Способ получения гидрохлорида 14- трифторметансульфонилоксидауномицина

 

СО(ОЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧГ СКИХ

РЕСПУБЛИК

l ССУДАРСТВЕНЫЫЙ КО IViTET

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ гкнт CCCP

i

/ х х

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ЛАТЕ HTY

Usa c .СН О G QH О (2 1) 4743426/04 (62) 4614983/04, 06 09.89) (22) 23,03.9! (3":)! 22 (474/88 ( (32;: 06.09.88 (33),) Р (46) 30.0!9.92. Б(ал. N 36 (71 Санраку Инкорпарей.гед () Р) (72): акео Есла;<а, асио сутида, Риаити . /:ята, Хироси Тане и Ракурс Л<амаотс (Р) (Б6) Патент СЫ.:/(х.". 3803".24

<". (07 H 16/262 19 л.

"4:!"lCCQ5 П ..г!У"; I= H!18 . (1.Л(Г- С!.:,.Ë LI ÈСi!4 ДУ,- 1 С Вб! . 4НД !

57 .".:-го.. ование: з качестве г!о-упоод кта

В ".Ин .,.Е адриа!4ицйна., LIJ HGCÒЬ ИЗООрЕТЕ изобретение oTHocnTcÿ к способу получения новых роизводных ан-.рациклина, в

-:астности к способу полученля гидрахлорида, 4 триф: Ормета н суг! ьфан ила ксидаi/нам» ц! На формулы (.;(Д. ,! т—

ciQ которыi;, мсх<ет быть испGnьзоaàH в качеcòâå промежуточного соединения B синтезе адриамицина.

Известен способ получения адригмицина, вклю ающий взаимодействие payHo(1л(!

Ь II 1 +"1(,." " (I9) («! ((! 1» „- 6» ° ..- (ь»„» (5! 5 C 07 Н 15!252, А r !: 31 ни1-,: продукт: 14-трифторметансульфо! 11 с iк с !1д а,i(-! О м и ц и н

СИ 0

/

, .. .. (-,! (!

Н !..!

Бс С25 ." .23 С!13 1 8 . -.3. Rû.-.õîä 100" .

Реа Ге: iT:: Г!»»рахл с рид 1 4 бра" 1дау . Ом .: ребра, У-.ловля pia- -: и. в диме,iiлф=.-р„(, амлда пои кам,, -н(;,", р a:ú р е, цинa с галагеном, взаим".. ;ëc1B<е;cni,че;НОГО В рЕЗУЛЬ-.ВТВ 14- annna,iHOI" и I1;la Г ацетатам щелочна о (иеталлг в по .p

РаСТBOPIn Е;.Е in (ИЯ(;С(ИЗОТ,:(НИЕ го 14-ацетоксидаучомиц!! 1а в (злач!(О! с ре,се. адис <о изоес нь!и спо Об, Bк:,юча,ащ.. 1 ! In p p o n .I 2, 4- a B T o!< c In a a!", о м и ", i H a B B n c ; най» с селе д»!моет серьезныii не: — а-вследствие гога, чта целевой прол »к-, — а риамицин является HB устойчивым к щелочи. подвсргается рззлоке!!лю псд ее ваздейс-вием и его EL, xo;, „-. Hàa(1- ел ...,n с (и— жгется.

Цель изабоеTBH!na — получен(е новогс пса!!звсднс(О дау(-;ov(»B(1;!а ко<асс (ëа;«( б!ыть использована в качестве псом к j наГО ирод,. Ктг в синтезе адриг 1и ц!1на. Обеспе IBaя уп",ощение процесса и повыше;;:;е вь!хада .iOC, Едн"-.Tà.

1766262

Поставленная цель достигается синтезом гидрохлорида 14-трифторметансул ьфонилоксидауномицина, который заключается в том, что гидрохлорид 14-бромдауномицина подвергают взаимодействию с трифто„:— метансульфонатом серебра в диметилформамиде, Следующие примеры иллюстрируюизобретение, Пример 1. 0,5995 г (2,333 мМ) трифторметансульфоната серебра в атмосфере азота добавляют к раствору в 10 мл QMF (N,N-диметилформамида) 0,500 г (0,7777 мМ) 14-бромдауномицингидрохлорида, в темном сосуде, и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество (Ag Вг), осажденное в реакционной смеси, выделяют фильтрацией и промывают DMF. Фильтрат и промывку объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Затем к концентрату добавляютхлороформ и полученную смесь интенсивно размешивают. Для диспергирования нерастворимого вещества и его осаждения применяют ультразвуковые волны. Осарс;. выделяют п ри помощи фильтрации, промывают хлороформом, высушивают и получаю-.

0,5606 г(количественный выход) гидрохлорида 14-трифторметансульфонилоксидауноми цина.

Физико-химические свойства гидрох-. рида 14-трифторметансульфонилоксидау номицина.

Значение Р1; 0,40 (Тон кослойная пластина (ТСХ-пластина): Merck Агт 5715, проявляющая система: СНС з(СНзОН) AcOH—

2G(6)1).

ИКипах КВг см: 3420 (OH, КН:), 171= (C=O), 1615, 1580 (C=O), 1270, 1265. 1170 (-О SOz С Рз)

EH-ЯМР д ppm (DMCO-dc (TMS):

1,17 (Н, д., J = 6,5 Гц, Н-6)

1,68 (1H, дд, J = 11,8 Гц, 3,4 Гц, Н-2 )

1,90 (1H, р., „ = 11,8 Pq, I-1-2 )

2,09 (1Н, дд, J = 13,3 Гц, 5,7 Гц, Н-8а

2,29 (1Н, шир, д, J = 13,3 Гц, Н-8е)

2,83 (ЗН, д., J = 18,4 Гц, Н-10а)

3,07 (1Н, p„J = 18,4 Гц, Н-10e)

3,34 — 3,40 (1Н, м, Н-3,)

3,99 (ЗН, с. 0-СНз)

4,19 (1Н, шир. кварт,. J = 6,5 Гц. Н-5)

4,94-4,99 (1H, м. Н-7)

5,28-5,30 (1Н, м. Н-1 )

5,25 (1Н, д., J = 19,8 Гц, Н-14)

5,33 (1Н, д., J = 19,8 Гц, Н-14)

558 (1Н, с, OH)

7,65-7,70 (2Н, м. Н-2, Н-3)

7,70-7,78 (2Н, шир. с., NHz)

7,92 (1 Н, д., J =- 3,7 Гц, Н-1) ! . ! с! о-, - ."-, . !; .,.! /.! 8

Ь 831/ „: ! /..., .. ..!! !,г . -,,!i !,,,, . г . )а

1 64,7,,-4 90, . ." ;С-"-. С- ;.= :: (1: ! р и м c г . !о!/ /ч: -; ::-, />, ä,, ри

15 ад-цамицина и"!ppy÷/!,,! !/-; ветстаии .. и -;.;..; —: î.! I,"0 0!-, - 0 2;с; м;,,1! растворя! от,,Г: . j.l: ."2" г: =.!.".:-.; и .л1/ченствления ид!. .:..! .ь.. с ... =,а.:: к . .ii-! .: тра гу!! !,!!о !,л !ойс p! ":„,", GL .,— ". :егГ. в 3 то

25 водr ый асTH .. / . о ввел.,:с! p ; !г.::-атри!= ! (r

40 и..,.оба=:л! !:!,/, :4; - — . .— . ". з/.-

i-, ой; p. u 1 щий выход из и: рохло!. : !,:- - . Йро. :!ода!/но

50 /!ицина 63,1,5 . б

;- . о л "! е !-! / !с с !,, -, i, и е р е ч г, !!. = .; . т е -. ? н (л е

1766262

LLlиБяю1 .1 псл . чаю 0,63, а. :,р 1ам è.ив и:: мицингидp0xë0pидo I 0 I 7.:, . TBT про,, к.

ПО СБОИМ фYiЗI1КΠ— Xi :I ii 1ЕСКИМ CвсйСТБ" :""; СО

0" БBTBTB iЕ! ПР,,УКтУ, ПОЛУЧЕ НОМУ

,ер;

35

50

Составитель С.Ксннова

TBxpBд Ч.Моргентал

Редактор З,Хода;osa

Корректор В.Пе раш

Заказ 3391 Тираж ОДпиСH1lЕ

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ CCCP

113035. Москва, Ж-35. Раушс;Bÿ наб.. 4/5

Производственно издательск:,й комбинат "Патент . г. Ужгород, ул.Гагарина. ":. 1 вещество (АдВI,, осажден I0B- Б реакционной смеси, выделя 0Т фильтрацией и промы11Мг. О ильTpат и проviBIBvу обьеди н я ют.

Затем s смесь „добавляют -з0 м,"; Беды при помощи 1 н. !а . г; ipi . г .Бес11 дОБОдят до значения 6,0-6,5 и осуществляют гидролиз B течение G,5 ч. После этого раакционну.о смесь разбавляю-: водой, При помощи 1н.

НС! рН смеси доBîä T до 3.5, а затем эту смесь промывакг два раза хлороформом, K водному слою добавляю-. Мстанол, а насыщенный Бодныи,;. -теор бикарбоната натрия д06BBnnlот,ло тех пор, пока рН годного слоя не д00-игнет зна1ения <3-9, BTBM расTB0 D экс. ра ги ру IQT хло оофо".гмом,/ р ан ичес .(ий слой промaIБаю насьлщен.:.Iым Водным раствором хлсрида натрия и высушиваю над безводным сульфатом натрия. Затем удаля;оT р--.:С БОГИ гель ilутем;с нцентрирования идобав .я::от ",,05 мл, н НС (в СНБСН, f =- 1,013). Далее: остатк; адриамицинг.1p.— рохлорида добавляю хлоооф0pM Осадок отфильтровывают, филь.".„"ат промываю смесью хлороформа и ме; н:и (10:1). Бысуформула изоб:ре- ения

Способ 1 олучения I" рох 0р i;ï

1 0 трифто рметан сул ьфонилОко. .даун ом" ц й: .., "1 5Q", -.

I j

i, ) (г.-.1 г Р Р1 с 1

1 i

/ ъ, 0 —, " и Ч а,о БI, 1 И C Я TBÌ ".. 0 Tü. „-ë .г-ООХЛОРИ Л

1-.-бгюмдауномиц11на подверга:от Бзги;.:,0действию с тр".фткр . етансульфо матом се25 ребра Б диметилфср -;г,", де,