют 1,66 мл (11,7 ммоль, 1,0 эквивалент) каплям со скоростью, достаточной для под- .

ТМСИ в виде слабого тока..После переме- держания реакционной температуры на шивания в течение еще 1 ч Н-ЯМР-спект- : уровне ниже 10 С, добавляют 25 мл (615 ральный анализ (в ацетатном диапазоне) . ммоль, 3,35 эквивалента) метанола, Шлам аликвоты показывает более чем 950 -ную 30 вновь интенсивно перемешивают в течение конверсию в целевой (6R,7R)-триметилси-, еще 15 мин при 0-50С, Реакционную смесь лил-7-(триметилсилил)-амийо-3-йодметилц--. фильтруют, а собранный твердый материал еф-З-ем-4-карбоксилат. промывают 100 мл свежего фреона TF c по.—

Пример 4. (68,7R)-Триметилсилил-7- следующей частичной сушкой с откачивани(((триметилсилил}-окси)-карбонил}-амино-3 35 ем атмосферы в течение 15 мин;-йодметилцеф-3-ем-4-карбоксилат.: Дальнейшая сушка в вакууме при комнатВ перемешиваемый раствор (6R,7R)- ной температуре в течение 16 ч позволяет триметилсилил-7-(((триметилсилил)-окси)-ка получить 71,3 r (выход более 1007,) сырого рбонил)-а мино-3-ацетоксиметилцеф-3-ем- продукта.

- 4-карбоксилата в дихлорметане (приготов- 40 В этот материал добавляют 200 мл воды, ленный в соответствии со способом В при- Величину рН шлама (2,40) понижают до 0,50 мера2сиспользованием5,0г 7-АЦК) вайде добавлением в него по каплям концентрислабого тока при комнатйой температуре в рованной соляной кислоты. Добавляют в обатмосфере сухого азота добавляют 3,0 мл Щей сложности 10,0 г обесцвечивающего (21;1 ммоль, 1,15 эквивалента) ТМСИ. За 45 угля и шлам подвергают перемешиванию . ходомреакциинаблюдаютпосредством Н- при комнатной температуре в течение 15

ЯМР-спектрального анализа(ацетатный ди- мин. Обесцвечивающий уголь удаляют апаэон). По истечении в общей сложности фильтрованием через целитовую подушку

65 мин Н-ЯМР-спектральный анализ алик- (10,0 r) и подушку промывают 25 мл свежевоты темного раствора показывает более 50 приготовленной деионизированной воды; чем 95;4-ную конверсию в целевой (6В,7R)- Продукт высаживают в осадок-иэ водного триметилсилил-7-Я(триметилсилил)-окси)- раствора добавлением п0 каплям 5 объемов карбонил)-амино-3-йодметилцеф-3-ем-4-к- ацетона. Шлам охлаждавт до 0-50С и выарбоксилат. держивают при этой температуре в течение

ЯМР-спектрограмма (CD2Cb, д ): 0,27 55 30 мин. Далее шлам-подвергают вакуумному (широкий с, 9Н, -NHCOO $((СНз)з внахлест с фильтрованию, последующей промывке 50

СНЗСО0$(СНз)з); 0,37 (с, 9Н, -СОО$!(СЫз)з); мл холодной смеси (0-5 С) ацетона с водой

3,57 (д, 1Н, 18,1 Гц, -$СН ); 3,80 (д, 1Н, 18,1 в соотношении 5:1 и двумя порциями по 50

Гц,-SCHWA); 4,34(д, 1Н,9,2 Гц,-CH-J); 4,51(д, мл ацетона и частичной сушке при откачке атмоСферы в течение 15 мин. В результате

1757469 дальнейшей сушки в вакууме получают 23,3

r (выход 39%) снежно-белого кристаллического (6R,7R)-7-амино-3-(1-метил-1-пйрролидиний)-метилцеф-3-ем-4-карбоксилатмоногидрохлорида. Данные жидкостного хроматографйческого анализа с высокой разрешающей способностью показывают 96,3% против стандартной партии.

ЯМР-спектрограмма (ОгО, 360 МГц, подавление ОгО: НгО, д ): 2,14 — 2,32 (огиба- 10 ющая,4Н, й(СНз)СНгСНг); 3,0 (с, ЗН, ЙСНз);

3,46-3,67 (м, 5Н, -М(СНз)СНгСНг. ЯСНг):

3,96(д, 1Н, 16,9 Гц, -ЯСНг); 4,09 (д, 1Н;13,9

Гц, -CCHgN-); 4,73 (д, 1Н. 13.9 Гц. =ССНгй-);

5,21(д, 1Н,5,1 Гц, -COCHCHS-}; 5,41(д, 1Н, 5,1 Гц, -СОСНСН5-).

Способ D. В шлам (6R,7R)-триметипсилил-7-триметилсилил-7-(триметилсилил)-амино-3-(1-метил-1-пи ррол иди ний)-метилцеф-3-ем-4-карбоксилатйодида в фреоне TF

20 (приготовленный с использованием 20,0 г

7-АЦК) при 0-5 С в токе сухого азота добавляют 10 мл (246 ммоль, 3,35 эквивалента) течение 15.мин после завершения операции добавленйя. Затем по каплям в течение.10 мин добавляют 50 мп Зи, соляной кислоты

30 (приготовленной добавлением 250 мл концентрированной соляной кислоты в 756 мл деионизированной воды). После завершения этой операции охлаждающую банюудаляют и смесь перемешивают в течение 15

35 мин, фазы разделяют и водную фазу (объем которой доводят до 100 мл) перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре совместно с 4,0 г(20% от массы израсходованной 7-АЦК) обесцвечивающего угля.

Далее шлам фильтруют через 4,0 r диатомо-.

40 вой земли и слой промывают 10 мл деионизировайной воды. Объем воды доводят до.100 мл.

Кристаллизация по первому способу.

К 50 мл обогащенной воды добавляют 45

250 мл (5 объемов} ацетона, причем добавление производят по каплям с целью высадить в осадок продукт. Образовавшийся шлам перемешивают с охлаждением водой со льдом в течение 1 ч, после чего его проф- 50 ильтровывают с вакуумом, промывают двумя порциями по 40 мп холодной (О-5ОС) смеси ацетона с водой в соотношении 5:1 и

40 мл ацетона и частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 15 мин.

Далее продукт дополнительно высушивают в вакууме при комнатной температуре в течение t5 ч, в результате чего получают 4,48

r (выход 37% в пересчете на выход 50% от теоретического с учетом расхода 20,0 г 7.метанола в течение 5 мин по каплям (температура не поднимается до 9 С). Образовав- 25 шийся шлам перемешивают при 0-5ОC в

АЦК) бесцветного кристаллического (6R,7R)7-амина-3-{1-метил-1-пи ррол иди н ий)-метил цеф-3-ем-4-карбоксилатмоногидрохлорида.

Кристаллизация по второму способу. К

50 мл обогащенной воды добавляют по каплям 150 мл (3 объема) изопропилового спирта(ИПС) с целью высадить в осадок продукт.

Образовавшийся шлам перемешивают с охлаждением смесью воды со льдом в течение

1 ч, после чего ее фильтруют с вакуумом, промывают двумя порциями по 40 мл холодной (0-5 С) смеси ИПС с водой в соотношении 9:1 и 40 мл ацетона и подвергают частичной сушке с откачиванием атмосферы в течение 15 мин. Продукт далее сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 15 мин, получая 5,46 r выход 45% в пересчете на выход 50Я, от теоретически возможного с учетом расхода 20,0 г 7-АЦК не совсем белого кристаллического (6Й,7R)7-амин о-3-(1-метил-1-пирролидиний}-метил-цеф-3-ем-4-карбоксилатмоногидрохлорид а.

Способ Е, В раствор (6й,7фтриметилсилил-7-{триметилсилил)-амино-3-йодметилцеф-3-ем-4-карбоксилата в дихлорметане (приготовленный в соответствии со спосо" бом В примера 3) при 0-5 С в токе сухого азота по каплям таким образом, чтобы температура держалась на уровйе ниже 10 С, добавляют 1,21 мл (11,7 ммоль, 1.0 эквивалент) сухого 97%-ного N-метиппирролидина, После завершения этой операции шлам перемешивают при 0-5ОС в течение 15 мин, После этого по каплям (температура ниже

10 С) добавляет 0,95 мл (23,5 ммоль, 2,0 эквивалента) метанола и перемешивание продолжают при 0-5 С в течение 15 мин.

Твердый продукт вйделяют вакуумным. фильтрованием, промывают 50 мл метанола, 50 мл дихлорметана и сушат в вакууме при комнатной температуре, получая 2,65 r, {выход 76%) сырого (6R,7R)-7-амино-3-(1-метил-1-и и рролидиний)-метил цеф-3-ем-4-карбоксилата (e виде йодидной соли) в форме светло-рыжевато-коричневого твердого материала. Н-ЯМР-спектральйый анализ при

360 М Гц этого материала показывает, что он состоит из смеси Л - и Л -изомеров в соотз ношении 65:35.

Способ F. В раствор (6R,7R)-триметилсилил-7-(({триметилсилил)-окси)-карбонил)

-амино-3-йодметилцеф-3-ем-4-карбоксилата в дихлорметане (приготовленный в соответствии с примером 4 с использованием

10,0 г 7-АЦК) при 0-5 С в токе сухого азота по каплям таким образом, чтобы температура оставалась на уровне ниже 10 С, добав1757469

12 ляют 3,7 мл (36,7 ммоль, 1,0 эквивалент) сухого 97%-ного N-метилпирролидина (высушенного на молекулярных ситах). После завершения этой операции темный раствор перемешивают в течение дополнительных

15 мин при О-50С. По истечении этого промежутка времени по каплям добавляют 2,9 мл (71;4 ммоль, 2,0 эквивалента) метанола (было отмечено выделение углекислого газа) и образовавшийся шлам перемешивают в течение 5 мин. В общей сложности добавляют 50 мл свежего дихлорметана и реакционную смесь фильтруют в вакууме.

Фильтровальный "пирог" промывают тремя порциями по 50 мл дихлорметана и частично сушат с откачиванием атмосферц в течение

20 мин, В результате дальнейшей сушки в вакууме при комнатной температуре в течение 17 ч получают 12,61 r (выход 83% в виде гидройодидной соли) смеси Ь - и Л -изо2 3 меров в соотношении 6:1 (процентное соотношение зон в жидкостном хроматографическом аналйзе с высокой разрешающей способностью), Пример 6. (бй,7В)-7-Амино-3-(пиридиний)-метилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота, гидройодид.

Способ А, В перемешиваемый раствор (6R,7R)-триметилсилил-7-(триметилсилил)амино-3-йодметил цеф-3-ем-4-карбоксилата в фреоне TF (приготовленный в соответствии со способом А примера 3 с использованием 2,50 r 7-АЦК) при 0 — 5 С в токе сухого азота по каплям в течение 10 мин добавляют раствор 1,6 мл (20,0 ммоль, 2,2 эквивалента) сухого пиридина, высушенного над гидроокисью калия, в 5 мл сухого фреона TF (высушен ного над моле куля р ными ситами).

Реакционную смесь перемешивают еще .в течение 15 мин после завершения операции добавления, По истечении указанного промежутка времени по каплям добавляют.1,5 мл (37,0 ммоль, 4,0 эквивалента) метанола и шлам перемешивают при 0 — 5 С в течение еще 15 мин, Твердый материал собирают вакуумным фильтрованием, промывают свежим фреоном TF и сушат до постоянного

ceca в вакууме, получая 3,0 r сырого продукта. Присутствие целевого (68,7R)-7-амино-З(пиридиний}-метилцеф-3-ем-4-карбоксилата(в виде гидройодидной соли) в этом сыром материале было подтверждено сопоставлением данных 1H-AMP-спектрографического анализа и жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью (34%-ная зона чистоты) с аналогичными данными для аутентичного образца этого материала, полученного независимым путем.

Способ В. В перемешиваемый раствор (6R,7R)-триметил сил ил-7-(((триметилсил ил)

-окси)-.ка рбон ил}-амино-3-йодметил цеф-3ем-4-карбоксилата в хлористом метилене (приготовленный в соответствии с примером 4 с использованием 5,0 г 7-АЦК) при

Π— 5 С в токе сухого азота добавляют по каплям в течение 5 мин раствор 3,0 мл (37,0 ммоль, 2,0 эквивалента) сухого пиридина (высушенного над гидроокисью калия) в 20 мл сухого хлористого метилена (высушенного над молекулярными ситами). Образовавшийся раствор перемешивают при

О-5 С в течение 90 мин, после чего по кап15 лям в течение 5 мин таким образом, чтобы температура оставалась ниже уровня 10 С, добавляют 2,5 мл (61,5 ммоль, 3,35 эквивалента) метанола (было отмечено выделение углекислого газа). Смесь перемешивают при

20 0 — 5 С еще в течение 15 мин. Твердый материал подвергают вакуумному фильтрованию, промывают двумя порциями по 20 мл свежего хлористого метилена и частично сушат с откачиванием атмосферы в течение 15

25 мин; Твердый материал далее сушат в вакууме при комнатной температуре в течение

17ч, получая 7,41 г(выход 96% в виде йодидной соли) сырого продукта.

Этот продукт суспендируют в 25 мл деЗО. ионизированной воды и величину рН суспензии снижают до 0,50 добавлением по каплям концентрированной соляной кислоты. В общей сложности добавляют 0,72 г обесцвечивающего угля и образовавшийся шлам перемешивают при комнатной температуре в течение 25 мин. После этого уголь удаляют фильтрованием через слой диато-. мовой земли (1,0 r) и слой промывают 5 мл воды, В полученный прозрачный фильтрат

40 по каплям с одновременным охлаждением . до 0-5 С добаляют далее 120.мл (4 объема) изопропилового спирта. По каплям добавляют дополнительно 180 мл изопропилового спирта (в общей сложности 10 объемов) и

45 приготовленный шлам перемешивают при

О-50C а течение 1 ч. Твердый материал собирают вакуумным фильтрованием, промывают четырьмя порциями по 20 мл изопропилового спирта и 20 мл ацетона и

50 подвергают частичной сушке с откачиванием атмосферы в течение 15 мин. В результате последующей сушки при комнатной температуре в вакууме в течение 16 ч получают 3,00 r (выход 45 %) (6R,7R)-7-амино-355 (пиридиний)-метилцеф-3-ем-4-карбоксилатдигидробромида. Данные Н-ЯМР1 спектрального анализа при 360 МГц и жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью(88%ная зона чистоты) соответствуют -налогич13

1757469

14 . ным данным для аутентичного образца этого материала, полученного независимым путем.

Пример 7. Перекристаллизация (6R,7R)-7-амино-3-(1-метил-1-пирролидиний) - 5 метилцеф-3-ем-4-карбоксилат моногидрохлорида — гидрохлорида соединения (очистка).

15,0 г (0,045 моль) сырого гидрохлорида, полученного в примере 5, добавляют в виде 10 одной порции в 125 мл (3,5 моль, 3,50 эквивалента) 1н. раствора соляной кислоты с хорошим перемешиванием. Образовавшуюся смесь при комнатной температуре перемешивают в течение 5 мин. В виде одной пор- 15 ции, продолжая хорошее перемешивание, добавляют в общем 8,0 r обесцвечивающего . угля, Шлам перемешивают еще втечение 45 мин, Угольный шлам фильтруют посредством вакуума через слой из 8,0 г диатомовой 20 земли. Этот слой промывают 35 мл воды и высушивают с откачиванием атмосферы в течение 5 мин. Слегка замутненный фильтрат подвергают окончательному фильтрованию пропусканием через 5-микронный 25 миллипоровый фильтр, получая совершенно прозрачный, схожий по внешнему виду с водой, фильтрат (общий объем 170 мл). По каплям до точки помутнения в течение 25 мин C хорошим перемешиванием добавля- 30 ют,1 25 мл изопропилового спирта, В указанной точке добавление изопропанола прекращают. Шлам перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, при чем за это время образуется хороший 35 затравочный слой кристаллов, При хорошем перемешивании в течение 25-минутного периода дополнительно добавляют по каплям

475 мл изопропилового спирта. Образовавшийся шлам перемешивают с охлаждением 40 на бане из воды со льдом в течение 1 ч, Шлам фильтруют а затем последовательно йромывают двумя порциями по 120 мл холодной (0-5 С) смеси изопропанола с водой

s соотношении 9;1 и 120 мл ацетона. Филь- 45 тровальный "пирог " частично сушат с отка:чиванием атмосферы в течение 15 мин, В результате дополнительной сушки в вакууме (откачивания с помощью парового инжектора) в течение 15 ч при 40ОС получают 56

7,87 г (выход 52 $ ) снежно-белого подверженного действию электростатического заряда кристаллического гидрохлорида соединения 1.

При этом количество израсходовайного гидрохлорида соединения 1 дано в пересчете на 100 >-ную степень чистоты. Нормальный раствор соляной кислоты готовят добавлением 83 мл концентрированной соляной кислоты в 920 мл дистиллированной

15,22

13,59

7,76

7,31

7,13

6,75

6,15

5,82

5,75

5,43

5,27.

5,12

4,92

4,82

Относительная интенсивность.

100

20

21

19

20

18 воды. Общий объем изопропилового спирта, использованного для кристаллизации, составляет 600 мл, что в 3,5 раза превышает объем окончательно профильтрованного водного фильтрата со стадии 5. Промывные смеси изопропанола с водой состоят из 108 мл изопропанола и 12 мл дистиллированной воды, причем эти смеси охлаждают до 0-5 С на ледяной бане.

В таблице прЧведены аналитические данные, согласующиеся с перекристаллизованным гидрохлоридам соедийения 1, По данным испытания этого материала. его потенция составляет 99,5 против стандартной жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью партии гидрохлорида соединения 1, Число по Клетту было равным 3(160,0мгобразца. разбавленных до 10 мл в объемометрической колбе

М!!!! водой; профильтрованных через обра.- зец препаративного фильтра для жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью Майлекса; голубовато-светлой окраски; линия длиной примерно 1,2 см).

ЯМР-спектрограмма (0 0, 360 МГц, подавление 0 0:Н20, д ):2,14-2,32 (огибающая, 4Н, -й(СНз)(СН2СН2-): 3,00 (с. ЗН, ИСНз); 3,46 — 3,67 (м, 5Н, -N(CH3)CH2CH2, $СН2 . 3,96 (д, 1Н, 16,9 Гц, -SCHWA); 4,09 (д, 1Н, 13,9 Гц, =С CH2N-); 4,73 (д,.1Н, 13,9 Гц, =ССН2й-); 5,21 (д, 1Н, 5,1 Гц, -COCHCHS-):

5,41 (д, 1Н, 5,1 Гц, -СОСНСН$-).

T.ïë, 251 С (разложение).

Данные дифракции рентгеновских лучей в порошке для соединения 1:

С1

1757469

4 62 13

4,23 42

° 4,07 .. 38

3,97 38

370 18

364 .. 20

360 26

3,53 49

3,37 20 3,16 24

3,11 24

3,07 .: .. 27.3,01 7

2,97 7

292 7

2,88 11

2,85 .. 9

2,79 .: 6

2 74 : 11

2,70: 8

2,68 9

261 .. 11

252 . 11

2,48 8

2,43 7

2,40 .. 11

2,32 7

Характеристика соединения 2: т.пл, 222ОС (разложение), Дифракция рентгеновских лучей в порошке для соединения 2, +

CG С -4 (1/26 Hl ) 14,24

10,16

9,30

8,04

6,91

6,41

5,98

5,71

5,34

4,90

4,67

4,53

4,46

4,35

4,27

4,00

3,85

3,80

3,67

Относительная интенсивность

9 i2

18

11

12

49

55

100

65

3,53 9

3,42 12

3,31 25

3,25 23

5 321 22

3,18 20

3,08 12

3 02 . 12

3,00 l0 2,96 14

2 84 18

2,76 22

2,70 15

2,61 9

15 2,59 . 11

2,58 .. 14

2,55... 9

252 12

2,45 17

20 2,39 12

2,38 .. 9

Как было установлено, сырой гидрохлорид формулы (!), полученный добавлением соляной кислоты в конечную смесь, содер25 жит некоторое количество гидройодида со единения 1, полученного из-за присутствия йода в предшествующем промежуточном продукте, Таким образом, хотя он характеризуется высокой антибактериальной сте30 пенью чистоты, обычно с целью удалить. гидройодид соединения 1, указанный про- . дукт следует перекристаллизовать таким образом, как это изложено.

С другой стороны, первоначально кри-.

35 сталлизованный гидройодид соедйнения 1, полученный добавлением йодистоводородной кислоты в конечную реакциойную смесь, свободнен от гидрохлорида соединения 1. Таким образом, гидройодид соедине40 ния 1 обычно получают с высокой степенью чистоты, поэтому нет необходимости в его перекристаллизации, Соединения формулы 0) можно легко подвергать конверсии в антибиотики широ45 кого спектра действия их ацилированием кислотой с приемлемой боковой цепью, Так, например, соединение формулы (i) (Х вЂ” гидрохлорид или гидройодид) подвергают конверсии в 7-tà -(2-аминотиазол-4-ил)50 -(Z)-метоксииминоацетамидо)-3-({1-метил-1

-пирролидино)-метил)-3-цефем-4-карбоксилат (ЧШ) Й-ацилированием 1-бензотриазолил-(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетатным Эфиром:

55 х.н,н нс ОЩ г+ с-CDD 11

А 3" б сОО „,р )4 !!) осн 0сй, оо (ъ и

1757469

17 18

Эту реакцию легко проводят либо в присут- ное время реакции величину рН доводят до ствии N,N-диметиланилина в диметилфор- 6,5 каждые 15 мин (в общей сложности домамиде при комнатной температуре в бавляют 29,5 мл 2н. раствора гидроокиси течение 10 — 20 ч, либо растворением соеди- натрия, 0,059 моль, 0,97 эквивалента). О занения (I) в воде и диметилформамиде и до- 5 вершении реакции судят по данным жидкобавлением бикарбоната натрия с стного хроматографического анализа с охлаждением льдом, а затем реакцией при высокой разрешающей способностью. комнатной температуре в течение прибли- Затем присутствующие в реакционной зительно от 30 мин до 5 ч, либо растворенй- смеси твердые материалы удаляют фильтроем соединения (I) в воде, охлаждением 10 ванием и промывают двумя порциями по 5 раствора до 5-15 С, добавлением по каплям мл воды. Фильтрат подвергают экстракцираствора гидроокиси натрия до величины онной обработке метилизобутилкетоном рН, равной 5,5-6,0, добавлением тетрвгид- (790 мл) и отделяют водйый слой. Органичерофурана, вновь раствора ИаОН с доведе- скуюфазупромывают646млводыиводные нием рН до 6,7-6,9 добавлением активного 15 фазы объединяют с последующим перемеэфирного реагента и реакцией в течение 1-5 шиванием совместно с 5,1 r продукта "Дика.ч при комнатной температуре.. лит" в течение 10 мин, Затем твердые

Использованиесоединений формулы(!) вещества отделяют вакуумнйм фильтровав качестве промежуточных соединений для нием и промывают двумя порциями по 5 мл синтеза цефалоспориновых антибиотиков. 20 воды.

Пример 8. Конверсия соединения (1) 314 мл образовавшегося прозрачного (Х вЂ” HCI) в соединение (ИИ), 21,72 г (0,0612 оранжевого раствора подкисляют npvi хоромоль) образца:соединения (I) (Х-гидрохло-. шем перемешивании до величины рН, раврид) растворяют в 190 мл воды при 25 С с ной 3,7 (в интервале 3,5-4,0) добавлением перемешиванием. Затем смесь охлаждают 25 по каплям 14,5 мл 4 н. соляной кислоты. В до 8 — 10ОC и величину ее рН доводят до ин-. этой точке смесь становится мутной, потервала от 2,5 до 5,8 (в пределах от 5,7 до скольку начинается кристаллизация кисло.. 5,9) добавлением по каплям 30,5 мл (0,061 го аддукта серной кислоты (ИН). . моль, 1,0 эквивалента) 2н. раствора гидро-.. Кристаллизации позволяют продолокиси натрия. Общий объем 214 мл. 30 жаться в течение 10-15 мин, после чего веЗатем в виде трех порций добавляют личину рН доводят до 30 (в интервале

555 мл тетрагидрофурана, Температура 2,9-3,1) добавлением по каплям 7,5 мл 4 н. смеси после каждого такого добавления соляной кислоты, Далее смесь охлаждают поднимается до 12 — 13 С, поэтому перед до- . до 0 — 5 С и в течение 20-30 мин добавляю бавлением каждой следующей порции ее 35 остальные 63,5 мл 4 н серной кислоты, в опускают до 8-10 С. В общей сложности результате чего величина рН достигает инвремя добавления составляет 10 мин. Вели- . тервала 1,3-1,5. После завершения операчину рН смеси доводят до 5,8-6,1.:::. : ции добавления серной кислоты шлэм

Далее величину рН смеси доводятдо6,8 перемешивэют в течение 1 ч при 0 — 5ОС. (s интервале 6,7 — 6,9) добавлением йо кап- 40 Белый кристаллический продукт удалялям 2,0 мл (0,004 моль) 2 н. раствора гидро- . ют вакуумным фильтрованием и промывают окиси натрия.:,, 63,5 мл 0,5 н. серной кислоты. Твердый маВ течение 45 мин в реакционную смесь териал частично высушивают с откачиваниввиде пяти равных порций добавляют обра- ем атмосферы в течение 15 мин, а затем зец (29,5 г, 0,0927 моль) 1-бензотриазол-(Z)- 45 промывают двумя порциями по 100 мл аце2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоаце- тона, Твердый продукт вновь частично высутатногоактивногоэфира. Последобавления шивают с откручиванием атмосферы в первой порции активного сложного эфира течение 10 мин, после чего его суспендируохлэждающую баню удаляют. Величину рН ют в течение 1 ч s 400 мл ацетона с хорошим реакционной смеси вновь доводят до 6,5 50 перемешиванием. Твердый продукт удаля- . (интервал 6,5-6,7) спустя 5-10 мин после ют вакуумным фильтрованием, промывают завершения каждой операции добавления двумя порциями по 100 мл ацетона и высу-: активного сложного эфира путем введения . шиваютввакууме(подостаточнымдавленипокаплям2н. раствора гидроокисинатрйя, ем 10-15 мм рт.ст,) при 35 — 40ОС до

Прозрачйую бледно-оранжевую реак- 55 постоянного веса в течение 3-6 ч. ционную смесь перемешивают при 25 С в 28,79 г (выход 81,4 ) продукта, кислого течение2-Зч. В первые 30 мин величинурН аддукта серной кислоты (VIII), выделяют в доводят вновь до 6,5(интервал 6,5-6,7) каж- виде слегка подверженного воздействию дые 5-10 мин путем добавления по каплям электростатического заряда белого кристал2н. раствора гидроокиси натрия, В осталь- лического твердого вещества, 1757469

20 где x — HCI или HJ:

СОО где x — НС! или HJ; где и = 0 или 1, NQ и и -ЙД

СН П ри м е р 9, Конверсия соединения(1) (Х вЂ” HJ) в соединение (Ч!!!).

Общую г! роцедуру и риме! а повторяют полностью за исключением того, что в данном случае исходный материал (соединение (I), X — НС!) заменяют эквимолярным количеством соединения (I) (X — HJ), в результате чего получают соединение (VI I I).

Таким образом, соединения формулы (I) при использовании их в качестве промежуточных соединений для синтеза цефалоспориновых антибиотиков позволяют упростить процесс получения последних вследствие исключения стадий деблокирования карбоксильных групп.

Формула изобретения

1. Способ получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов общей формулы

О+

CH2Nц (>) О которая практически свободна от Л -изо2 мера, отличающийся тем,что соединение общей формулы

О (СН ) 81(ОС } NB и . О

О (-Н -.Яц

CO25511(CCH31З где п =0 или 1;

ИРимеет указаннные значения, в хлористом метилене, когда n = 1, или в хлористом метилене или 1,1,2-трихлортрифторэтане(фреоне TF), когда и = О, подвергают обработке метанолом для удаления силильных групп с последующим подкислением соляной или йодистоводородной кислотой с получением гидрохлоридной или гидройодидной сопи формулы (!) при условии, что когда Nd — 1-метил- l-пирролидиний, а и= О, реакцию проводят в

1,1,2-трихлортрифторэтане (фреоне Тг).

2. Способ получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов общей формулы

0 Е, 4Nu — -N ИДИ-N

/ сн которая практически свободна от Л -изомера, отличающийся тем, что соединение общей формулы в хлористом метилене, когда n = 1, или в . хлористом метилене или 1,1,2-трихпортриф- торэтане (фреоне TF), когда n = О, подвергают взаимодействию с соединением формулы с получением соединения общей формулы о

@,Ъs;(oc „NH о

С! 2 х!

СО2М (СН ) где п, КРимеют указанные значения, которое в хлористом метипене, когда n = 1, ипи хлористом метипене или 1,1,2-трихлортрифторэтане (фреоне TF), когда и = О, подвергают обработке метанолом для удаления силильных групп с последующим подкислением соляно4„или йодистоводородной кислотой с получением гидрохлоридной или гидройодидной соли формулы (!) при усло22

1757469

Редактор О.Юрковецкая Техред M.Ìîðlåíòàë

Корректор M,Ïâòðàø

Заказ 3103 Тираж ... Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул,Гагарина, 101

21 вии, что когда Йы= — 1-метил-1-пирролиди- водят в 1,1,2-трихлортрифторэтане (фреоне ний, а n = О, реакцию на обеих стадиях про- TF).