Способ получения производных пиридина или их фармацевтически приемлемых солей

 

Сущность изобретения: продукты формулы CH CH-CH CH-CN C(NH)SH))n-CH2- CH C-C C-CHHSI(2-T 3-0)CH2)mZ,4-K). где RI -атом водорода, низшая алкоксигруппа, низший ал кил, замещенный галогеном, низший алкоксикарбонил или карбоксильная группа; Z - группа формулы -0(СН2)р-ОЯг где р - целое число от 1 до 2; RZ - атом Изобретение относится к способу получения производных пиридина общей формулы (1) N )„ Т 0-(СНг-)т-2 NS-CH (О н водорода, низший алкил или бензил, или группа формулы -0(CH2)-R3, где Ra - атом галогена, фенил или пиридил, или группа формулы -0-CHa-0(CH2)2-0-R4. где RA - низший алкил, или группа формулы -М-С(0)- СЙ2 СЙ7С(0) или -N-C(0)CH2 СИ2 СН2, или группа формулы QRs , где RS - атом водорода , низший алкил, фенил; п - целое число от О до 1; m - целое число от 2 до 4; К - водород или низший алкил; Т - атом водорода или низший алкил; при условии, что если Z - группа ОРб. то Rg - низший алкил; m - целое число от 3 до 4, или при условии, что когда RI - трифторметил. п ° 0. Z не может быть группой -U-C(0)CH2 CH С Н2. или когда RI - метил, п 1, Z не может Выть группой НЭ- (CH2)oOR2. где р 2, R2 -бЙ2-С-СН-СН СН- , или их фармацевтически приемлемых сьлей. Реагент 1: соединение формулы C-CH CH-CH CH-C :N-C(NH)-SH. Реагент 2: соединение формулы 1-СЙ2-С- (-04CH2)mZ-C(K)-CH(vJ. где n.m.kjiz имеют указанные значения. Условия реакции: гидроксид натрия, 60°С, этанол, мхлорбензойная кислота, (-30)-(-40)°С, тр1.этиламин. 3 табл. 97 пр. где RI - атом водорода, низшая апкоксигруппа, низший алкил, замещенный галогеном , низший алкоксикарбонил или карбоксильная группа; Z - группа общей формулы -0-(СН2)р-0- R2, где р - целое число от 1 до 2; R2 - атом водорода, низший алкил или бензил; или Z - группа общей формулы -0-(, где Ra - атом галогена, фенил или пиридил, сл С -ч 00 о сл Сл) СЛ GJ

СОЮЗ .СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К ПАТЕНТУ

2 е

1 (21) 4203806/04 (22) 12.11.87 (46) 07.12.92. Бюл. N 45 (31) 270536/86 (32) 13.11.86 (33) JР (71) Эйсай Ко., Лтд.(JP) (72) Сигеру Соуда, Норихиро Уеда, Сихеи

Миязава, Кацуя Тагами, Сеитир Номото, Макото Окита, Наоюки Симомура, Тосихико Канеко, Масатоси Фудзимото, Манабу

Мураками, Киеси Окетани, Хидеаки Фудзикава, Хисаси Сибата и Цунео Вакабаяси (JP) (56) Патент США N. 4337257, кл. С 07 0 401/06, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Сущность изобретения: продукты форм лы C¹CH-CH=CH-СИ=С(МН)$("0)п-СН2Н=С-С=С-СН=И(2-Т 3-0)CH2) Z 4-К). где В1 — этом водорода, низовая алкоксигруппа, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкоксикарбонил или карбоксильная группа; 2 — группа формулы -0(СН2)р-ОВр, где p — целое число от 1 до 2; В2 — атом

Изобретение относится к способу получения производных пиридина общей формулы (1) 11 и О (СН -Z (о

Ц!

Ж, 1780535 АЗ

14Г)4 C 07 D 401г06 //(С 07 D 401/06.

213. 30. 236:12 ) водорода, низший алкил или бенэил, или группа формулы -0(СН2)-Вз, где Вз — атом галогена, фенил или пиридил, или группа формулы -О-СН2-0(СН2) -О-R4, где  — низший алкил, или группа формулы -N-C(=0)CHg СЙ2С{=0) или -Й-С =О СН2 СН2 С z, или группа формулы ОВ5, где ВБ — атом водорода, низший алкил, фенил; и — целое число от

0 до 1; m — целое число от 2 до 4; К вЂ” водород . или низший алкил; Т вЂ” атом водорода или низший алкил; при условии, что если 2— группа ОВБ, то R5 —; m — целое число от 3 до 4, или при условии, что когда

R1 — трифторметил, n = О, Z не может быть группой -N-С(-0)СН2 CH СН2, или когда R1— метил, п = 1, 1 не может быть группой -0(C HpOR2, где р-2, В2--СЙ2-С=СН-СН=СНСН=СН, или их фармацевтически приемлемыхсолей. Реагент 1: соединение формулы С-СН=СН-СН=СН-С=N-C{NH)-SH.

Реагент 2: соединение формулы 1-СН2-СC(73=C(-0-(CHz)mZ-C(KCH=N, где п,m,k,Т,Z имеют указанные значения. Условия реакции: гидроксид натрия, 60 С, этанол, мхлорбензойная кислота, (-30)-(-40) С, тр1.этиламин, 3 табл. 97 пр, где R1 — атом водорода, низшая алкоксигруппа, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкоксикарбонил или карбоксильная группа;

Z — группа общей формулы -О-(СН2)р-0Вг, где р.— целое число от 1 до 2;

Rz атом водорода, низший алкил или бензил; или Z — группа общей формулы -0-(СН )-Вз, где Вз — атом галогена, фенил или пиридил, 1780535

"С 0(СИ 2) — Я

Щ- g ц1

3 или Z. — группа общей формулы -О-СНг0(СНг)г-О-R, где R4 — низший алкил, или Z — группа формулы я О

Ng ng

О или группа формулы 0R5, где R5 — атом водорода, низший алкил или фенил;

n — целое число от 0 до 1; m — целое число от 2 до 4; К вЂ” атом водорода йли низший алк ил;

Т вЂ” атом водорода или низший алкил, при условии. что если Z группа ORB. то йэ — низший алкил, m — целое число от 3 до

4 йли при условии, что когда R< — трифторметил, и -О, Z не может быть группой,. или когда Я в й. о метил, n - 1, 2 не может быть группой

И%

-0-.((-Нг)рОЯг, где р - 2, Вг-СНг- -сК -©. фармацевтически приемлемых солей, обладающих противоязвенной активностью, Известен омепраэол (1) формулы б- н

Н

Однако его активность недостаточно высока (cM.таблицу).

Целью изобретения является разработка способа полученйя йовых соедийенйй, обладающих более высокой противоязвен; ной активностью.

Поставленная цель достигается предложеннйм способом получения производных пиридина общей формулы (I), их фармацевтически приемлемых солей, отличйтельной особенностью которого является то, что соединение общей формулы (П) в мн

И

H где R> имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы {1П) где Т,Z,k,m определены выше; I — атом галогена или сульфонилоксигруппа, с получением соединения общей формулы (I), где п-О, и если необходимо, его окисляют с получением соединения формулы (I), где и = 1.

Фармакологический эксперимент (.

Ингибирование активности Н -К -аде+ + нозинтрифосфатазы, 1.Получение Н -К -аденоэинтрифосфатазы. Готовят из желез дна желудка свежей слизистой оболочки желудка свиньи модифицированным методом Saccomanl и соавторов.

15 2.Измерение активности Н+-К адено-. эинтрифосфатазы .

Соединение согласно настоящему изобретению инкубировали при различных концентрациях в 40 миллимолях буферного

20 раствора трисоксиметиламимометана солянокислого, имеющего рН 7,40, вместе с H+К+-аденозинтрифосфатазой и 10 микрограмм/мл белка при 37 С в течение 30 мин с последующей добавкой 15 миллимо25 лей хлористого калия. Через 10 мин реакцию аденозинтрифосфатазы инициировали добавлением 3 миллимолей хлористого магния и аденозинтрифосфата. Через 10 мин определяли количество выделившейся не30 органической фосфорной кислоты по методу

Yoda and HokIn.

Испытываемое соединение использовали в виде раствора в метаноле.

Ингибирующее действие определяли35 вычитанием количества выделившейся неорганической кислоты, наблюдаемого в случае добавления раствора испытуемого соединения, из количества, выделяемого в контроле, в котором добавляли только рас40 творитель, для определения разницы и деления этой разницы на последнее количество, и выражали в процентах. Ингибирующее действие представлено в табл.1 в значениях ингибирующей концентрации

45 ИКщ.

Иэ результатов экспериментов видно, что соединение согласно настоящему изобретению оказывает высокое ингибирующее действие на активность

50 Н -К -аденозинтрифосфатаэы и высоко стабильно, оно может эффективно подавлять секрецию кислоты и поэтому является эффективным средством для терапии и профилактики пепсиновой язвы у человека и

55 животных.

Далее соединение формулы (1) проявляет отличное восстановление секреции кислоты.

Использовали собак с хронической желудочной фистулой, Испытываемое соеди-.

1780535

15

55 нение вводили интрадуоденально такой собаке в количестве 4 мг/кг. Через 1,24,48 и

72 ч соответственно после введения собаке внутримышечно инъецировали пентагаСт рин (6 микрограмм на 1 кг). Определяли секрецию желудочной кислоты и ее восстановление в процентах от контроля.

Результаты этого теста представлены в табл.3.

По этим результатам можно определить, что в течение одного часа от интрэдуоденального введения стимулированная пентэгастрином секреция желудочной кислоты была полностью подавлена в обоих тестах как с соединением 19, так и омепрэ-золом. В этом тесте выделение кислоты с соедйнением 19 составляло 61,9 и 121,5% в сравнении с контрЬльяой группой через 24 и 48 ч соответственно. С другой сторонй"; в том же тесте с использованием омепразола секреция желудочной кислоты составляла

108,4% через 72 ч. В обоих случаях кэк с соединением 19,.так и с омепразолом, потребовалось 48 и 72 ч соответственно дйя восстановлений кислотной секреции, . Фармакологический эксперимент И.

Ингибирующее действие на секрецию желудочной кислоты. . Использовали собак с хронической желудочной фистулой. Секрецию желудочной кислоты каждой собаки стимулировали вливанием гистамина в дозе 100 микро-. грамм/кг в час. Через чэс после инфузии гистамина каждой собаке интрэдуоденально вводили каждое из испытуемых соединений и через час после введения определяли количество выделенной желудочной кислоты каждой подопытной собакой. Результаты сравнивали с контрольной группой, которой не вводили испытываемые соединения, и выражали в процентных значениях ингибирования..

Ингибирующее действие на стимулированную гистамином секрецию желудочной кислоты у собак с хронической желудочной фистулой представлено в табл.2. Значения ингибирующей дозы ИДю, рассчитанные по кривой доза-ингибирование испытуемыми соединениями, составляли 59,9 микрограмм/кг для соединения 19 и 112,2 микрогрэмм/кг для омепразола, что свидетельствовало о том, что соединение f 9 было в 2 раза более сильнодействующим, чем омепраэол. Соединение 19 показано в табл.1 эксперимента 1 и в рабочем примере

33, представленном ниже.

Результаты трех фармакологических экспериментов, описанных выше, показывают, что соединение согласно изобретению проявляет значительное ингибирую+ + щее действие на активность Н -К -аденозинтрифосфэтазы.

Среди этих соединений соединение 19 обладает неожиданно более сильновыражвнной ингибирующей активностью нэ секрецию желудочной кислоты в сравнении с омепразолом, который сам является высокоэффективным ингибитором секреции желудочной кислоты среди соединений, имеющих строение бензимидазольного типа.

Далее следует заметить, что соединение формулы (!) неожиданно проявляет более быстрое восстановление и возобновление желудочной секреции, чем омепразол

В настоящее время ингибтор Н К -аденозинтрифосфэтазы, по-видимому, имеет более сильнодействующую активность ингибировать секрецию желудочной кислоты, чем Нг-блокирующее соединение, поэтому в будущем может иметь возможность занять первое место при выборе в качестве противоязвенного средства, Но если более сильнодействующая ингибирующая активность против секреции жэлудочной кислоты является желательной, то слишком длительное ингибирование секреции желудочной кислоты не предпочтительно для противоязвенного средства. Например, это вызывает быстрое разрастание энетрохромаффиноподобных клеток и образование карциноида, происходящего от гипаргастринемии, увеличение бактериальной флоры желудка и эндогенного продуцирования N-нитросоединений и затруднения в определении соответствующего режима дозирования.

Таким образом, наиболее предпочти+ + тельным является ингибитор Н -К -аденозинтрифосфатазы, обладающий отличной способностью к восстайовлению секреции желудочной кислоты.

Никакого токсикологического воздействия не наблюдалось при использовании соединения 19 (пример 33), которое является характерным соедийением согласно изобретению, на гончих собаках, которым перорально вводили 10 мг/кг в день в течение недели, и на крысах, которым вводили перорально 50 мг/кг в день в течение одной недели. Итак, соединение 19, как представительное соединение согласно изобретению проявляет значительное ингибирующее действие на активность НК -аденозинтрифосфатазы е сочетании с желательной способностью быстрого. восстановления секреции желудочной кислоты, Соединение 19, кэк характерное соединение согласно изобретению, таким обра1780535 зом считается эффективным для лечения или профилактики пепсиновых язв (язв желудка и язв двенадцатиперстной кишки) у животных, включая и человека.

Соединение формулы (I) вводят для лечения или профилактики пепсиновых язв либо перорально в виде порошка, гранул, капсул или сиропа, или парентерально в виде инъекции, или как внешний препарат или капли, или как суппозитории. Хотя доза эа- 10 метно варьирует в зависимостй от симптома, возраста и вида язвы (язв), она может составлять примерно от 0,01 до 200 мг/кг, предпочтительно от 0,05 до 50 мг/кг и еще предпочтительнее от 0 1 до 10 мг/кг в день, и может быть введена как единйчная доза или как дробные дозы, например, от 2 до 4 раз в день.

Следующие ниже подготовительные примеры касаются полученйя сырьевых ма- 20 терииалов для использования при палучении целевых соединений формулы (I).

Пример 1(подготовительный). Синтез

N-оксида-4-(2-бензилоксиэтокси)-2,3-диметилпиридина, 1,82 r (79,13 ммоль) натрия добавляли к

50 мл бензилоксиэтанола для получения смеси. Эту смесь перемешивали при 50 С в течение 2 ч. К полученной смеси при комнат- ной температуре добавляли 5 г(31,76 ммоль) 30

N-оксида-4-хлор-2,3-диметилп иридина;

Полученную смесь перемешивали при

Пример 2 (подготовительный). Синтез

4(2-бензилоксиэтокси)-2-оксиметил-3-метилпиридина.

Смесь, содержащую 6,5 г N-оксида 4-(250 бензилоксиэтокси)2,3-диметилпирйдина и

56 мл уксусного ангидрида перемешивали при 80-90 С 1 ч и дистиллировали для уда-, ления уксусного ангидрида, Полученный ос- 55 таток слабо подще лач и вали "водным раствором карбоната натрия и экстрагировали метилэтилкетоном. Зкстракт сушили над сульфатом магния и дистиллировали для удаления метилэтилкетона. Таким обра110 С 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали для удаления нерастворимой фазы, Фильтрат абсорбировали на 35 силикагеле с дихлорметаном, Силикагель обрабатывали 5-307-ным этилацетатом в гексане для извлечения бензилоксиэтанола, Затем полученную силикагель обрабатывали 5-30 }ь-ным метанолом в этилацетате и 40 получали 7,15 г N-оксида 4-(2-бейзилоксиэтокси)-2,3-диметилпиридина в виде масла.

Спектр ЯМР на ядрах Н(СООз)д: 2.20 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 3,8 4,0, (м, 2Н), 4,1 .

- 4,25 (м, 2Н), 4,6 (с, 2Н), 6,65 (д, Т - 7,03 Гц, 45

1H), 7,33(с, 5H); 8,12; Т-7,03 Гц, 1Н).. зом получали 7. г 2-ацетоксиметил 4-(2-бензилоксиэтокси)-3-метилпиридина. Зто промежуточное соединение растворяли в 90 мл этанола с йоследующим добавлением 1,43 г гидроокиси натрия. Полученную смесь перемешивали при 40 С 1 ч, затем добавляли воду. Смесь экстрагировали метилэтилкетоном; Полученный таким образом экстракт сушили над сульфатом магния и получали

5,4 г 4-(2-бензилоксизтокси)-2-оксиметил-3-метилпиридина;

Спектр ЯМР на ядрах Н{СООз) д: 2,06 (с, ЗН), 3,7 " 3,95 (м, 2Н), 4,0 4,3 (м, 2Н}, 4,6(с, 4Н), 6,70(д, Т = 6,7 Гц, 1Н), 7,33(с, 5H}, 8,27 (д, Т = 6,7 Гц, 1Н}.

П рим е р 3(подготовительный). Синтез

4-(2-бензилоксиэтокси)-2-хлорметил-3-мет.илпиридина.

5,3 г 4-(2-бензилоксиэтокси)-2-оксиметил-3-метилпиридина растворяли в 60 мл хлороформа для получения раствора. К получеиному раствору по каплям при охлаждении льдом добавляли раствор 5,8 r хлористого тионила s 40 мл хлороформа.

Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 7 ч и дистиллировали при пониженном давлений для получения остатка. К остатку добавляли 200 мл 2 н; водного раствора карбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали хлороформом и экстракт сушили над сульфатом магния, дистиллировали для удаления„хлороформа, Получали 8.3 r целевого соединения, указанного в названии примера.

Спектр ЙМР на ядрах 1Н (COCA) д; 2,27 (с, ЗН), 3,5 4,25 {м, 4H), 4,56 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 6,7(д, Т 5,71 Гц, 1Н), 7,30(с, 5Н3,8,27 (д, Т 5,71 Гц, 1Н3.

П р vi м е р 1. 2Н4(2-бензилоксиэтокси}3-метилпиридин-2-ил)-метилтио)-бензимида зол.

Смесь, содержащую 1 f 2-меркаптобензимидазола, 2 г 4-(2-бенэилоксиэтокси}-2хлорметил-3-метилпиридина, 302 мг гидроокиси натрия и 40 мл этанола перемешивалй прй нагревании до 60ОС 1,5 ч и дистиллировали при пониженном давлении для удаления этанола. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке силикагеля. Колонку обрабатывали 30-60 ) -м этилацетатом в н-гексане и получали 2 г целевбго соединения в виде белых кристаллов.

Спектр ЙМР на ядрах Н(СООз) д;2,8 (с, ЗН), 3,8 3,9 (м, 2Н), 4,15 4,25 (м, 2H), 4,37 (с, 2Н), 4.62 (с, 2Н), 6,74 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н}, 7,11 1,65(м, 9H), 8,32 (д, Т 5,71 Гц.

1H).

1780535

Пример 2. 2-Н(4-(2-бензилоксиэтокси-3пиридин-2-ил)}-метилсульфинил)- бензими-. дазол.

0,98 r тиозфира, полученного выше, растворяли в 40 мл дихлорметана для получения раствора. К раствору по частям при температуре от (- 30) до (- 40) С добавляли

521 мг м-хлорнадбензойной кислоты с последующим добавлением 461 мг триэтиламина. Полученную смесь нагревали до 0 С с последующим добавлением 20 мл 1 н. водного раствора карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали 30 мин и экстрагировали дихлорметланом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором поваренной соли, сушили над сульфатом магния и дистиллировали для удалений дихлорметана. Полученный остаток «ристаллизовали иэ смеси дихлорметанэфир и получали 0,78 г целевого соединения в виде кристаллов. M (определенный методом

ГАВ масс-спектрометрии: то же самое применяется дальше): 422. .Спектр ЯМР на ядрах "Н {СОС!з) д: 2,2 (с. ЗН), 3,65 3,98 (м, 2H), 4,04 4,28 (м, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 6,98 (д. Т - 4,6

Гц, 1Н), 7,05 7,8 (м, 9Н), 8,22 (д, Т 4,6 Гц, 1Н), 7,05 7,8 (м, 9Н), 8,22 (д, Т - 4,6 Гц, 1Н), 13,6 (шир. С, 1Н), П р и ме р ы 3-5. Следующие соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 1 или 2.

Пример 3. 2-({4-(2-бензилоксиэтокси)3-метилпиридин-2-ил}-метилсульфинил)- 5метокси-1Н-бензимидазол.

Спектр SIMP на ядрах Н (СОС!з) д: 2,13 (с, ЗН), 3,78 (с, 3H), 3,62 3,90 (м, 2Н), 4,1

4,3 (м, 2Н), 4,5(с, 2Н), 4,7(с, 2Н), 6,75 " 7,12 (м,ЗН),7,23(с,5Н), 7,48{ä, Т-9 Гц, 1Н), 8,14 (д, Т 7,9 Гц, 1H).

П ри и м е р 4, 2 ({4-(2-бензилоксиэтокси)-3-метилпиридин-2-ил}-метилсульфинил

)- 5-трифторметил-1Н-бензимидазол. .Спектр ЯМР на ядрах H {СОС!з) д: 2,18 (с, ЗН), 3,7 " 3,92 (м, 2H), 4,1 4,34 (м, 2Н), 4,58(с,2H); 4,73(с,2Н), 6,93(д, Т-5,71 Гц, 1Н), 7,32 {с, 5H), 7,59 (д, Т = 3,79 Гц, 1 Н), 7,83 (д, Т 8,79 Гц, 1H), 7,99 (с, 1Н), 8,17 (д, Т

5.71 Гц, 1Н).

Пример 5. 2-({4-(2-(2-метоксиэтокси)этокси-3-метилпиридин-2-ил}- метилсульфнил)-5-трифторметил-1Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СООз) д: 2,19 (c,3H),3,38(с,3Н),3,4 -4,3(м,8Н),4,78(АВ кв, Т= I3,6 Гц, hv -12,5 Гц,2H),6,72(д, I

5,62 Гц, 1Н), 7,49.(д,! = 9 Гц, 1H), 7,64(д,I

9 Гц, 1Н).

8,02(шир. с. 1Н),8,26(д, Т=5,62 Гц, 1Н).

Пример 6. Натриевая соль 2-Н4-{2-(2метоксиэтокси)-это кси-3-метил пиридин-2ил}- метилсульфинил)-1Н-бензимидазола.

0,45 r 2-({4(2-{2-метоксиэтокси))-этокси3-метилпиридин-ил}-метилтио)- бензимидазола растворяли в 40 мл дихлорметана для получения раствора. К этому раствору по частям при - 40 С добавляли 0,22 г м-хлор10 надбензойной кислоты с последующим добавлением 0,16 г триэтиламина, Полученную смесь нагревали до J C и затем добавляли 20 мл 1 н. водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь

15 перемешивали 30 мин и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния и дистиллировали для удаления дихлорметана. К полученному остатку добавляли 12 мл 0,1 н. водного раствора гидроокиси натрия. Полученную смесь пе20 ремешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующей добавкой абсолютного этанола. Полученную смесь выпаривали досуха при йонйженном давлении.

Полученный остаток кристаллизовали из смеси этанол-эфир и получали 0,42 r (целевого соединения в форме натриевой соли).

Спектр SIMP на ядрах Н {ОМСΠ— dg) д:

2 16 (с, 3H), 3,25 (с, ЗН), 3,3 3.9 (м, 6Н), 4,0

30 4,14(м, 2Н), 4,55(AB кв, Т = 13,18 Гц, hv

13,55 Гц, 2Н), 6,8 6,9 (м, 3H), 7,4 7,5 {дд, Т-6,15 Гц, 3,08 Гц, 2Н), 8,28 {д, Т = 5,27 Гц, 1Н).

Примеры 7-10. Следующие соедине35 ния были получены способом, аналогичным описанному в примере 6.

Пример 7. Натриевая соль 5-метокси-2-Н4-(2-(2-метоксиэтокси))-зтакси-3-мет— илпиридин-2- ил}-метилсульфинил)-1Н-бен40 зимидазола.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОз00) д;

2,14 (с, 3Н). 3,34 (с, 3Н), 3,6 (м, 4Н), 3,84 (с, 5Н),4,18(м,2Н),6,76(дд, T=9;36 Гц, 2,52 Гц, 1HJ, 6,9 (д, Т = 5,76 Гц, 1Н), 7,14 (д, Т = 2,52

45 Гц,1Н),7,5(д,1=9.36Гц. 1Н),8,26(д, T=5,76

Гц, 1Н), Пример 8. Натриевая соль 2 ({4(2 (2бензилоксиэтокси))-этокси-3-метил пиридин-2-ил}- метилсул ьфи нил)-1 Н-бензимидазо50 ла.

ЯМР-спектр на ядрах Н (ÎMCO — dg) д:

2,16 (с. ЗН), 3,4 3,9 (м, 6Н)„3,96 - 4,28 (м.

2Н), 4,49 (с, 2Н), 4,6 (АВ кв, Т = 12,16 Гц, hv = 12,85 Гц, 2Н), 6,8 7,2 (м, 3H), 7,29 (с, 55 5H), 7,5 (дд, Т - 5,16 Гц, 3,08 Гц, 2 H), 8,25 (д, Т 5,71 Гц, 1Н).

Пример 9. Натриевая соль 2-({4(2-(2бензилоксиэтокси))-этокси-3-метил пириди1780535

12 н-2-ил)- метилсульфинил)-5-метоксибензи- Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС1з) д: 2,24

1 мидазола, . (с, ЗН), 2,54 (с, ÇH), 3,86 (т, 2Н), 4,28 (т, 2Н), Спектр ЯМР на ядрах "Н (ОМСΠ— do) д: 6,62 (д, Н), 8,17 {д, Н), 2,16(с, ЗН), 3,63(м,4Н), 3,74(с,ÇH), 3.85(м, Пример 6(подготовительный).2,3-ди2Н), 4,18 (м, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 4,55 (АВ кв, Т - 5 метил-4-(2-сукцинимидоэтокси)-пиридина

13,18 Гц, hv = 13,55 Гц, 2H), 6,6 (дд, Т - 9,35 N-оксид.

Гц), 3,20 Гц, 1Н), 7,03 (дд, Т - 2,63 Гц, 1Н), Смесь, содержащую 0,40 r (2 ммоль) й6;89 (д, Т - 5,72 Гц, 1Н), 8,26 (д, Т = 5,?2 Гц, оксида 4-(2-хлорэтокси)-2,3-диметилпири1Н). :: .: дина, 0,30 r {3 ммоль) сукцинимида, 0,48 r

Пример 10. Натриевая соль 2-Ц4{2- 10 (3,5 ммоль) карбоната калия и 30 мл метилэ(2-бензилоксизтокси))-этокси-3-метилпири- тилкетона нагревали с обратным холодильдин-2-ил)- метилсульфинил)-5-трифторме- ником 2 ч, оставляли для охлаждения и тилбензимидазол; . . фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха

Спектр ЯМР на ядрах Н (DMC0 — de) д для удаления метилэтилкетона. Полученный:: 2,16(с,ÇH),3,62(м,4Н), 3,79(м,2Н),4,48(с, 15 остаток очищали хроматографией на колон2Н), 4,57 (AB кв, Т- 13,18 Гц, hv = 12,29 Гц, ке {растворитель: смесь хлороформа и мета2Н),6,93(д,Т-5,71 Гц, 1H),7.16(дд, Т-8,35 нала в отношении 19:1) и получали 0,12 г

Гц, 1Н), 7,29 (с, 5Н), 7,62 (д, Т - 8,35 Гц, 1Н), Й-оксида 2,3-диметил-4-(2-сукцинимидоэ8,28 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н)..: . токси)-пиридина в аиде белых кристаллов.

Пример 4 (подготовительный). N-o - 20 Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС1з) д: 2,12 сид 4-(2-оксиэтокси)-2,3-диметилпиридина.. (с, ЗН), 2,49 {с, ÇH), 2,73 (с, 4Н), 3,80 4,25

4,6 г (0,2 моль) металлического натрия (м, 4Н), 6;51 (д, Н), 8,03 (д, Н), растворяли в 80 мл этиленгликоля при ох- .. П ример 7(подготовительный).2-хлор- лаждении льдом до получения раствора, метил-3-метил-4-(2-сукцинимидоэтокси)-пиЭтот раствор перемешивали в атмосфере 25 рйдин. азота при 100 С в течение 1 ч с последую- 0,12 r й-оксида 2,3-диметил-4-(2-сукци щим добавлением 15,76 r (0,1 моль) N-окси- нимидоэтокси)-пиридина растворяли в 5 мл да 4-хлор-2,3-дйметилпиридина при уксусного ангидрида для получения раствокомнатной температуре, Полученную смесь ра. Этот раствор перемешивали при 100 С . перемешивали при 120 С 2 ч. По окончании 30 0,5 ч и охлаждали с последующим добавлереакции реакционную смесь перегоняли до нием 30 мл этанола, Полученную смесь песухогоостаткадляудаленияэтиленгликоля. ремешивали при комнатной температуре

Полученный остаток очищали хроматогра- 0,5чи дистиллировалидляудаленияраствофией на колонке силикагеля(растворителем рителя. Таким образом получали 0,14 r нео-служила смесь хлороформ-метанол в отно- 35 чищенного 2-ацетоксиметил-З-метил-4-. шении 19 .1) и получали 13,28 г 4-(2-оксиэток- (2-сукцинидомидоэтокси)-пиридина в виде си)-.2,3-диметилпиридина в виде N-оксида, масла. представляющего собой белые кристаллы, Спектр RMP на ядрах Н (СОС1з) д: 2,10

Спектр ЯМР на ядрах Н(СОзОО}д: 2,29 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,72 (с, 4Н), 3,72 4,24 (с, ÇH), 2,55 (с, ÇH), 3,93 (т, 2Н), 4,20 (т, 2Н), 40 (м, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 6,61 (д, Н), 8,24 (д, Н).

7,04(д, Н), 8,18(д, Н). - . Это ацетоксиметильное производное

Пример 5 (подготовительный). М-ок- как таковое растворяли в 5 мл 1 н. соляной сид 4{2-хлорэокси)-2,3-диметилпиридина. кислоты для получения раствора, Этот рас1 мл хлористого тионила постепенно до- твор перемешивали при 100ОС в течение 0,5 бавляли к раствору 0.92 r (5 ммоль) 4-{2-ок-. 45 ч, охлаждали, нейтрализовали насыщенным сизтокси)-2,3-диметилпиридина N-оксида в водным раствором кислого карбоната на10 мл хлороформа при охлаждении -льдом, трия и дважды экстрагировали 100 мл хлоПолученную смесь нагревали 2 ч с обратным роформа. Полученный экстракт сушили над холодильником, оставляли для охлаждения, сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат нейтрализовали насыщенным водным рас- 50 концентрировали и получали 0,12 r неочитвором.кислого карбоната натрия и дважды щенного 2-оксиметил-3-метил-4 2-сукциниэкстрагировали 100 мл метилэтилкетона. мидоэтокси)-пиридина в виде бесцветных

Экстракт сушили над сульфатом магния и кристаллов. фильтровали. Фильтрат концентрировали и Спектр ЯМР на ядрах Н (СООз) д; 1,93 очищали хроматографией на колонке силн- 55 (с,ÇH). 2,68 (с, 4Н), 3,80-4,22 (м, 4Н), 4,56(с, кагеля (растворитель-смесь хлороформа и 2Й),6,59(д, 1H),8,21(д, Н). метанола в отношении 19:1) и получали 0,56 Это неочищенное оксиметильное проr М-оксида 4-(2-хлорэтокси)2,3-диметилпи- изводное как таковое растворяли в 5 мл хлоридина s виде бесцветных кристаллов, роформа для получения раствора. К этому

1780535

14 раствору по каплям добавляли при охлаждении льдом 0,11 г хлористого тионила. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником 0,5 ч, охлаждали, нейтрализовали насыщенным водным раствором 5 кислого карбоната натрия и дважды экстрагировали 100 мл хлороформа, Полученнйй экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме. Получали 0,07 г 2-хлор- 10 метил-3-метил-4-(2-сукци нимидоэтокси)-пиридина в виде белых полукристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з1 д; 2,15 (с, ÇH), 2,68 (с, 4Н), 3,80 4,20 (м, 4Н), 4,60 (с, 2Н), 6,61 (д, Н); 8,22 (д, Н). 15

Пример 11. 2-НЗ-метил-4-(2-сукциним идоэтокси)-и иридин-2-ил)-метилтио)- 1 Нбензимидазол, Смесь, содержащую 0,03 г (0,18 ммолб)

2-меркапто-1Н-бензимидазола, 0,06 г (0,21 20 ммоль) 2-хлорметил-3-метил-4-(2-сукцинимидоэтокси)-пиридина, 0,03 r (0,21 ммоль) карбоната калия и 10 мл метилэтилкетона, нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота 3 ч, охлаждали и фильтрова- 25 ли. Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме с последующим добавлением воды.

Полученную смесь 3 раза экстрагировалй50 мл хлорофлома. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат кон- 30 центрировали и очищали хроматографией на колонке силикагеля. Получали 0,08 г 2{{3-. метил-4(2-сукцинимидоэтокси)пириди н-2

-ил)-метилтио)-1Н- бензимидазола в виде белых кристаллов. : 35

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 2,09 (с, ÇH), 2,63 (с, 4Н), 3,72 4,16 (м, 4Н), 4,27 (с, 2H), 6,53 (д, Н), 6,90 7,50 (м,4Н), 8,18(д, H). 40

Пример 12. 2- {3-метил-4-(2-сукцинимидоэтокси)-и иридин-2-ил)-метилсульфинил)- 1Н-бензимидазол.

0,18 r 95 -й м-хлорнадбензойной кислоты постепенно добавляли к раствору 0,40 45 г (1 ммоль) 2-f{3-метил-4-(2-сукцинимидоэтокси).-пиридин-2-ил)метилтио)-1Н- бензимидазола в 20 мл дихлорметана при -60 С для получения смеси. Смесь перемешивали

0,5 ч с последующим добавлением 0,15 r 50 триэтиламина. Полученную смесь нагревали до -10 С, затем добавляли 30 мл насы-. щенного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь пере; мешивали 0,5 ч и экстрагировали дважды 50 55 мл дихлометана. Экстракт сушили над сульфатом магний и фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт кристаллизовали из смеси дихлометандиэтиловый эфир и получали

0,36 г 2-f{3-метил-4-(2-сукцинимидоэтокси)пиридин-2-ил)-метилсульфинил j-1H-бензимидазола в виде белых кристаллов, Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 2,12 (с, ÇH), 2,73 (с, 4Н), 3,83 4,29 (м, 4Н), 4,56

4,92 (м, 2Н), 6,65 (д, Н), 7,17 7,72 (м, 4Н), 8,25 (д, Н).

Пример 13. 5-метокси-2({3-метил-4(2-сукцинимидоэтокси)-пиридин-2-ил}- метилтио)-1Н-бензимйдвзол.

Целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере11.

Спектр SIMP на ядрах Н (СОС!з) д: 2,20 (с, ÇH), 2,74 (с, 4Н), 3,84 (с, ЗН), З,ВВ 4,38 (м, 4Н), 4,35 (с, 2 H), 6,71 (д, Н), 6,80 7,48 (м, ЗН), 8,35 (д, Н).

Пример 14. 2-НЗ-метил-4-(2-сукцинимидоэтокси) -пиридин-2- n)-метилтио)- 5.трифтор метил-1Н-бенэимида зол.

Указанное в названии примера соединение получали сйоСобом, аналогичным описанному в примере 11.:

Спектр ЯМР на ядрах Н(СОС!з)д: 2,22 (с, ЗН), 2,75 (с, 4Н), 3,88 4,08 (м, 2Н), 4,08

4,28 (м, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 6,73 (д, Н), 7,32

7,86 (м, ЗН), 8,32 (д, Н).

Пример 15. 5 -метокси-2({3-метил-4(2-сукцинимидоэтокси)-пиридин-2-ил)- метилсул ьфи нил)-1 Н-бе нзимидазол.

Указанное в названии примера соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 12.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 2,13 (с, ЗН), 2,74 (с, 4Н), 3 86 (с, ÇH), 3,60 4,30 (м, 4Н), 4,50 4,90 (м, 2Н), 6,65 (д, Н), 6,80

7,68 (м, ЗН), 8,25 (д, Н).

Пример 16. 2-f{3-метил-4-(2-сукцинимидоэтокси)-пиридин-2-ил)-метилсул ьфи нил )-1Н-5-трифторметилбензимидазол.

Указанное соединейие получали способом, аналогичным описанному в примере

12.

Спектр SIMP на ядрах (СОС!з) д: 2,23 (с, ЗН), 2,75 (с, 4Н), 3,80 4,45 (м, 4Н), 4,67 (м, 2Н), 6,74 (д, 6),7,30 8„00(м,ÇH), 8,37(д, Н).

Пример 8 (подготовительный). N-оксид 2,3-диметил-4-(2-пиридилметоксиэтокси)-пиридина.

0,39 r 60 -ro гидрида натрия добавляли х суспензии 1,2 r (6,5 ммоль) N-оксида 4-(2оксиэтокси)-2.3-диметилпиридина в 40 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом в атмосфере азота для получения смеси. Эту смесь перемешивали 0,5 ч с последующим добавлением 0,83 г (6,5 ммоль) 2-хлорметилпиридина. Полученную смесь нагревали с

1780535 обратным холодильником 8 ч, охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на колонке силикагеля (растворителем служила (смесь этилацетат-н-гексан в отношении 4;1 и 5 хлороформ-метанол в отношении 19:1). Получали 0;61 г N-оксида 2,3-диметил-4-(2-пиридилметоксиэтокси)-пиридина.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 2,20 (с, 3H). 2,50 (с, 3H), 3,80 4,04 (м, 2Н), 4,04 10

4,28 (м, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 6,60 (д, Н), 7,00

7,74 (м; ЗН), 8,04 (д, Н), 8,45 (д, Н).

Пример 9 (подготовительный). 2-оксиметил-3-метил-4-(2-пиридилметоксиэтокси)-пиридин, 15

Смесь, содержащую 0,60 r N-оксида 2,3диметил-4-(2-пиридилметоксиэтокси)-пири- . дина и уксусный ангидрид, перемешивали при 100 С 0,5 ч и охлаждали, затем добавляли 40 мл этанола. Полученную смесь пере- 20 мешивали 0,5 ч при комнатной температуре. и дистилляцией удаляли растворитель, Остаток сушили в вакууме и получали 0,47 r неочищенного 2-ацетоксиметил-3-метил-4(2-пиридилметоксиэтокси)-пиридина в виде 25 масла.

Этот неочищенный промежуточный . продукт К3К таковой растворяли в 1 н. хлористоводородной кислоте для получения раствора. Этот раствор перемешивали при 30

100 С 1 ч, охлаждали, нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и дважды экстрагировали 50 мл дихлорметана, Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали, Фильтрат кон35 центрировали и очищали хроматографией на колонке силикагеля (растворителем служил зтилацетат) и получали 0,40 г 2-оксиметил-3-метил-4-(2-пиридилметоксиэтоксй)-пи- ридина в виде бесцветных полукристаллбв. 40

Пример 17. 2 ((3-метил-4(2-пиридилметоксизтокси)-пи ридин-2-ил)-метилтио)1Н-бензимидазол.

0,71 r (6 ммоль) хлористого тионила до- 45 бавляли к раствору 0,40 г (1,5 ммоль) 2-оксиметил-3-метил-4-(2-пиридилметоксиэтокси)

-пиридина и 10 мл хлороформа при охлаж- дении льдом для получения смеси. Эту смесь перемешивали при 0 С 2 ч. По окон- 50 чании реакции смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и экстрагвфовали 4 раза

50 мл хлороформа. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Получен- 55 ный фильтрат концентрировали и сушили в вакууме и получали 0,42 г неочищенного 2хлорметил-3-метил-4-(2-пиридилметоксиэтокси)-пиридина в виде полукристаллов, Смесь, содержащую 0,40 г этого неочищенного промежуточного соединения, 0,18 г 2-меркапто-1Н-бензимидазола, 0,19 r карбоната калия и 30 мл метилэтилкетона, нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота 2 ч, охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на колонке силикагеля (растворитель ; смесь этилацетат-н-гексан).

Получали 0,38 r 2-((3-метил-4-(2-пиридилметоксиэтокси)-пиридин-2-ил)-метилтио)- 1Нбензимидазола в виде бесцветного масла, Спектр ЯМР на ядрах Н(СООз)д: 2,26 (с, 3H), 3,80 4,04 (м, 2Н), 4,10 4,28 (м, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 4,70 (с, 2H), 6,70 (д, Н), 6,94

7,20(м, 7Н), 8,25(д, 6), 8,45(д, Н).

Пример 18. 2 ЦЗ-метил-4-(2-пиридилметоксиэтокси)-пиридин-2-ил}- метилсульфинил)-1Н-бензимидаэол.

0,16 г м-хлорнадбензойной кислоты.добавляли к раствору 0,38 r 2-НЗ-метил-4-(2пиридилметоксиэтокси)-пи ридин-2-ил)-ме-. тилтио)- 1Н-бензимидазола в 20 мл дихлорметана при - 60 С в атмосфере азота для получения смеси. Эту смесь перемешивали

0,5 ч, По окончании реакции в реакционную смесь добавляли 0,16 r триэтиламина. Полученную смесь нагревали до - 10 С с последующим добавлением 30 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 0,5 ч и трижды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме для получения неочищенного продукта. Это неочищенное соединение кристаллизовали из смеси дихлорметандиэтиловый эфир и получали 0,31 r 2-ЦЗ-метил-4 (2-пиридилметоксиэтокси)-пиридин-2-ил)-метилсульфинил )-1Н-бензимидазола в виде белых кристаллов, Спектр ЯМР на ядрах "Н (СООз) д: 2,17 (с, ЗН), 3,83 4,06 (м. 2Н), 4,06 4,34 (м, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 4,64 4,84 (м, 2Н), 6,70 (д, H), 7,04 7,80 (м, 7Н), 8,27 (д, Н), 8,55 (д, Н). . Пример 10 (подготовительный). N-оксид 2,3-диметил-4-(2-(2-пирролидон-этокси)-пиридина.

0,42 г гидрида натрия добавляли к 30 мл

N N-диметилформамида при комнатной температуре для получения смеси. Эту смесь охлаждали до 0 С с последующей добавкой 0,74 r 2-пирролидона, Полученную смесь перемешивали при 80 С 1,5 ч и охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением 1,17 г N-оксида

4-(2-хлорэтокси)-2,3-диметилпиридина. П о лученную смесь перемешивали при 60-80 С

1780535

5 ч и охлаждали с последующим добавлением 20 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали для получения неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке силикагеля и получали 430 мг N-оксида 2,3-диметил-4-(2-(2-пирролидон)-этокси)-пиридина в виде желтых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д; 2,2 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 1,9 2,5 (м, 4Н), 3,57 (т;

Т - 7 Гц, 2Н), 3,73 (т, Т = 6 Гц, 2Н), 4,16 (д, Т

6 Гц, 2Н), 6,65 (д, Т - 7 Гц, 1Н). 8,15 (д, Т7 Гц, 1Н), Пример 11 (подготовительный). 2хлорметил-3-метил-4-(2-(2-пирролидон)-этокси)-пиридин.

10 мл уксусного ангидрида добавляли к

0,65 г й-оксида 2,3-диметил-4-(2-(2-пирролидон)-этокси)-пиридина при комнатной температуре для получения смеси, Эту смесь перемешивали при 90 С 2 ч с последующей добавкой этанола, Полученную смесь отгоняли при пониженном давлении и получали

0,79 г неочищенного 2-ацетоксиметил-3-метил-4-(2-(2-и ирролидон)-этокси)-пиридина.

20 мл 1 н. хлористоводородной кислоты добавляли к этому неочищенному промежуточному соединению для получения смеси.

Эту смесь перемешивали при 100ОС 2 ч, охлаждали, нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат дистиллировали при пониженном давлении и получали 510 мг неочищенного 2-оксиметил-3-метил-4-(2(2-пирролидон)-этокси)-пиридинв в виде бледных коричневато-желтых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 2,04 (с, ЗН), 1,9 2,6(м,4Н),3,58(т, Т 7 Гц,2H), 3,73(т, Т 6 Гц,2Н),4,65(с,2Н),6,7(д, Т 7

Гц, 1H), 8,3 (д, Т = 7 Гц, 1Н).

500 r этого неочищенного промежуточного соединения растворяли в 10 мл дихлорметана для получения раствора. К этому раствору при - 20 С добавляли по каплям

1,19 r хлористого тионила. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин, нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и экстрагировали хлороформом.

Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат дистиллировали при пониженном давлении и получали 0,57 мг неочищенного 2-хлорметил-3-метил-4(2(2-пирролидон)-этокси)-пиридина в виде масла.

Спектр ЯМР на ядрах "Н (CDCIç) д: 2,25

5 (с, ЗН). 1,8 2,5 (м, 4Н), 3,54 (т, Т = 7 Гц, 2Н), 3,68 (т, Т - 6 Гц, 2 Н). 4,1 (т, Т = 6 Гц, 2 H), 6,62 (д, Т = 6 Гц, 1H). 8,22 (д, Т = 6 Гц, 1H).

l1 р и м е р 18. 2-(3-метил-4-{Z-(2-пирролидон-этокси}-пиридин-2-ил)-метилтио- 1Н10 бензимидазол.

20мл метилэтилкетонадобавляли ксмеси, содержащей 0,55 г 2-хлорметил-3-метил4(2-(2-пирролидон)-этокси)-пиридина, 0,3 г

2-меркапто-1Н-бензимидазола и 0,33 г кар-15 боната калия для получения смеси. Эту смесь нагревали с обратным холодильником 2 ч и фильтровали, Фильтрат концентрировали для получения неочищенного продукта, Этот сырой продукт очищали хро20 матографией на колонке силикагеля и получали 0,27 г целевого соединения в виде бледножелтых кристаллов, Спектр ЯМР на ядрах Н(СОС!з)д; 2,26 (с, ЗН), 1,8 2,5 (м, 4Н), 3,57 (т, Т = 7 Гц, 2Н), 25 3,7 (т, Т = 6 Гц, 2Н), 4,13 (т, Т = 6 Гц, 2Н), 4,34 (с,2Н), 6,66(д, Т =-6 Гц, 1Н), 7,0 7,55(м, 4Н), 8.25 (д, Т = 6 Гц, 1 Н).

Пример 20. 5-Метокси-2-(3-метил-4(2-(2-пирролидон)-этокси}-пиридин-2-ил)30 метилтио-1Н-бензимидазол.

Указанное соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 19.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 2.24

35 (с, ЗН), 1,9 - 2,5 (м, 4Н), 3,56 (т, Т - 7 Гц, 2Н), 3;72 (т, Т = 6 Гц, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 4,17 (т, Т

6 Гц, 2Н), 4,4 (с,2Н), 6,6 7,5(м, 4Н), 8,35 (д, Т= 6 Гц, 1Н).

Пример 21. 2-(3-метил-4-{2-(2-пирро40. лидо н)-это кси)-пиридин-2-ил)-метилтио-5трифторметил-1 Н-бензимидазол. "

Указанное целевое соединение получа- . ли способом, аналогичным описанному в примере 19.

45 Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д; 2,28 (с. ЗН), 1,9 2,55 (м, 4Н), 3,57 (т, Т = 7 Гц, 2H). 3,74 (т, Т = 6 Гц, 2Н), 4,2 (т, Т =. 6 Гц, 2 Н), 4,4 (с, 2Н), 6,77 (д, Т = 6 Гц, 1Н), 7,27 7,85 (м, ЗН), 8,38(д, Т= 6 Гц, 1H).

50 Пример 22. 2-(3-метил-4- {2-(2-пирролидон)-этокси)-пиридин-2-ил)- метилсульфинил-1 Н-бен зимидазол.

0,27 г 2-(3-метил-4{2-(2-пирролидон)этокси)-пиридин-2-ил)-метилтио- 1Н-бензи55 мидазола растворяли в 20 мл дихлорметана для получения раствора. К этому раствору при -60 С добавляли 0,12 r 95%-й м-хлорнадбензойной кислоты. Полученную смесь перемешивали при (-50) — 40 С 4 ч с последу1780535 ющим добавлением 0,09 r трииэтиламина и насьнценного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь зкстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали.

Фильтрат концентрировали для получения неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт кристаллизовали из смеси дихлорметан-эфир и получали 0,18 г целевого соединения, указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС1з) д: 2,18 (с, ЗН), 1,9 2,5 (м, 4Н), 3,53 (т, Т = 7 Гц, 2Н), 3,73(т, Т-6 Гц,2Н),4.16(т, Т-6 Гц,2Н),4,74 (АВ кв, Т 14 Гц, hv. 16 Гц,2Н),6.7(д, Т-6

Гц, 1Н), 7,2 7,7(м, 4Н),8.25(д, Т-6 Гц, 1Н).

Пример 23, 5-метокси-2-(3-метил-4(2-(2-и ирролидон)-этокси}-пиридин-2-ил)метилсульфинил-1Н-бензимидазол.

Указанное целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 22.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 2,17 (с, ЗН), 1,9 2,5 (м, 4Н), 3,88 3,78 (м, 4Н), . 3,8 (с, ЗН), 4,1 (т, Т = 6 Гц, 2Н), 4,66 (АВ кв, Т

- 13 Гц, hv = 12,4 Гц, 2Н), 6,6 (д, Т 6 Гц, 1Н), 6,77 7,6 (м, 3H), 8,17 (д, Т = 6 Гц, 1Н).

Пример 24. 2- 3-метил-4-(2-(2-пирролидон)-это кси)-пи ридин-2-ил)-метилсул ьфинил -5-трифторметил-1Н-бензимидазол, Указанное целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 22.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 2,17 (с, ЗН), 1,8 2,55 (м, 4Н), 3,4 3,8 (м, 4Н), 4,75 (АВ кв, Т = 14,3 Гц, hv 17,5 Гц, 2Н), 6 69 (д, Т = 6 Гц, 1Н), 7,24 8,0 (м, ЗН), 8,2 (д, Т = 6 Гц, 1 Н).

Пример 12 (подготовительный). 2хлорметил-4-(2-экситокси)-3-метил пиридин.

15 мл уксусного ангидрида добавляли

25 г й-оксида 4-(2-оксиэтокси)-2,3-диметилпиридина для получения раствора, Раствор перемешивали при 90 С 2 ч с последующим добавлением этанола. Полученйую смесь дистиллировали при пониженном давлении и получали 4-(2-ацетоксиэтокси)-2-ацетоксиметил-3-метилпиридин.

20 г гидроокиси натрия, 20 мл воды и 50 мл этанола добавляли к этому промежуточному соединению для получения смеси, Эту смесь перемешивали при комнатной температуре 10 мин и отгоняли для удаления этанола с последующим добавлением 50 мл насыщенного водного раствора поваренной соли. Полученную смесь экстрагировали 2бутанолом, Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоня ли при пониженном давлении для получе. ния-20 г 4-(2-оксиэтокси)-2-оксиметил-3-метилпиридина.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС1з) д: 2,02 (с, ЗН), 3,9 4,2 (м, 4Н)„4,50 (с, 2Н), 6,63 (д,, T=6 Гц, 1Н), 8,15(д, Т-6 Гц, 1Н).

11,9 г полученного выше 4-(2-оксизтокси)-2-оксиметил-3-метилпиридина растворяли в 20 мл дихлорметана для получения раствора. К этому раствору по каплям до10 бавляли при 0 С 24 мл хлористого тионила.

0 Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч и перегоняли при пониженном давлении для удаления дихлорметана и избыточного хлористого тионила, К остатку добавляли насыщенный водный раствор кислого карбоната натрия для получения смеси. Эту смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и получали 10,9 г 2хлорметил-4-(2-оксизтокси)-3-метилпири-" дина.

Спектр ЯМР на ядрах H (СОС1з) д: 2,Э (с, ЗН), 3,9 4,2 (м, 4Н), 4,69 (с. 2Н), 6,73 (д, Т- 6 Гц, 1Н), 8,3 (д, Т - 6 Гц, 1Н).

Пример 25. 2-(4-(2-оксиэтокси)-Эметил пир иди н-2-ил)-метил тио-5-мето кс и

-1 Н- бензимидазол.

60 мл этанола добавляли к смеси, 30 содержащей 0,7 r 2-хлор-4-(2-оксиэтокси)-3-метилйиридина, 0,63 г 2-меркапто-5метокси-1Н-бензимидазола и 0,16 г гидроокиси натрия для получения сме си, Эту смесь перемешивали при 60 С 1 ч, концентрировали, очищали хроматографией на колонке силикагеля и получ»ли 1,08 r указанного в названии примера целевого соединения;

Спектр ЯМР на ядрах "Н (DMCO — dc) д: 2,2 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН), 3,6 4,1 (м, 4Н).

4 6 (с, 2Н), 6,6 7 35 (м, 4Н), 8.14 (д, Т - 6

Гц, 1Н).

Пример 26. 2-(4-(2-оксиэтокси)-3метилпиридин-2-ил)-метилтио-1Н- бенэи45 мидазол, Указанное в названии примера целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в поимере 25, Спектр ЯМР на ядрах Н (DMCO — бв) д:

50 2,24(с,ЗН),3,6 4,18(м,4Н),4,7(с,2Н),6,N (д, Т - 6 Гц, 1Н), 7,0 7,6 (м, 4Н), 8,25 (д, Т6 Гц,1Н).

Пример 27, 2-|4-(2-оксиэтокси)-3-метилпирпидин-2-ил)-метилтио-5-трифторметил- 1Н-бензимидазол.

Указанное целевое соединение получа ли способом, аналогичным описанному в примере 25, 1780535

Спектр ЯМР на ядрах H(DMCQ — 46)д;

2,25 (с, ЗН), 3,6 4,2 (м, 4Н), 4,75 (с, 2Н), 6,96 (д, Т 6 Гц, 1Н), 7,3 7,9 (м, ЗН), 8,25 (д, Т

6 Гц, 1Н), Пример 28, 2-t4-(2-оксиэтокси)-3-метилпиридин-2-ил)-метилсульфинил-метокси- 1Н-бензимидазол.

0,9 г 2-(4-(2-оксизтокси)3-метилпиридин-2-ил)-метилтио-5-метокси-1 Н- бензимидазола растворяли в смеси, содержащей 5 мл метанола и 80 мл дихлорметана, для получения раствора, К этому раствору при -60 С добавляли 0,51 г м-хлорнадбензойной кислоты. Полученную смесь перемешивали при температуре от (-50) до (-40) С 4,5 ч с последующим добавлением 0,38 г триэтиламина.

К полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор кислого карбоната натрия и образовавшуюся смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали, Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и получали неочищенный продукт, Этот сырой продукт кристаллизовали из смеси дихлорметанизопропиловый эфир и получали 0,58 r укаэанного в названии примера целевого соединения.

Спектр ЯМР на ядрах Н (0МСΠ— 46}д:

2,17(с,ЗН),3,8(c,ЗН), 3,6-4,18(м,4Н),4,73 (АВ кв, Т = 14 Гц, A> = 8 Гц. 2Н), 6,8 7,6 (м, 4Н), 8,21 (д, Т 6 Гц, 1Н).

Пример 29. 2-(4-(2=оксиэтокси)3-метилпиридин-2-ил)-метилсульфинил-1Н- бензимидэ зол.

Указанное целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28, Масс-спектр M 332.

Спектр ЙМР на ядрах- Н (0MCO — бв) д:

2,17(с, 3H), 3,6 4,2 (м, 4Н}, 4,74 (с, 2Н), 6,95 (д, Т = 6 Гц, 1Н), 7,18 7,77 (м, 4Н), 8,22 (д, Т 6 Гц,2Н).

Пример 30. 2-t4-(2-оксиэтокси)-3-метилпиридин-2-ил)-метилсул ьфинил-5- трифторметил-1Н-бензимидазол, Указанное целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 13. (й-оксид 4-MOTQKGMflpolloKGN)-2,3-диметилпиридина.

2 r (22 ммоль) 3-метоксипропанола растворяли в 50 мл диметилсульфоксида для получения раствора, К этому раствору при комнатной температуре добавляли 2,7 г (66 ммоль) гидрида натрия, Полученную смесь перемешивали при 60 С 1 ч и оставляли для охлаждения до комнатной температуры с

% последующим добавлением 3 г (19 ммоль) й-оксида 4-хлор-2,3-диметилпиридина, Полученную смесь перемешивали при 40 С

1 ч, После завершения реакции реакцион- ную смесь перегоняли для удаления диме5 тилсульфоксида, Полученный остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля и получали 760 мг 4-(3-метоксипропокси)-2;3-пиридина в форме N-оксида.

Спектр ЯМР на ядрах Н (CDClg) д: 2,1

10 (м, 2Н), 2,2 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН). 3,35 (с, ЗН), 3,55(т, Т=6 Гц,2Н),4,1(т, Т=б Гц,2Н), 6,65. (д, Т =74 Гц, 1Н), 8,16(д, Т =74 Гц, 1Н).

Пример 14 (подготовительный). 2-хлорметил-4-(3-метоксипропокси)-3-метил15 пиридин.

20 мл уксусного ангидрида добавляли к

760 мг (3,6 ммоль) N-оксида 4-(3-метоксипропокси)-2,3-диметилпиридина для проведения реакции при 90 С 1 течение 1,5 ч.

20 Реакционную смесь перегоняли для удаления уксусного ангидрида с последующим добавлением насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия, Полученную смесь экстрагировали хлорофор25 мом. Экстракт концентрировали и получали

700 мг 2-ацетоксиметил-4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридина в виде коричневого масла.

К полученному 2-ацетоксиметил-4-(330 метоксипропокси)-3-метилпиридину добавляли 500 мг гидроокиси натрия и 15 мл зтанолэ, Полученную смесь перемешивали при 50 С 1 ч. По заверше "1и реакции реакционную смесь перегоняли для удаления эта35 нола с последующим добавлением воды, Полученную смесь экстрагировали хлороформом, Хлороформовый слой концентрировали и получали 450 мг 2-окси метил-4-(3-мето кси и ропокси)-3-метилпиридина в виде коричнево40 ro масла.

Спектр ЯМР нэ ядрах Н (СОС1д) д; 2,04 (с, ЗН), 2,1 (м, 2Н), 3,35 (с, ЗН), 3,50 (т, Т = 5,7

Гц, 2Н), 4 12 (т, Т = 5 7 Гц, 2Н), 4 64 (с, 2Н), 6,7 (д, Т =- 7 Гц, 1Н), 8,24 (д, Т =- 7 Гц, 1Н).

45 450 мг 2-оксиметил-4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридина, полученного выше, растворяли в 20 мл дихлорметана для получения раствора. К этому раствору при

0 С по каплям добавляли 760 мг хлористого

50 тионила. Полученную смесь перемешивали при KOMHGTHoA температуре 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь перегоняли для удаления дихлорметана и хлористого тионила. К полученному остатку

55 добавляли насыщенный водный раствор кислого карбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали хлороформом, Хлороформовый слой концентрировали и получали 470 мг

1780535 хлорметил-4-(3-метоксип ропокси)-3-метилпиридина в виде коричневых кристаллов, Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 2,1 (м, 2Н), 2,27 (с, ÇH), 3,36 (с, ЗН), 3,56 (т, Т

5,7 Гц, 2Н), 4,12 (т, Т -5 7 Гц, 2Н), 4,69 (c, 2Н), 6,71 (д, Т = 7 Гц . 1Н), 8,26 (д, Т = 7 Гц, 1Н), Пример 31. 2-Ц4-(3-метоксипропокс и)-3-метили и ридин-2-ил }-метил тио)-1 Н.бензимидазол.

20 мл этанола добавляли к смеси, содержащей 280 мг (1,8 ммоль) 2-меркапто-1Нбензимидазола, 470 мг (2 ммоль)

2-хл орметил-4-(3-мета кси про покси)-3-метилпиридина и 100 мг(2,4 ммоль) гидроокиси натрия. Полученную смесь перемешивали при 50 С 3 ч. По окончании реакции реакционную смесь перегоняли для удаления этанола. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля и получали 590 мг 2-Ц4-(3-метоксипропокси)3-метил и и ридин-2-ил)-метилтио)-1 Н- бензимидазола в виде бледножелтых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 2,09 (т, Т

= 6,1 Гц, 2 Н), 2,26 (с, 3 Н), 3, 35 (c, 3 Н), 3,56 (т, Т = 6,1 Гц, 2Н), 4,13 (т. Т = 6,1 Гц, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 6,76 (д, Т - 6,1 Гц, 1Н), 7,1 7,25 (м, 2Н), 7,5 (шир,с, 2Н), 8,33 (д, Т = 6,1 Гц, 1 Н).

Пример 32, 2-(4-(3-метоксипропокси)3-метилпиридин-2-ил)-метилсульфинил-1Нбензимидазол, 5 г 2-Ц4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил}-метилтио)-1Н- бензимидазола растворяли в смеси, содержащей 100 мл дихлорметана и 25 мл диэтилового эфира, для получения раствора, К этому раствору по частям при -45 С добавляли 2,83 r 85;ь-й м-хлорнадбензойной кислоты, По окончании реакции в реакционную смесь добавляли 2 г триэтиламина и полученную смесь нагревали до -10 С с последующим добавлением 50 мл 1 н, гидроокиси натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Водный слой дважды промывали 20 мл дихлорметана и доводили его рН до 11,2 М водным раствором уксуснокислого аммония, Водный слой трижды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Полученный дихлорметановый слой 2 раза промывали 50 мл насыщенного водного раствора кислого углекислого натрия, сушили над сульфатом магния и перегоняли для удаления дихлорметана.

Полученный маслянистый продукт кристаллизовали из смеси дихлорметан-эфир и получали 4,17 r указанного целевого соединения в виде белых кристаллов. Точка плавления 99-100 С (с разложен.).

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 1,83

2,09 (м, 2Н), 2,13 (с, 3 Н), 3,34 (с, ЗН), 3,52 (т, 24

Т = 6,2 Гц, 2 Н), 4,05 (т, Т - 6,2 Гц, 2 Н), 4,79 (с, 2Н), 6,70 (д, Т. 5,7 Гц, 1K), 7,07 7,30 (м, 2Н), 7,30 7,60 (шир.с„2К), 8,27 (д, Т 5,7

Гц, 1Н).

Пример 33. Натриевая соль 2-((4-(3метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил}метилсульфинил)-1Н- бензимидазола.

500 мг (1,46 ммоль) 2-Ц4-(3-метоксипропокси)З-метил пириди н-2-ил}-метилтио)-1Нбензимидазола растворяли в 20 мл дихлор10 метана для получения раствора. К этому раствору по частям при -45 С добавляли 320 мг

85 -й м-хлорнадбензойной кислоты. После завершения реакции в реакционную смесь добавляли 370 мг триэтиламина. Получен"5 ную смесь нагревали до -10 С с последующим добавлением насыщенного водного раствора карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной темпе:ратуре 30 мин и экстрагировали дихлорме20 таном. Экстракт сушили над сульфатом магния и перегоняли для удаления дихлорметана. Таким образом получали неочищенный продукт. Этот сырой продукт растворяли в 14,6 мл 0,1 н, водного раствора гидроокиси

25 натрия для получения раствора, Этот раствор 3 раза перегоняли вместе с 30 мл этанола для удаления воды, как азеотропной смеси с этанолом, и сушили в вакууме. К полученному остатку добавляли эфир для осаждения белых кристаллов, Эти кристаллы 3 раза промывали эфиром с декантацией и сушили в вакууме, Получали 530 мг натриевой соли 2-Ц4-(3-метоксипропокси)3-метил пи риди н-2-ил)}-метилсул ьфини35 л)- 1Н-бензимидазола, Т.пл. 140-141 С (с разлаж.), Масс-спектр М+ :382.

Спектр ЯМР на ядрах H {DMCO — бв) д:1,99 (т, Т 6,1 Гц, 2K). 2,17 (с, ЗН), 3,25 (с.

40 ÇH) 3 49 (т Т 6 1 Гц, 2Н), 4,09 (т, Т 6,1 Гц, 2Н), 4,56 (AB кв, Т- 14,1 Гц, hv 21,3 Гц, 2Н), 6,8-6,9 (м, ÇH), 7,4 7,5 (м, 2Н), 8,27 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н).

Пример 34, 2-Ц4-(2-оксипропокси)-3метилпиридин-2-ил}-метилтио)-1Н- бензи мидазол.

80 мл этанола добавляли к смесй, содержащей 1,39 г (9.27 ммоль) 2-меркаптобензи мидазола, 2 г (9,27 ммоль) 2хл орметил-4-(3-оксип ропокси)-3-метилпириди- " на и 0,44 г(11,1 ммоль) гидроокиси натрия. Полученную смесь перемешивали при 50ОС 1 ч. По окончании реакции реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля и получали 1,7 г указанного в названии примера целевого соединения. выход 56 (.

Масс-спектр M 368, 1780535

26

Спектр ЯМР на ядрах Н (0MC0 — бв) д:

1,8 2,1 (м, 2Н), 2,24 (с, ÇH), 3 6 (т, Т - 6 Гц, 2Н), 4,2 (т, Т 6 Гц, 2Н), 4,7 (с, 2Н), 7,0 7,38 (м, ЗН), 7,38 7,66 (м, 2Н), 8,35 (д, Т - 6 Гц, 1Н).

Пример 35. Натриевая соль 2-({4-(Зоксипропокси}-3-метил пиридин-2-ил}-метилсульфинил)-1Н- бензимидазола.

1 r (3,04 ммоль) 2-Ц4-(3-оксипропокси)-3метилпиридин-2-ил}-метилтио)-1Н- бензимидазола растворяли в 100 мл дихлорметана для получения раствора. К этому раствору добавляли 580 мг 90 -й мхлонадбензойной кислоты при -450С, Полученную смесь перемешивали 2 ч. По окончании реакции в реакционную смесь добавляли 470 мг триэтиламина, Полученную смесь нагревали до -20 С с последующим добавлением 30 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и экстрагировали хлороформом. Хлороформовый слой концентрировали для получения неочищенного продукта. Этот сырой продукт кристаллизовали из смеси дихлорметан-эфир и получали 830 мг 2-((4-(3-оксипропокси)-3метилпиридин-2-ил}-ме илсул ьфинил)-1Нбензимидазола. Этот продукт растворяли в

24 мл 0,1 н. водной гидроокиси натрия. Полученный раствор перегонял1л вместе с эта. нолом для удаления воды как азеотропной смеси с этанолом и сушили под вакуумом, создаваемым вакуумным насосом, К полученному остатку добавляли эфир для осаж- дения бесцветных кристаллов. Эти кристаллы выделяли фильтрацией. Таким образом получали 860 мг укаэанного в названии примера целевого соединения с 77 выходом.

Спектр ЯМР на ядрах Н (DMCO — бв) д:

1,7 2,1 (м, 2Н), 2,16 (с, ÇH), 3,58 (т, Т 6 Гц, 2Н), 4,12 (т, Т - 6 Гц, 2Н), 4,55 (АВ кв, Т - 13

Гц, hv 20 Гц, 2Н), 6,7 7,0 (м, ЗН), 7,3

7,6(м, 2Н), 8,27(д, Т= 6 Гц, 1Н).

Пример 36. 2-((4-(2-хлорэтокси)-3-метилпиридин-2-ил}-метилтио)-1Н- бензимидазол.

12,3 r неочищенного 2-меркаптобензимидазола, 20 г 4-(2-хлорэтокси)-2-хлорметил-3-метилпиридина гидрохлорида и 11 г гидроокиси натрия растворяли в 300 мл этанола для получения раствора. Этот раствор перемешивали при 60 С 2 ч и дистиллировали при пониженном давлении для удаления этанола. Полученный остаток хроматографировали на колонке силикагеля и элюировали 40 -м этилацетатом в гексане и затем этилацетатом для получения 15,5 г указэнного в названии примера целевого соединения в виде белого твердого вещества.

Спектр ЯМР на ядрах Н (CDCb) д: 2,24 (3H), с, СНз), 3,80 (2Н, т, T = 4 Гц, CHz). 4.20 (2Н, т, Т=4 Гц, CH2),4,40м,(2Н, с. СН2), 6,62 (1Н, д, T - 6 Гц, пир-н), 7,00 7,40 (4Н, м, Ар-Н, 8,28 (1Н, д, Т = 6 Гц, Пир-H).

Пример 37. Натриевая соль 2-Н4-(2метилтиоэтокси)-3-метилпиридин-2-ил}-метилсул ьфи нил)-1 Н- бен зимидазола.

0,5 г тиоэфира, полученного в примере

35, растворяли в 20 мл дихлорметана для получения раствора. К этому раствору при

15 температуре от (-50) до -400) по частям добавляли 0,36 r м-хлорнадбензойной кислоты. По окончании реакции в реакционную смесь при той же температуре — 0,21 г триэтиламина, Полученную смесь нагревали до

20 -20 С с последующим добавлением 28 мл 1 н. водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали 30 мин и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали насыщенным водным рас25 твором хлористого натрия, сушили над сульфатом магния и перегоняли для удаления дихлорметана.

Полученный неочищенный сульфоксид, растворяли в 10 мл этанола с последующей

30 добавкой 1 г 15 -ного водного раствора метилмеркаптида натрия. Полученную смесь перемешивали при 80 С 4 ч и перегоняли для удаления растворителя, Остаток хроматографировали на когонке силикагеля

35 и элюировали 27,-м метанолом в хлороформе, содержащем 1 триэтиламина, а затем 10 -м метанолом в хлороформе для получе. ния очищенного продукта, К этому продукту добавляли 7,2 мл 1 н. водной гидроокиси

40 натрия и 20 мл этанола. Полученную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и получали 460 мг указанного в названии примера целевого соединения.

Масс-спектр M: 384, 45 Спектр ЯМР на ядрах Н (DMC0 — бв) д

: 2,18 (ЗН, с, СНз). 2,90 (2Н, т, Т = 7 Гц, CHz), . 4,24 (2H), т, Т - 7 Гц, СН2), 4,78 (2H. с, СН2), 6,80 7,60 (4Н, м, Ар-Н}, 6,98 (1Н. д, Т = 6 Гц, Пир-Н), 8,30 (1Н, д, Т 6 Гц, Пир-Н), Пример 38. 2Н4-(2-феноксиэтокси)3-метил пиридин-2-ил}-метилтио)-1 Н- бензимидазол.

Смесь, содержащую 1 г (4-(2-феноксиэтокси)-3-метилпиридин-2-ил)-метанола, 0,6

55 мл хлористого тионила и 12 мл дихлормета-. на выдерживали при 40 С в течение 60 мин для протекания реакции. Реакционную смесь перегоняли для удаления растворите.:ля. Таким образом получали остаток в вире

1780535

27

Ф коричневого сиропа. К остатку добавляли 50 мл этанола, 0,7-r гидроокиси натрия и 1,2 г

2-меркаптобензимидазола, Полученную смесь нагревали при 70 С 2 ч и дистиллировали для удаления зтанола. Полученный остаток хроматографировали на колонке силикагеля и элюировали 30 Д-м этилэцетатом в гексане, а затем этилацетатом и пол. учали 1,2 r указанного в названии примера целевого соединенияв виде белого твердого 10 вещества.

Спектр ЯМР на ядрах Н (DMCO — de) д .: 2;22 (ЗН, с), 4,40 (2Н, с), 4,70 (2Н, c), 6,86

7,52 (10Н, м), 8,28 (1H, д, T 6 Гц).

П ри м е р 39. Натриевая соль 2-НЗ-ме- 15 тил-4-феноксиэтокси)-пиридин-2-ил}-метил сульфинил-1Н- бензимидазола, 0,7 г тиоэфира, полученного в примере

37, растворяли в 200 мл дихлорметана для получения раствора, К этому раствору по 20 частям при температуре от -30) до -40) C. добавляли 0,39 r м-хлорнэдбензойной кислоты; По окончании реакции в реакционную смесь при той же температуре добавляли

: 0,12 г триэтиламина. Полученную смесь нэ-. 25

: .греавали от (-10) до 10 С за 30 мин. Образовавшийся дихлорметэновый слой . промывали насыщенным водным раствором

- кислого карбоната натрия, сушили над суль. фатом магния и перегоняли для удаления 30 дихлорметанэ. Полученный остаток растворяли в смеси, содержащей 20 мл этэнола и

1,8 мл водной гидроокиси натрия, для получения раствора. Этот раствор выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток 35 кристаллизовали из смеси этанол-эфир и получали 0,61 г указанного в названии примера целевого соединения в виде коричнеаого твердого вещества.

Спектр ЯМР на ядрах Н(DMCO — бо)д 40

: 2,17 (3H, с), 4,32 (4Н, с), 4,36 (1 Н, д, Т - 13

Гц), 4,68 (1Н, д, Т - 13 Гц), 6,74 7,44 (10Н, м), 8,22 (1Н, д, Т = 6 Гц).

Пример 40. 2-Ц4-(2-хлорзтокси)-3-метилпиридин-2-ил}-метилтио)-1Н-бензимидазол и 2-Ц4-(2-(2-оксизтокси)-этокси)-3-метилпиридин-2-ил}-метилтио)- 1Н-бензимидазол.

0,54 г гидроокиси натрия добавляли к 50 эталоновому раствору 3,1 г неочищенной смеси, содержащей 4-(2-(2-хлорэтокси)этокси)-2-хлорметил-3-метилпиридин и 2(хлорметил-4-(2-оксиэтокси)-этокси)-3-метилпиридин, который был получен хлориро- 55 ванием 2 - оксиметил - 4-(2-(2-оксиэтокси)- . этокси) - 3 - метилпиридинэ, и 2 г 2 - меркапто - 1Н - бензимидазола для получения смеси, Эту смесь перемешивали при 60 С 1,5 ч, охлаждали и перегоняли при пониженном давлении для удаления этанола. Полученный остаток хромэтографировали на колонке силикагеля и элюировали смесью этилацетата с н-гексаном и затем смесью метанол-этилацетат. Получили 1 r 2-({4-(2-(2- . хло рэтокси)-этокси)-3-метил пиридин-2-ил}

-метилтио)- 1Н-бензимидазолэ.

Спектр ЯМР на ядрах H (СОС!з) д: 2,28 (с, ЗН), 3,56 4,04 (м, 6Н), 4,04 4,32 (м, 2Н), 4,4 (с, 2Н), 6,76 (д, Т- 6 Гц, 1Н), 7,08

7,32 (м, 3H), 7,4 7,68 (м, 2Н), 8,36 (д, Т

6 Гц, 1Н) и 1,9 г 2({4(2(2-оксиэтокси)-этокси)-3-метилпиридин-2-ил}-метилтио- 1Нбензимидазола.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СООз) д: 2,24 (с, ЗН), 3,56 4,28(м, 8Н), 4,4 (с, 2Н), 6,12 (д, Т - 7 Гц, 1Н), 7,04 7 32 (м, 2Н), 7,4 7 68 (м, 2Н), 8,32 (д, Т - 7 Гц, 1Н).

Пример 41, Нэтриевая соль 2-({4-(2(2-хлорэтокси)-это кси)-3-метил пиридин-2ил }-метил сул ьфинил- 1 Н-бензимидазола. 0,57 г м-хлорнадбензойной кислоты по частям добавляли к раствору 1 г 2-t{4-{(2-)(2хлорэтокси)-этокси-3-метилпиридин-2-ил}-метилтио}-1Н-бензимидазола в 80 мл дихлорметанэ при помешивании и обезвоживании при - 50 С. Полученную смесь перемешивали 2 ч и нагревали до - 30 С с последующим, добавлением 0,51 r триэтиламина при той же температуре. Полученную смесь подщелачивали 2 н. водным раствором карбоната натрия при - 10 С и экстрагировали дихлорметэном. Экстракт сушили над сульфатом магния и перегоняли для удаления дихлорметана. Таким образом получали в остатке 1 г продукта. Этот остаток растворяли в 26 мл

0,1 н. водной гидроокиси натрия с последу ющим добавлением этанола. Полученную смесь перегоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этанол и смесь снова дистиллировали при пониженном давлении для получения остатка. К этому остатку добавляли эфир и получали 1,07 г кристаллов, Спектр ЯМР на ядрах Н(DMCO-бв) д:

2,17(с, 3H), 3,56 ™ 3,96(м, 6Н), 4,0 4,28(м, 2Н), 4,04 (д, Т = 12,6 Гц, 1Н), 4,68 (д, Т = 12,6

Гц, 1Н), 6,76 8,04(м,3H). 7,36 7,6(м, 2Н), 8,26 (д, Т - 6 Гц, 1 Н).

Пример 42. 2-({4-(3-этокси)-пропокси3-метилпиридин-2-ил}-метилтио)-1Н- бензи мидазол;

Смесь, содержащую 4,2 г {4-(3-этоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил}-метилового эфира метансульфокислоты, 1,87 r 2-меркаптобензимидазола и 30 мл этанола, перемешивали при комнатной температуре 1 ч и дистиллировали для удаления этанолэ. Пол1780535

3Q

29 ученный остаток хроматографировали на колонке силикагеля и получали 0,88 r указанного е названии примера целевого соединения и 5,1 г метансульфоната целевого соединения.

Спектр ЯМР на ядрах "Н (СОС!з) д: 1,19 (т, Т -7,,0 Гц,,ЗН), 1,9 2,1 (м, 2Н), 2,24 {с, ЗН), 3,48 (кв, Т 7,0 Гц, 2Н), 3,58 (т, Т 6,2

Гц, 2Н), 4,11 (т, Т 62 Гц, 2Н), 438(с, 2Н), 6,73 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н), 6,97 7,20 (м; 2Н), 7,32 7,55 (м, 2Н), 8,31 (д, Т 5,7 Гц, 1Н).

Пример 43. Нэтриевая соль 2-({4-(3этоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил)-метилсульфинил)-1Н- бензимидазола.

0,6 r 2-({4-(3-зтоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил}-метилтио)-1Н- бензимидазола растворяли в 30 мл дихлорметана для получения раствора, К этому раствору при45ОС добавляли 0,37 r 857;-й м-хлорнадбензойной кислоты. Через 2 ч к полученной смеси добавляли 0,43 г триэтиламина c последующим добавлением 30 мл насыщенного водного раствора кислого кэрбоната натрия. Полученную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре 1 ч и зкстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали для получения остатка. Этот остаток растворяли в 16 мл 0,1 н. водной гидроокиси-натрия и полученный раствор перегоняли для удаления воды. Остаток сушили при пониженном давлении и кристаллизовали из эфира. Получали 0,54 г указанного е названии примера целевого соединения.

Спектр ЯМР на ядрах Н (DMCO — бб) д

: 1,11(т, Т=-7,0 Гц, ÇH), 1,7 (2,1(м, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 3,2 3,6 (м, 4Н), 3,65 (с, ЗН), 4,09 (т, T=6,2 Гц,2H),4,49{AB . T=-11,8 Гц, hv =

17,0 Гц, 2Н), 6.65 7,0 (м. ЗН), 7,2 7,6 (м, 2Н), 8,2 (д, Т 5,6 Гц, 1Н).

Пример 44, 2-Ц4-(3-метоксиметокси)пропокси-3-метилпиридин-2-ил}-метилтио)1Н-бенэимидазол, Смесь, содержащую 1,8 г {4-(3-метоксиметокси)-пропокси-3-метил пиридин-2-ил}метилового эфира метансульфокислоты, 0,76 r 2-меркаптобензимидазола, 0,29 г гидроокиси натрия и 50 мл этанола, перемешивали при комнатной температуре 1 ч и перегоняли для удаления этанола, Полученный остаток очищали на колонке силикагеля методом хроматографии и получали 1,4 r указанного в названии примера целевого соединения.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 1,9

2;2 (м, 2 Н), 2,26 (с. ÇH), 3,33 {с, ЗН), 3,73 (т, T-6,1 Гц,2Н),4,16(т, Т=6,1 Гц,2Н), 4,38{c, С 0® 1г« СН 0СН СН 0СН сн, Х>- -сн «

Смесь, содержащую 3 г {4-{2-метоксиэтокси)-этокси-3,5-диметилпиридин-2-ил}-м= етилового эфира метансульфокислоты, 1,17 г 2-меркаптобензимидазола и 30 мл этанола перемешивали при комнатной температуре

1 ч и перегоняли для удаления этанола, Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля и получали 0,8 г указанного в названии примера целевого соединения, Спектр ЯМР на ядрах Н {t:DCI;) д: 2,28 (с,ÇH), 2,33 (с, ÇH), 3,37 (с, ЗН), 3,5- 3,9 (м, 6Н), 3 9 4,2 (м, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 7,1 7,3 (м, 2Н), 7,3 - 7,65 (м, 2 Н), 8,24 {с, 1Н).

2Н), 4.62 (c, ÇH), 6,76 (д, Т =- 5.7 Гц, 1Н), 7,0

7,2 (м, 2H), 7,3 7,6 (м, 2Н), 8,34 (д, Т = 5,7

Гц, 1H).

Пример 45. Нэтриееая соль 2-({4-(35 метоксиметокси}-пропокси-З-метилпирид.ин-2ил-}- метилсульфинил)-1 Н-бензимидазола.

0,6 г 2-({4-(3-метоксиметокси}-пропокси3-метилпиридин-2-ил}-метилтио)- 1Н-бензимидазола растворяли в 40 мл дихлорметана для получения раствора. К этому раствору при - 45 С добавляли 0,35 г 85ь-й м-хлорнадбензойной кислоты. Через 2 ч к смеси при - 30ОС добавляли 0,64 г триэтиламина споследующим добавлением 40 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь энергично пере- . мешивали при комнатной температуре 30 мин и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали, Фильтрэт концентрировали до получения остатка. Остаток растворяли е

14,4 мл 0,1 н. водной гидроокиси натрия для получения раствора, Этот раствор дистиллировали для удаления воды, остаток сушилиприпониженномдавлении. кристаллизовали из эфира и получали 0,57 г целевого соединения, указанного е названии примера.

Спектр ЯМР на ядрах Н (0MCO — бв) д:

30 1,9 2,2(м,2Н),2,17(с,ЗН),3,22(с.ЗН),3,63 (т, Т = 5 7 Гц, 2 Н) ° 4,12 (т, Т = 5 7 Гц. 2Н), 4 56 с, 2Н), 4,41 4,85 (2Н), 6,84 7,1 (м, ЗН), 7,4 7,62 (м, 2Н), 8,26 (д, Т вЂ” — 6,1 Гц, 1Н).

Пример 46. 2({4-(2-метоксиэтокси)35 этокси-3,5-диметилпиридин-2-ил}- метилтио|-1 Н-бен зимидазол

1780535

31

Пример 47. Натриевая соль 2-((4-(2метоксиэтокси)-этокси-3,5-диметилпиридин-2-ил»- метилсульфинил|-1Н-бензимидазо- ла, 0,5 r 2-((4-{2-метоксиэтокси)-этокси-3,5диметилпиридин-2-ии»-метилтио)- 1Н-бензимидазола растворяли в 30 мл дихлорметзнз для получения раствора, К этому раствору при - 45 C добавляли 0,29 r

85 -й м-хлорнадбензойной кислоты. Через

2 ч к полученной смеси добавляли 0,34 r 10 триэтиламина с последующим добавлением

30 мл насыщенного раствора карбоната натрия. Смесь энергично перемешивали при комнатной температуре 1 ч и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над 15, сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали до получения остатка.

Этот остаток растворяли в 12 мл 0,1 н. водной гидроокиси натрия для получения раствора. Этот раствор перегоняли для удаления воды. Полученный остаток сушили при пониженном давлении и кристаллизовали из зфира. Получали 0,57 r целевого соединения, указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на ядрах Н (DMCO — б6) д:

2,21 {с, 6Н), 3,25 (с, ЗН), 3,3 3,7 (м, 6Н), 3,7

4,0(м,2Н),4,39(AB кв, Т-13,2 Гц, hv

20 7 Гц, 2Н), 6 65 6 9 (м, 2Н), 7 2 7 5 (и, 2Н), 8,21(с, 1Н).

Пример 48. 5-карбокси-2({4-(2-бензилокси)-этокси-3-метил пириди н-2-ил)-метилтио) -1Н-бензимидазол.

Смесь, содержащую 1,26 г 5-карбокси-2меркаптобензимидазола, 1,8 г 4-(2-бензилоксиэтокси)2-хлорметил-3-метилпиридина, 0,57 r гидроокиси натрия и 150 мл метанола. перемешивали при 50 С 1,5 ч и.дистиллировали при пониженном давлении для удаления метанола. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке сили- . кагеля и перекристзллизовывали из смеси метанол-этилацетат. Получали 1,52 r целевого соединения, указанного в названий примера.

СпектрЯМРнаядрах Н(ЬМСО-бв) д; . 2,25(с,3Н), 3,65 3,9(м, 2Н),4,1 4,3(м, 2Н), 4,58 (с, 2H), 4,74 (с, 2Н), 6,95 (д, Т 5,7

Гц, IH). 7,32 (с,5H), 7,50(д, Т 8,3 Гц, 1Н), 7,79(д,Т 1,3Гц,8.3Гц,1Н),8,04(с,1Н),8,24 50 (д, Т 5,7 Гц, 1Н), Пример 49, 5-этоксикарбонил-2Н4-(2бензилокси)-этокси-3-метилпиридин-2-ил)-метилтио1-1Н-бензимидазол, Смесь, содержащую 1 r 5-кзрбокси-2Б4(2-бензилокси)-этокси-3-метил пиридин-2-и л)- метилтио)-1Н-бензимидаэола, 200 мл зтанолз и 1 мл концентрированной серной

32

I кислоты, нагревали с обратным холодильником 4 ч, обезвоживали систему с помощью мол екуля рного сита, Полученную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором карбоната натрия и перегоняли для удаления этанола с последующим добавле нием насыщенного водного. раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали.

Фильтрат концентрировали для получения неочищенного продукта. Этот сырой продукт очищали хроматографией на колонке силикзгеля и получали 0,76 г целевого соединения, указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на ядрах Н (ОМСО - de) д;

1,35 (т, Т - 7,0 Гц, 3Н), 2,25 {с, ЗН), 3,7 3,9" (м, 2И), 4,15 4,3 (м, 2Н), 4,24 (кв, Т 7,0 Гц, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 6,96 (д, Т 5,7

Гц), 7,32 (с, SH), 7,52 (д, .Т = 8,5 Гц, 1Н), 7,79 (дд, Т - 1,3 Гц, 8,5 Гц, 1Н), 8,05 (д, Т - 1,3 Гц.

1H), 8,24 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н).

Пример 50. Натриевая соль 5-этоксикарбонил-2-Н4-{2-бензилокси)-этокси-3-метилпиридин-2-ил»- метилсульфинил)-1Нбензимидазола. 0,7 г 5-этоксикарбонил-2((4(2-бенэило кси)-этокси-3-метилпиридин-2-ил»- метилтио)-1Н-бензимидазола растворяли в 50 мл дихлорметана для получения раствора.

К этому раствору при - 45ОC,äááýâïÿëé

0,3 r 85 -й м-хлорнадбензойной кислоты.

Через 2 ч полученную смесь нагревали до30 С с последующим добавлением 0,43 г триэтилзмина, Через 30 мин полученную смесь нагревали до-10 С и затем добавляли .

50 мл насыщенного водного раствора кислого карбонатз натрия. Полученную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре 30 мин и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали, а остаток растворяли в 10 мл дихлорметана с последующей добавкой

0,056 r 607.-ro гидрида натрия, Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и дистиллировали для удаления дихлорметзнз. Образовавшийся остаток кристаллизовали из эфира и получали 0,59 r целевого соединения, указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на ядрах Н (ОМСΠ— дв) д, 1,34(т,Т-7,0 Гц,3Н),2,18(с,ЗН),3,7 3,9 (м, 2Н), 4,1 4,3 (м, 2Н), 4,24 (кв, Т 7,0 Гц;

2Н), 4,57 (c, 3H), 4,65 (с, 2Н), 6,94 (д, Т 5,7

Гц, 1H), 7,30 (с, 5Н), 7,50 7,86 (м, ЗН), 8,26 (Т " 5,7 Гц, д, 1H).

Пример 51, 2-(4-(4-метоксибутокси)пиридин-2-ил)-метилтио-1Н-бензимидазол. при - 40 С в атмосфере азота добавляли 1,08 г (0,005 моль) 80%-й м-хлорнадбензойной кислоты. Полученную смесь перемешивали

15 мин. По окончании реакции в реакционную смесь добавляли 0,0 г триэтиламина.

Полученную смесь нагревали до - 10 С с последующим добавлением 30 мл 2 н, водного раствора карбоната натрия, Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и трижды зкстрагировали 100 мл дихлорметана. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме. Полученныйостаток растворяли в 50 мл 01 н. водной гидроокиси натриия с последующим добавлением этанола. Полученную смесь дистиллировали для удаления растворителя, а остаток промывали эфиром, сушили в вакууме и получали 1,7 r целевого соединения, указанного в названии примера, в виде белых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах Н(0МСΠ— бв) д:

1,70 1,98 (м, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 3,37 (т, Т

6,2 Гц, 2Н), 3,44 3,89 (м, 2Н), 4,47 (АВ кв, Т = 12,3 Гц, hv = 10,6 Гц. 2Н), 6.70 6,94 (м, 4Н), 7,42 7,53 (м, 2Н), 8,32 (д, Т= 5,8 Гц, 1Н).

Пример 55. 2-(4-(3-(2-метоксиэтокси)пропокси)-3-метилпиридин-2-ил)- метилтио-1Н-бензимидазол.

2,24 г триэтиламина и 1,27 г метансульфонилхлорида добавляли к раствору 1,4 г неочищенного 2-оксиметил-4-(3-(2-метокси)}-3-метилпиридина в дихлорметане при30 С.

Полученную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры с последующим добавлением насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали 30 мин и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и дистиллировали при пониженном давлении для удаления хлороформа. Получали 1,9 неочищенного (4-(3-(2-метоксиэтокси)проп.окси)3-метилпиридин-2-ил)-метилово го эфира метансульфокислоты в виде красного масла, К этому маслу добавляли 0,83 г 2-меркапто-1Н-бензимидазола, Полученную смесь перемешивали вместе с 20 мл этанола при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли насыщенный водный раствор кислого карбоната натрия. Полученнуюю смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и экс-.рэгировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и перегоняли при пониженном давлении для получения остатка, Остаток хроматографировали на колонке силикагеля

ЗЗ

Смесь, содержащую 2,55 r (0,017 моль)

2-меркаптобензимидаэола, 5,09 г (0,022 моль) 2-хлорметил-4-(4-метоксибутокси}-пиридина, 0,84 г (0,020 моль) 95) -й гидроокиси натрия и 60 мл этанола, перемешивали при 40 С 1,5 ч. По окончании реакции реакционную смесь перегоняли для удаления растворителя. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля (смесью этилацетата и н-гексана) и получали,10

4,13 г целевого соединения, указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на ядрах H (DMCO- б6) д;

1,43 1,84 (м, 4Н), 3,21 (с, ЗН), 3,31 (т, Т

6,2 Гц,2Н), 3,99(т, Т 6,2 Гц.2H),4,59(c,2H), 15

6,75 6,89 (м, 1Н), 7,04 7,21 (м, 2Н), 7,25

7,56(м,2Н),8,31(д, Т-6,2 Гц, 1H).

Пример 52. Натриевая соль 2-(4-(4метоксибутокси)-и иридин-2-ил)-метилсульфинил-1Н- бензимидазола, 2,06 г (0,006 моль) 2-(4-(4-метоксибутокси)-пиридин-2-ил)-метилтио-1 Н-бензимидаэола растворяли в 80 мл дихлорметана для получения раствора. К этому раствору при40 С в атмосфере азота добавляли 1,30 г 25 (0,006 моль) 80%-й м-хлорнадбенэойной кислоты и 5 мл метанола, Полученную смесь перемешивали 1,5 ч. После завершения реакции в реакционную смесь добавляли 1 г триэтиламина. Полученную смесь нагрева- 30 ли до - 10 С с последующим добавлением 50 мл 2 н. водного раствора карбоната натрия.

Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и 2 раза экстрагировали 150 мл дихлорметана. Экстракт 35 .. сушили над сульфатом магния и фильтрова-, ли. Фильтрат перегоняли для удаления растворителя, а полученный остаток сушили в вакууме до получения масла. Это масло растворяли в 54 мл 0,1 н. водной гидроокиси 40, натрия с последующей добавкой этанола.

Полученную смесь перегоняли для удаления растворителя. Образовавшийся остаток 3 раза промывали эфиром, сушили в вакууме и получали 2,02 г целевого соединения, ука- 45 занного в названии примера, в виде белого . порошка.

Спектр ЯМР на ядрах Н (ОМСО - бв) д:

1,40 1,74 (м, 4Н), 3,17 3,40 (м, 2Н), 3,23

- (с, ЗН), 3,66 3,88 (м, 2Н), 4,48 (AB кв, Т

12,5 Гц, hv = 12,7 Гц, 2Н). 6,60 7,00 (м, ЗН), 7,35 7,58 (м, 2Н), 8,32 (д, Т - 6,6 Гц, 1Н).

Пример 53. 2-(4-(3-метоксипропокси)пиридин-2-ил)-метилтио-1Н-бензимидазол.

1,65 г (0,005 моль) 2-(4-(3-метоксипропокси)-пиридин-2-ил)-метилтио-1Н-бензимидазола растворяли в 50 мл дихлорметана . для получения раствора. К этому раствору

1780535

35 и эпюировали смесью этилацетата и н-гексана, Получали 1,55 г масла.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС(з) д: 2,12 (кв, Т- 6,15 Гц, 2Н}, 2,25(с, 2Н}, 3,36 (с, ЗН), 3,56 (м, 2Н), 3,66 (т, Т = 6,15 Гц, 2Н), 4,14 (т, Т = 6,15 Гц, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 6,77(д, Т = 5,72

Гц, 1Н}, 7,1 7,25 (м, 2Н), 7,528 (м, 2Н), 8,33 (д. Т = 5,72 Гц, 1Н ).

Пример 56. Натриевая соль 2-|4-(3(2-метоксиэтокси)-пропокси)-3-метилпиридин-2-ил)- метилсульфинил-1Н-бензимидазола.

681 мг 857-1 м-хлорнадбензойной кислоты по частям добавляли к раствору 1,3 г

2(4-{3(2-метоксиэтокси)-и ропокси}-3-метилпиридин-2-ил)- метилтио-1Н-бензимидазопа в 70 мл дихлорметана при помешивании и обезвоживании. Полученную смесь ,перемешивали 30 мин с последующей добавкой 438 мг триэтиламина. Полученную смесь нагревали до - 20 С, затем добавляли

2 н, водный раствор карбоната натрия.

Смесь перемешивали при каомнатной температуре 30 мин и 2 раза экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали насыщенным водным растворм кислого карбоната натрия, сушили над сульфатом магния и отгоняли при пониженном давлении для получения неочищенного масла. К этому маслу добавляли 30 мл 0,1 н, водной гидроокиси натрия и этанол, Полученную смесь дистиллировали при пониженном давлении и температуре 40 С для удаления среды. К полученному остатку снова добавляли эта нол и смесь перегоняли при пониженном давлении для удаления среды. Остаток кристаллизовали из безводного эфира и получали 1,24 г кристаллов, Спектр ЯMP на ядрах Н (ОМСΠ— бв) д:

1,98 (кв, Т 6,15 Гц, 2Н), 2,15 (с, 3H), 3,22 (с, ЗН), 3,47 (м, 4 Н), 3,56 (т, Т 6,15 Гц, 2Н), 4,09 (т, Т= 6,15 Гц,2Н),4,542(A8 кв, T=13,18 Гц, Ж 14,74 Гц, 1Н), 6,8 7,0 (м, ЗН), 7,39

7,57 (м, 2 Н), 8,27 (д, Т = 5,71 Гц. 1 Н).

Пример 57. 2((4-(4-метоксибутокси)3-метилпиридин-2-ил)-метилтио)-1Н- бензимидазол.

611 мг триэтиламина и 686 мг метансульфонилхлорида добавляли к раствору

0,84 г неочищенного 2-окси-4-(4-метоксибутокси}-8-метилпиридина в 30 мл дихлорметана при - 20 С при перемешивании и обезвоживании полученной смеси. Эту смесь постепенно нагревали до комнатной температуры, затем добавляли насыщенный водный раствор кислого карбоната натрия. Смесь перемешивали 30 мин и экстрагировапи хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и дистиплировали при пониженном давлении для удаления хлороформа. Таким образом получали красное масло. К этому маслу добавляли 560 мг 2-меркапто-1Н-бензимидазола и 30 мл этанола. Полученную смесь перемешивали

5 при комнатной температуре 30 мин, подщелачивали 2 н. водным раствором карбоната натрия и экстрагировали хлороформом.

Экстракт сушили над сульфатом магния и

:. перегоняли при пониженном давлении для

10 удаления хлороформа, Полученный остаток

; хроматографировали на колонке силикагеля и элюировали смесью этилацетата и н-гексана, Получали 0,42 г масла, Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 1,4

15 2,16 (м, 4Н), 2,26 (с, 3H), 3,35 (с, 3H), 3,45(т, T-5,72 Гц,2Н),4,06(т, Т-5,72 Гц, 2Н),4,37 (с,2Х),6,74(д, Т" 5,71 Гц, 1H),7,1 7,25(м, 2Н), 7,48 -7,56(м, 2Н), 8,33(д, Т= 5,72 Гц, 1Н).

20 Пример 15 (подготовительный). (4-(3(2-метоксиэтокси)пропокси)-3-метилпиридин-2-ил)-метиловый эфир метансульфокислоты.

2;24 г триэтиламина и 1,27 г метансуль25 фонилхлорида добавляли к раствору 1,4 г неочищенного 2-окси-4-(3-{2-метоксиэтокси))-3-метилпиридина в дихлорметане при30 С для получения смеси. Эту смесь доводили до комнатной температуры с последу30 ющим добавлением насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали 30 мин и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и перегоняли

35 при пониженном давлении для удаления хлороформа. Получали 1,9 г неочищенного красного масла.

Пример 58. 2-(4-{3 2-метоксиэтокси)пропокси)-3-метилпиридин-2-ил)- метил40 тио-1Н-бензимидазол.

Смесь, содержащую 1,9 r неочищенного (4-(3-(2-метоксиэтокси)-про покси)-3-метил» пиридин-2-ил)-метилового эфира метансульфокислоты, 0,83 г 2-меркапто-1Н-бен45 зимидазола и 20 мл этанола, перемешивали при комнатной температуре 1 ч. подщелачивали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфа50 том магния и перегоняли при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографировали на колонке силикагеля и элюировали смесью этилацетата и н-гексана.

Получали 1,5 г маслянистого продукта.

55 Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 2,12 (кв, Т 6,2 Гц, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 3,36 (с, ЗН), 3,57 (м,2Н), 3,66 (т, Т 6,2 Гц, 2Н), 4,14 (т, Т

- 6,2 Гц, 2Н), 4.37 (с, 2Н). 6,77 (д. Т - 3,1 Гц.

1780535

1Н), 7,15 (м, 2H), 7,53 (м, 2Н), 8,39 (д. Т 3,1

Гц, 1Н).

Пример 16 (г!одготовительный). 2хлорметил-4-(4-метоксибутокси)-пиридин.

5,6 r неочищенного 2-оксиметил-4-(4 метоксибутокси)-пиридина растворяли в 80 мл хлороформа для получения раствора. К этому раствору по каплям добавляли раствор 3,8 г хлористого тионила в 10 мл хлороформа при 0 С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия в 2 раза экстрагировали 200 мл хлороформа. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фил ьтрат перегоняли для удаления растворителя, Полученный остаток сушили в вакууме и получали 5,09 г целевого соединения, указанного в названии примера, в виде неочищенного масла.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СВОЗ) д: 1,55

2,05(м,4Н), 3,35(с. ЗН), 3.38 3,53(м,2Н), 3,91 4,17 (м, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 6,55 7,01 (м, 2Н),8,36(д, Т 6,2 Гц, 1Н), Пример 17 (подготовительный). 2-QKсиметил-4-(4-метоксибутокси)-.пиридин.

5,06 г (0,024 моль) 1-оксида 4-(4-метоксибугокси)-2-метилпиридина растворяли в 80 мл уксусного ангидрида для получения раствора, Этот раствор перемешивали при

100 С 1 ч, охлаждали и перегоняли для удаления растворителя. К остатку добавляли

150 Ml! 1 н. хлористоводородной кислоты. . Полученную смесь перемешивали при

100 С 1 ч, охлаждали, нейтрализовали кислым карбонатом натрия и 2 раза зкстрагировали 200 мл хлороформа, Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат дистиллировали для удаления растворителя, а остаток сушили в вакууме и получали 5,66 r указанного в названии примера соединения в виде неочищенного масла.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СВОЗ) д: 1,58

«2,08(м,4В),3,32 3,54(м, ZH), 3.34(с, ЗН), 3,82 4,16 (м, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 5,02 (с; t Н), 654 6,88(м, 2H), 8,30(д, Т 6,2 Гц, 1H).

Пример 18 (подготовительный). 1-оксид 4-(4-метоксибутокси)-2-метилпиридина.

6,77 г (0,065 моль) 4-метоксибутанола растворяли в 60 мл диметилсульфоксида для получения раствора; К этому раствору при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли 2,6 г(0,065 моль) 607-ного гидрида натрия. Полученную смесь нагревали до

60 С, перемешивали 1 ч и охлаждали до комнатной температуры, К полученной смеси по каплям добавляли раствор 4.66 7 . (0,032 моль) 1-оксида 4-хлор-2-метилпиридина в 20 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивали при 40 С 1 ч. После завершения реакции к смеси добавляли 5 мл воды и полученную смесь выпаривали досуха для удаления растворителя. К остатку добавляли 150 мл воды. Полученную смесь 4 раза, экстрагировали 200 мл хлороформа. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат дистиллировали для удаления растворителя. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля (проявляли смесью этилацетат-метанол) и получали 5,06 г указанного в названии примера соединения в виде масла.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СВС!з) д: 1,54

2,07 (м, 4Н), 2,52 (c, ÇH), 3,36 (с, ÇH), 3,44 (т, Т - 6,2 Гц, 2H), 4,01 (т, Т 6,2 Гц, 2Н). 6,60

6,84 (м, 2Н), 8,14 (д, Т - 5,3 Гц, 1Н), Пример 19 (подготов ительный). 4-ме20 токсибутанол СНзОСН2СН СН2СНгОН.

27,04 г (0,3 моль) 1,4-бутандиола растворяли в 150 мл тетрагидрофурана для получения раствора. К этому раствору при 0 С e атмосфере азота добавляли 7,2 r (0,18 моль)

25 60 -го гидрида натрия, Полученную смесь нагревали с обратным холодильником 1 ч и -.:," . охлаждали до О С. К полученной смеси по каплям добавляли 21,73 r (0,15 моль) 987;-го иодистого метила. Смесь перемешивали

30 при 300С или ниже в течение 1,5 ч. По окончании реакции реакционную смесь фильтровали. Фильтрат перегоняли для удаления растворителя. К остатку добавляли 200 мл воды и полученную смесь промывали 200 мл

35 н-гексана и экстрагировали 200 мл хлороформа 4 раза..Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат дистиллировали для удаления растворителя. Получали 14,5 r соединения, указанного .

40 в названии примера.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СВСОз) д: 1,54

1,80 (м, 4Н), 1,71 (с, 1Н), 3,32 (с, ÇH), 3,34 . 3,73 (м, 4Н).

Пример 20 (подготовительный). 2"5 хлорметил-4-(З-метоксипропокси)-пиридин.

Раствор 2,6 г (0,022 моль) хлористого тионила в 10 мл хлороформа по каплям добавляли к раствору 3,64 г (0,018 моль) 2-оксиметил-4-метоксипропоксипиридина в 60

50 мл хлороформа при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали 1 ч, нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и экстрагировали . хлороформом. Хлороформовый слой сушили.

55 над сульфатом магния и фильтровали. Филь .трат концентрировали при пониженном давлении и получали 3,23 г указанного в названии примера соединения в виде неочищенного продукта.

СпектрЯМР на ядрах Н(СОС!з) д: 1,80

2,20 (м, 2Н), 3,31 (с, ЗН), 3,49 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,07 (т, Т - 6,2 Гц, 2H), 4,55 (с, 2H), 6,52

6,96 (м, 2H), 8,26 (д, Т - 5,3 Гц, 1 Н), Пример 21 (подготовительный). 2-оксиметил-4-(З-метоксипропокси)-пиридин.

4,05 г (0,02 моль) 1-оксида 4-метоксипропокси-2-метилпиридина растворяли в 50 мл уксусного ангидрида для получения раствора, Этот раствор перемешивали при 10 . 90 С 0,5 ч и охлаждали с последующим добавлением этанола. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем добавляли 150 мл хлористо-водородной кислоты. Полученную смесь перемеши- 15 вали при 100 С 1 ч; охлаждали, нейтрализовали кислым карбонатом натрия и зкстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли для удаления рас- 20 творителя. Таким образом получали 3,64 r неочищенного соединения, укаэанного в названии примера, Спектр SiMP на ядрах "Н (СОС1з) д: 1,83

"2,20(м, 2H); 3,30 (с, ЗН), 3,49 (т, Т -5,3 Гц, 2Н), 4,05 (т, Т = 5,3 Гц, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 4,70 (с, 1Н), 6,48 6,86 (м, 2Н), 8,21 (д, Т = 6,2 Гц, 1Н), Пример 22 (подготовительный), 4-(3метоксипропокси)-2-метилпиридина 1-ок- 30 сид, 5,85 г (0,065 моль) метоксипропанопа растворяли в 60 мл диметипсульфоксида для получения раствора. К этому раствору при комнатной температуре в атмосфере азота 35 добавляли 2,6 r (0,065 моль) гидрида натрия.

Полученную смесь перемешивали при 60 С

0,5 ч. К смеси при охлаждении льдом по каплям добавляли раствор 4,66 r (0,0325моль) 1-оксида 4-хлор-2-метилпиридина в 20 40 мл диметилсульфоксида, Смесь перемешивали при 40 С 1 ч, По окончании реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до получения твердога вещества. К этому твердому веществу 45 добавляли 200 мл воды, Полученную смесь зкстрагировали хлороформом, экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали.

Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией 5р на колонке силикагеля (смесью этилацетатметанол). Получили 4,09 r соединения, указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС1з) д: 1.80

2,24 (м, 2 Н), 2,48 (с, ЗН), 3,31 (с, ЗН), 3,48 (т, 55

Т 6,3 Гц, 2Н), 4,02 (т, Т - 6,3 Гц, 2Н), 6,50

6,78 (м, 2Н), 8,04 (д, Т = 7,2 Гц, 1 Н).

Пример 23 (подготовительный), 1-оксид 4-хлор-2-метоксипиридина, 1780535

40 г

15,4 г (0,1 моль) 1-оксида 2-метил-4-нитропиридина добавляли к 78,5 г (1 моль) хлористого ацетила при - 10 С. Полученную смесь перемешивали при охлаждении льдом 0,5 ч, По окончании реакции в реакционную смесь добавляли 300 мл воды со льдом. Полученную смесь нейтрализовали карбонатом натрия и экстрагировали хлороформом, Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на колонке силикагеля (смесью этилацетата, и - гексана и метанола), Получали 4,7 r указанного в названии примера соединения.

СпектрSiMP на ядрах Н(СОС!з) д: 2,48 (с, ЗН), 6,94 7,30(м, 2Н), 8,09 (д, Т-7,2 Гц, . 1Н).

Пример 59. Натриевая соль 2-Я4-(4метоксибутокси)-3-метилпиридин-2-ил}-метил суп ьфи нил)-1 Н- бен зим идазола.

0,4 г 2-(4-метоксибутокси)-3-метилпиридин-2-ил}-метилтио)-1Н- бензимидазола растворяли в 40 мл дихлорметана при обезвоживании дпя получения раствора. К этому раствору при - 40 С по частям добавляли 227 мг м-хлорнадбенэойной кислоты. Полученную смесь перемешивали 30 мин с последующим добавлением 160 мг триэтиламина.

Смесь нагревали до - 20 С с последующим добавлением 30 мл 2 н, водного раствора карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали 40 мин и экстрагировапи дихпорметаном, Экстракт промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, сушили над сульфатом магния и перегоняли при пониженном давлении для удаления дихлорметана. Таким образом получали 0,43 r маслянистого продукта. Это вещество растворяли в смеси, содержащей

11,2 мл 0,1 н, водной гидроокиси натрия и

30 мл зтанола, и полученный раствор перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя. К остатку добавляли этанол и полученную смесь дистиллировали при пониженном давлении дпя удаления растворителя. Остаток кристаллизовали из смеси зтанол-эфир и получали 0,37 r целевого соединения, указанного в названии примера, в виде кристаллов.

Спектр ЯМР на яДрах "H (DMCO — dg) д:

1,84 (м, 4Н), 2,16 (с, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 3,38 (т, Т 6,2 Гц. 2Н), 4,06(т, Т = 6,2 Гц, 2Н), 4,55 (АВ кв, Т - 13,2 Гц, hv= 18,1 Гц, 2H), 6,8

6,98(м, ЗН), 7,4 7,6(м, 2Н), 8,27(д, Т 5,3

Гц, 1H), Пример 24 (подготовительный). 1-оксид 4-(З-метоксипропокси)-2,3,5-триметилпиридина.

1780535

4,5 г (0,05 моль) метоксипропанола растворяли в 45 мл диметилсульфоксида для получения раствора. К этому раствору добавляли 2 г 60 -ro гидрида натрия при комнатной температуре в атмосфере азота.

Полученную смесь нагревали до 60 С и перемешивали 1 ч. По окончании реакции s реакционную смесь при комнатной температуре по каплям добавляли раствор 4,3 r (0,025 моль) 1-оксида 4-хлор-2,3,5-триметил10 пиридина в 15 мл диметилсульфоксида. Полученную смесь перемешивали при 60 С 5 ч, охлаждали и перегоняли досуха для удаления растворителя. К остатку добавляли 200 мл воды. Полученную смесь экстрагировзли

5 раз 150 мл хлороформа. Экстракт сушили надсульфатом магния и фильтровали. Филь трзт дистйллировали для удаления растворителя.. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля (смесью этилацетата

20 и н-гексана) и получали 4,27 г соединения, указанного в названии примера, в виде масла.

Пример 25 (подготовительный). 2-оксиметил-4-(3-метоксип ропокси)-3,4-димет25 илпиридин.

4.25 r (0,019 моль) 1-оксида 4-(3-метоксипропокси)-2,3,5-тримотилпиридина растворяли в 40 мл уксусного ангидрида для получения раствора, Этот раствор переме- 30 шивали при 1000С 30 мин, охлаждали и перегоняли для удаления растворителя, Таким образом получали масло. K маслу добавляли

50 мл 1 н. хлористоводородной кислоты.

Полученную смесь перемешивали при 3

1000С 1 ч, охлаждали, нейтрализовали кислым карбонатом натрия и 3 раза экстрзгировали 150 мл хлороформа, Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали, Фильтрат перегоняли для удаления растворите40 ля. Остаток сушили в вакууме и получали 4,7

r указанного в названии примера соединения в виде неочищенного масла.

Спектр ЯМР на ядрах "Н (СОС!з) д: 1,80 .

2,28(м, 2Н), 2,08 (с, ЗН), 2,23(с, ЗН). 334 (с,. 45

ЗН), 3,58(т, Т-6,2 Гц,2Н). 3,87(т, Т-6,2 Гц,;

2 Н), 4,57 (с, 2Н), 8,10 (c, 1Н).

Пример 26 (подготовительный). 2- хл орметил-4-(3-метоксип ропокси)-3.5-диме-: тилпиридин.

4,7 неочищенного 2-оксиметил-4-(3-метоксипропокси)-3,5-диметилпридина растворяли в 50 мл хлороформа для получения раствора, К этому раствору при 0 С по каплям добавляли раствор 2,7 г хлористого ти-

55 онила в 10 мл хлороформа и полученную смесь перемешивали при О С 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и 2 раза экстрагировали 150 мл хлороформа. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли для удаления растворителя. Полученный остаток сушили в вакууме и получали 4,52 г указанного в названии примера соединения в виде неочищенного масла.

Спектр RMP на ядрах Н (СОС!з)д, 1,70

2,20(м, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 3,38 (с.

ЗН), 3,61 (т, T - 6,2 Гц, 2Н), 3,91 (т, T = 6,2 Гц, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 8,18 (с, 1Н), Пример 60. 2-(4-(3-метоксипропокси)3,4-диметилпиридин-2-ил)-метилтио-1Нбензимидазал.

Смесь, содержащую 2,25 г (0,015 моль)

2-меркаптобензимидазола, 4,52 г (0,0185 моль) 2-хлорметил-4-(3-метаксипропокси)3,5-диметилпиридина, 0,63 r (0,015 моль)

95%-й гидроокиси натрия и 50 мл этанола перемешивали при 40 С 6 ч. По окончании реакции реакционную смесь перегоняли для удаления растворителя. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля (смесью этилацетатз и н-гексана} и получали

4,62 г целевого соединения, указанного в названии примера, в виде бледножелтого масла.

Пример 61. Нзтриевая соль 2-t4-(3метоксипропокси)-3,4-диметилпиридин-2ил)-метилсульфинил- t- бензимидазола.

1,5 г 2-(4-(3-метаксип ропокси)-3,4-диметилпиридин-2-ил)-метилтио-1Н- бензимидазола растворяли в 90 мл дихлорметана при обезвоживании для получения раствора, К раствору по частям при-.40 Сдобавляли 870 мг м-хлорнздбензойной кислоты, Полученную смесь перемешивзли 30 мин, затем добавлли 599 мг триэтиламина. Смесь нагревали до -20 С с последующим добавлением 80 мл 2 н. водного раствора карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали 1 ч и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали насыщенным водным растворам кислого карбоната натрия, сушили над сульфатом магния и перегоняли при пониженном давлении.

Получали 1,4 г кристаллов. 800 мг кристаллов растворяли в смеси, содержащей 21,4 мл 0,1 н. водной гидроокиси натрия и этанол, Полученный раствор дистиллировали при пониженном давлении для удаления растворителя.

Остаток растворяли в этан оле и раствор перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя, Полученный остаток кристаллизовали из смеси зтанол-эфир и получали 800 мг кристаллов, Спектр ЯМР на ядрах Н (ОМСΠ— d6) д:

1,94 (квин,Т = 6,2 Гц, 2Н), 2,17 {с, 3H), 2,19 (с, 1780535 .h

3Н), 3,25 (с, ЗН), 3,51 (т, Т = 6,6 Гц, 2Н), 3,80 (т, Т-6,6 Гц,2Н),4,51(АВ кв, Т-13,2 Гц, э и =17,0 Гц,2Н),6,8 6,9(м,2Н), 7,4 7,7 и (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н). р

Пример 62. 2-(4-(3-((2-метоксиэтокси)метокси)-пропокси)-3-метилпиридин-2- ил)- ., и

5 метилтио-1Н-бензимидазол. л

1,8 r 2-оксиметил-4.1 3-{(2-метоксиэток- н си)-метокси)-пропокси)-3- метилпиридина с . растворяли в 40 мл дихлорметана при обез- р воживании для получения раствора с последующим добавлением 2,47 г триэтиламина. 2

К полученной смеси добавляли при охлаж- ( дении льдом по частям 1,4 г метансульфа- . 4 нилхлорида. Смесь перемешивали 30 мин, 15 Г подщелачивали насыщенным водным рас- ( твором углекислоты и экстрагировали хло- 1 роформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и перегоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в 30 мл этанола

- с последующей добавкой 917 мг 2-меркапто-1Н-бензимидазола и 36? мг гидроокиси л натрия. Смесь перемешивали при комнат- а ной температуре 30 мин и перегоняли при т пониженном давлении для удаления этанола. Остаток хроматографировали на колонке . к силикагеля и элюировали смесью зтилаце- б тата и н-гексана. Получали 2,1 г целевого и соединения, указанного в названии приме- 3 ра, в форме тиозфира,, н

Спектр ЯМР наядрах Н(СООз)д: 2,11 д (квин.,Т=6,2 Гц,2Н);2,25(с,ЗН),3,35(с.ЗН), р

3,58 (м, 4Н), 3,75 (т, Т = 6,2 Гц, 2Н), 4,13 (т, Т и

= 6,2 Гц, 2Н), 4,38 (с, 2H), 4,71 (с, 2Н), 6,75 (д, н

Т=5,7Гц,1Н),7,1 7,3(м,2Н),7,4 7,6(м, 35 д

2Н), 8,32 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н).. х

Пример 63, Натриевая соль 2-t4 (3((2-метоксиэтокси)-метокси)-пропокси)-3-м етилпиридин- 2-ил)-метилсульфинил-1Нбензимидазола.

1,1 г 2-(4-(3-((2-метаксиэтокси)-метокси}-пропокси)-3-метилпиридин-3- ил)-метилтйо-1Н-бензимидазола растворяли в 80 мл дихлорметана при обезвоживании для получения раствора. К этому раствору при

-40 С по частям добавляли 544 кг м-хлорнадбензойной кислоты. Полученйую смесь перемешивали 30 мин с последующим добавлением 379 мг триэтиламина, Полученную смесь нагревали до.-20 С, затем добавляли 40 мл 2 н. водного раствора icapбоната натрия. Смесь перемешивали 30 мин и экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, сушили над сульфатом магния и перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя, Остаток растворяли в смеси, содержащей 24 мл 0,1 н, водной гидроокиси натрия и 40 мл танола, Полученный раствор перегоняли ри пониженном давлении для удаления астворителя с последующей добавкой 40 мл этанола. Смесь снова перегоняли при ониженном давлении для удаления этаноа. Остаток кристаллизовали из смеси этаол-эфир и получали 0,98 r целевого. оединения, указанного в названии примеСпектр ЯМР на ядрах 1Н (DMCO — бб) д: ,02 (квин., Т = 6,2 Гц, 2H), 2,17 (c, ЗН),. 3,23 с, ЗН), 3,49 (м, 4Н), 3,65 (т, Т = 6,2 Гц, 2Н),,12 (т, Т = 6,2 Гц, 2Н), 4,56 (АВ кв, Т 21,1 ц, bv= 16,8 Гц, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 6.84 6,99 м, ЗН), 7,4 7,5 (м, 2Н), 8,28 (д, Т = 5,7 Гц, Н).

Пример 27 (подготовительный). 4-(2фторметокси)-этокси-2,3-диметилпиридина

Й-оксид.

0,49 г гидрида натрия постепенно добавяли при комнатной температуре в атмосфере зота к раствору1 г 4-(2-оксиэтокси)-2,3-димеилпиридина N-оксида в 40 мл диметилформамида. После прекращения пенообразования полученной смеси при -50 С добавляли 1 мл ромфторметана.. Полученную смесь постеенно нагревали и перемешивали при 15-20 С ч, К смеси добавляли этанол для поглощеия избыточного гидрида натрия, К смеси обавляли 5 мл 1 н. водной хлористоводоодной кислоты и через полученную смесь ропускали газообразный азот для удалеия бромфторметана. К смеси добавляли воу. Полученную смесь экстрагировали лороформом и экстракт сушили над сульфатом магния и перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя.

Остаток хроматографировали на колонке силикагеля, элюировали хлороформом, содержащим 1-5;(, метанола, и получали 0,6 r соединения, указанного в названии приме: ра.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 2,24

45 (с,ЗН),2,56(с,ЗН),4,24(м,5Н),5,3(д, Т 55,8

Гц,2Н),6,54(д, Т-6,2 Гц, 1Н),8,12(д, Т=6.2

Гц, 1Н).

Пример 28 (подготовительный). 4-(2фторметокси)-зтокси-2-оксиметил-3-метилпиридин.

Смесь, содержащую неочищенный Nоксид 4-(2-фторметокси)-этокси-2,3-диметилпиридина, полученный из 6 г неочищенного N-оксида 4-(2-оксиэтокси)2,3-диметилпиридина, и 40 мл уксусного ангидрида, перемешивали при 90-100 С в течение 40 мин и перегоняли при пониженном давлени для удаления уксусного ангидрида. Остаток слабо подщелачивали 2 н, 45

1780535 водным раствором карбоната натрия и экстрагировали хлороформом.

Экстракт сушили над сульфатом магния и дистиллировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток растворяли в 30 мл этанола с последующей добавкой 0,38 г гидроокиси натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуреЗО мин, слабо подщелачивали насыщенным водным раствором хлористого аммония и экстрагировали хлороформом.

Экстракт сушили над сульфатом магния и перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток хроматографировали на колонке силикагеля и элюировали смесью этилацетата и н-гексана.

Получали 1,2 г соединения, укаэанного в названии примера, в виде кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 2,06 (с, ЗН), 4,17 (м, 4Н), 4,64 (с, 2H), 5,36 (д, Т

56,3 Гц, 2Н), 6,71(д, Т = 5,7 Гц, 1H),8,30(д, Т

= 57 Гц, 1Н).

fl р и м е р 29 (подготовительный). {4-(2фторметокси)-этокси-3-метил пиридин-2-ил)

-метиловый эфир метансульфокислоты.

160 мг метансульфохлорида по каплям добавляли к раствору 0,2 г 4-(2-фторметокси)-этокси-2-оксиметил-3-метилпиридина и

143 мг триэтиламина в 10 мл хлороформа при обезвоживании и при -50 С, Полученную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры, подщелачивали насыщенным водным pGGTBop0M кислого карбоната натрия и экстрагировали хлороформом, Экстракт сушили над сульфатом магния и перегоняли для удаления растворителя. Получали 0,38 г укаэанного в названии примера соединения в виде неочищенного масла.

Спектр ЯМР на ядрах "Н (СОС!э) д: 2,30 (с, ЗН), 3,08 (с, ЗН), 4,2 (м, 4Н), 5,4 (д, Т = 55,8

Гц, 2 H), 5,38 (с, 2 H). 6,84 (д, Т = 6 Гц, 1 Н), 8,36. (д, Т= 6 Гц, 1Н), Пример 64, 2-Ц4-(2-фторметокси)этокси-3-метилпиридин-2-ил)-метилтио)-1

Н- бенэимидазол, Смесь, содержащую неочищенный (4- 2фторметокси)-этокси-3-метил пиридин-2-ил)

-метиловый эфир метансульфокислоты, полученный из 0,6 г 4-(2-фторметокси)-этокси-2-оксиметил-З-метилпиридина, 0,42 г 2меркапто-1Н-бензимидазола и 30 мл этанола, перемешивали при комнатной температуре 30 мин и перегоняли при пониженном давлении для удаления этанола, Полученный остаток хроматографировали на колонке силикагеля и элюировали смесью метанолэтилацетата. Получали 0,3 г масляного продукта.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 2,25 (с, 3H), 2,98 (с, ЗН), 4,13 (м, 4Н), 4,41 (с, 2 Н), 5,33 (д, Т = 56,3 Гц, 2Н), 6,72 (д, Т = 5,7 Гц, 1Н), 7,1 " 7,2 (м, 2Н), 7,4 7,6 (м, 2Н), 8,32 (д, Т = 5,7 Гц, 1Н).

Пример 65. Натриевая соль 2-({4-(2фторметокси)-это кси-3-метил пир иди н-2-ил -метил сул ьфинил)-1 Н- бензимидазола, 184 мг м-хлорнадбензойной кислоты по

10 частям добавляли к раствору 0,3 г 2-Ц4-(2фторметокси)-этокси-3-метил пиридин-2-ил

-метилтио)-1Н- бензимидазола в 30 мл дихлорметана при перемешивании и обезвоживании при -40 С. Полученную смесь перемешивали 30 мин с последующим добавлением 129 мг триэтиламина, Смесь нагревали до комнатной температуры, слабо подщелачивали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и дистиллировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток растворяли в 30 мл безводного тетрагидрофурана

25 в атмосфере азота для получения раствора, К этому раствору при -20 С добавляли 36,2

r 60%-ro гидрида натрия. После исчезновения пены смесь дистиллировали при пониженном давлении для удаления

3р тетрагидрофурана. Остаток кристаллизовали из безводного эфира и получали 260 мг целевого соединения, указанного в названии примера, в виде кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах Н(ОМСΠ— da) д;

35 2,18(с,ЗН), 4,14(м,4Н), 4,56(AB кв, Т= 13,2

Гц, hv = 21,3 Гц. 2Н), 5 37 (д. Т = 56,7 Гц, 2 Н), 68 70(М,ЗН), 74 75(м,2Н), 8,29(д, Т

- 5,3 Гц, 1Н), Пример 66, 2-((4-(2-(1Н-бензимида, 4p зол-2-илтио-зтокси)-3-метилпиридин-2-ил)метилтио)-1Н-бензимидазол.

Смесь, содержащую 1,34 г (0,004 моль)

2-Ц4-(2-хло рэтокси)-3-метил пир иди н-2-ил)

-метилтио)-1Н- бензимидазола, 0,53 г

45 (0,0035 моль) 2-меркапто-1Н-бензимидазола, 0,17 r (0,004 моль) 95 g,-й гидроокиси натрия и 30 мл этанола, перемешивали при

80 С 8 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали для удаления

5р неорганического вещества. Фильтрат переоняли для удаления растворителя. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля (смесью этилацетата и н-гексана) и получали 1,08 г целевого соединения, ука55 занного в названии примера в виде белых кристаллов, Спектр ЯМР на ядрах Н (DMCO — do) д:

2,15 (с, ЗН), 3,73 (т, Т = 7,1 Гц, 2Н), 4,23 (т, Т

1780535

- 7,1 Гц, 2 Н), 4,68 (с, 2 Н), 6,96 7,22 (м, 5Н), 7,32 7,54 (м, 4Н), 8,25 (д. Т - 5,3 Гц, 1Н).

Пример 67. Двунатриевая соль 2-Ц4(2-(1Н-бензимидаэол-2-илсульфинил)-этокси)-3-метил пиридин-2- ил)-метилсульфинил)-1Н-бенэимидазол, 0,9 г(0,002 моль) 2-Ц4-(2-(1 H-бензимидазол-2-илтио)-это кси)-3-метил пи ридин-2-ил)метилтио)-1Н-бензимидазола суспендировали в 40 мл дихлорметана для получения суспензии. К суспензии добавляли метанол до тех пор, пока она не станет прозрачной.

К полученной смеси в атмосфере азота при

-60 С добавляли 0,43 г (0,002 моль) 80 -й м-хлорнадбензойной кислоты. Смесь перемешивали 0,5 ч. По окончании реакции в реакционную смесь добавляли 0,5 г триэтиламина. Полученную смесь нагревали до10 С с последующим добавлением 30 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре 0,5 ч и фильтровали. Фильтрат 3 раза экстрагировали 100 мл дихлориметана. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли для удаления растворителя 0,14 г остатка растворяли в 0,1 н, водной гидроокиси натрия с последующим добавлением этанола. Полученную смесь дистиллировали для удаления растворителя. Остаток промывали эфиром и получали 0,15 r целевого соединения, указанного в названии примера, в виде желтых кристаллов, Спектр ЯМР на ядрах Н(ОМСО- бв)д:

2,18(с, ÇH), 3,20 3,75 (м, 2Н), 4,19 4,74 (м, 4Н), 6,68 7,08 (м, 5Н), 7,16 7,53 (м, 4H). 8,20(д, Т = 6,2 Гц, 1H).

Пример 68. 2-tt4 (2-(бензотианол-2ил)-этокси)-3-метил пиридин-2-ил)-метилтио)- 1Н-бензимидазол.

Смесь, содержащую 1,34 r (0,004 моль)

2-((4-(2-хлорэтокси)-3-метил п иридин-2-ил)

-метилтио)-1Н- бензимидазола, 0,59 г (0,035 моль) 2-меркаптобензотиазола, 0,17 г (0,004 моль) 95 %-й гидроокиси натрия и 30 мл этанола, перемешивали при 80 С 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали для удаления неорганического вещества, Фильтрат перегоняли для удаления растворителя, а остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля (смесью этилацетата и н-гексана) и получали

1,2 r соединения, указанного в названии примера, в виде белых кристаллов, Спектр ЯМР на ядрах Н (DMC0- б6) д:

2.08 (с, ÇH), 3 79 (т, Т - 6,2 Гц, 2 Н), 4,40 (т, Т

6,2 Гц. 2Н), 4.60 (с, 2Н). 6,88 7,21 (м, ÇH), 7,22 7,50 (м, 4Н), 7,68 8,02 (м, 2Н), 8,16 (д, Т - 6,2 Гц, 1Н).

Пример 69. Натриевая соль 2-Ц4-(2(бензотиазол-2-илсул ьфинил)-это кси)-3-метилпиридин-2-ил)- метилсульфинил)-1Нбензимидазол.

0,93 r (0,002 моль) 2-jt4-(2-(бензотиазол2-илтио)-это кси)-3-метил пи ридин-2-ил)- метилтио)-1Н-бензимидазола суспендировали в 40 мл дихлорметана. К полученной суспензии добавляли метанол до тех пор, пока она

10 не становилась прозрачной. К полученной смеси добавляли в атмосфере азота при60 С 0,43 r 80 (-й м-хлорнадбензойной кислоты,, Смесь перемешивали 0,5 ч. После завершения реакции в реакционную смесь

15 добавляли 0,6 г триэтиламина и полученную смесь нагревали до -10 С с последующим добавлением 30 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре

20 0,5 ч и 2 раза экстрагировали 100 мл дихлорметана. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли для удаления растворителя; 0,8 г полученного остатка растворяли в 0,1 н. гидроокиси

25 натрия с последующим добавлением этанола. Смесь перегоняли для удаления растворителя. Остаток промывали эфиром и получали 0,69 г целевого соединения. указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на ядрах Н (DMCO - dr) О:

2,06 (с, ÇH), 3,66 4,00 (м, 2Н), 4,1 9 4,86 (1, ан), 6,74 - 7,04 (м, ЗН), 7 15 - 7,54 (м, 4Н), 7,64 7,96 (м, 2Н), 8,21 (д. Т = 6,2 Гц.

1Н).

Следующие ниже соединения по примерам 70-91 были получены способом, аналогичным описанному выше.

Пример 70. 2-({4-(2-фуранилметилсул ьфинил)-этокси-3-метил пиридин-2-ил)40 метилсульфинил)-1 Н-бензимидазол;

ЯМР-спектр на ядрах H (ОМСΠ— бв) д:

2,36(с, ÇH), 3,0 3,5(м, 2H), 4,0 4,6 (м,4Н), 4,73 (с, 2Н), 6,44 (с. 2Н), 7,02 (д, Т - 5,4 Гц, 1Н),7,167,2 (м,2Н),7.28 7,76(м,ЗН),8,24

45,(д Т 5,4 Гц 1Н)

Пример 71, 2-Н4-(2-(1,1-диоксотиоморфолино))-этокси-3-метилпиридин-2-ил)метилтио)-1Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на ядрах "Н (DMC0 — de)3

50 2,21 (с, ÇH), 2,99 (т, Т - 5,8 Гц, 2Н), 3,07 (с, 8Н). 4,16 (т, Т 5,8 Гц, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 6,95 (д, Т - 6,1 Гц, 1Н), 6,95 7,2 (м, 2Н), 7,3 - 7,5 (м, 2Н),8,23(д, Т 6,1 Гц, 1Н).

Пример 72. 2-ЦЗ-метил-4(2-метил55 сульфонил}-этокси)-пиридин-2-ил)-метилтио- 1,Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на ядрах Н (ОМСΠ— dr) д:

2,28 (с, ЗН), 3,08 (с, ÇH). 3,72 (т, Т = 6,2 Гц, 1780535

50

Пример 80. 5-метокси-2-j4-(3-метоксип ропокси)-3-метил пириди н-2-ил)-метилтио-1 Н- бензимидазол, Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 1,92

2,18 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 3,31 (с, ЗН), 3,52 (т, Т=6,1 Гц,2H),3,80(с, ЗН), 4,09(т, Т 6,1 Гц, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 6,64 6,81 (м, 2Н), 6,97 (д, Т "2,2 Гц, 1Н), 7,33.(д, Т= 8,5 Гц), 8,25 (д, Т

5,7 Гц, 1Н).

55

2Н), 3,66 (т, Т 6,2 Гц, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 6,8 7,6(м,7H), 8,6(д, Т-5,7 Гц, 1Н).

Пример 73. 2-Ц4-(2-этоксикарбонил- метокси)-этокси-3-метил пиридин-2-ил}- метилсульфинил)-1Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на ядрах "H(0MC0 — бв)д:

1,22(т, Т=7,2 Гц,3Н),2,16(с,ЗН),3,16 "3,58 (м,. 2Н), 3,64 4,6 (м, 6Н), 4,76 (с, 2Н), 7,04 (д, Т 7 Гц, 1Н), 7,16 7,24 (м, 2Н), 7,32

7,80(м, 2Н), 8,24(д, Т-7 Гц, 1Н).

Пример 75. 2-(3-метил-4-{(2-фенилтио)-этокси-}-пиридин-2-ил)-метилтио)-1Нбензимидазол.

Спектр ЯМР на ядрах Н(СОС!з)д: 2,08 (с, ЗН), 3,24 (т, Т - 6,1 Гц, 2Н), 4,06 (т, Т - 6,1

Гц, 2Н),4,38(с, 2Н), 6,52(д, Т=5,8 Гц,1Н), 7,04 7,64(м, 10Н), 8,23(д, T-5,8 Гц, 1H).

Пример 76. 2-(/3-метил- -{(2-пиридилтио)-этокси}-пи риди н-2-ил /-метилтио)1Н- бензимидазол.

Спектр ЯМР на ядрах Н(DMCO бв)д:

2,14(с, ЗН), 3,6(т, Т=6,1 Гц, 2Н), 4,32(т, Т

6,1 Гц, 2Н), 4,7 (с, 2Н), 7,0 7,8 (м, 10Н); 8,2

8,6 (м, 2Н).

Пример 77, 2-(/3-метил-4-{(2-метилсульфинил)-этокси}-пиридин-2-ил/- метилсульфинил)-1Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на ядрах Н (DMCO — бв) д:

2.16 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 3,16 (м, 2Н), 4,44 (м, 2Н), 4.78 (с, 2Н), 7,0 (д, Т = 5 8 Гц, 1Н), 7,4 д T 5,8 30

Гц, 1Н).

fl р и м е р 78. 2-f4-{(2-бензилтио)-этокси}-3-метил и ириди н-2-ил)-метил тио /-1 Н- .бензимидазол.

Спектр ЯМР на ядрах Н (ОМСΠ— бв)д 35

2.24 (с, 3H), 2.84 (т, Т = 5,8 Гц, 2H), 4,18 (т, Т

5,8 Гц, 2Н), 4,68 (с, 2 H), 6,86 (д, Т - 6,5 Гц, 1Н), 7,0 7,54 (м, 9Н), 8,23 (д, Т = 6,5 Гц, 1Н).

Пример 79. 2-{{4-(2-метокси)-пропокси-3-метилпиридин-2-ил)-метилсульфонил)1Н-бензимидазол, Спектр ЯМР на ядрах "Н (ÎMCO — бв)д:

2,0 (т, Т 7 5 Гц, 2Н), 2,2 (с, ЗН), 3,28 (с, 3H), .

3,5 (т, Т - 7,5 Гц, 2 Н), 4,09 (т, Т - 7,5 Гц, 2H), 5,06 (с, 2Н), 6,92 (д, Т = 5,4 Гц, 1Н), 7,35 45

7,52 (м, 2Н), 7,64 7,8 {м, 2Н), 8,03 (д, Т

5,4 Гц, 1Н).

Пример 81. 5-метил-2-{4-(3-метоксипропокси)-3-метил пиридин-2-ил}-метилтио1Н- бензимидазол, СпектрЯМР наядрах Н(СОС)з)д: 1,94

2,19 (м, 2 H), 2,22 (с, ЗН), 2,42 (с, 3 Н), 3,31 (с, 3Н), 3,52(т, Т-6,1 Гц,2Н), 4,08(т, Т-6,1 Гц, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 6,67 (д, Т 5,7 Гц. 1Н), 6,80

7,00 (м, 1Н), 7,15 7,40 (м, 2Н), 8,23 (д, Т57 Гц, 1Н).

Пример 82, 5,6-диметил-2-{4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил)- метилтио-1Н-бензимидазол, Спектр ЯМ Р на ядрах Н (СОС!з) д; 1,95

2,17 (м, 2 Н), 2,24 (с, ЗН), 2,34 (с, 6Н), 3.35 (с, ЗН), 3,55 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,12 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 6,74 (д, Т - 5,7 Гц), 7,29 (с, 2Н), 8,32 (д. Т 5,7 Гц).

Пример 83. 2-хлор-2-{4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил)-метилтио1К- бензимидазол.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з)д: 1,93

2,18(м,2Н),2,25(с,ЗН),3,35(с, ЭН),3,56(т.

Т = 6,2 Гц, 2Н), 4,13 (т, Т = 6,2 Гц, 2Н), 4,36 (с, . 2Н), 6,76 (д, Т = 5,7 Гц, 1Н), 7,10 (дд, Т - 8,8

Гц, 2,2 Гц, 1H). 7,42 (д, Т - 8,8 Гц, 1 Н), 7,50 (д, Т - 2,2 Гц, 1 Н), 8,31 (д, Т - 5,7 Гц, 1 Н).

Пример 84. 2-{4-(3-метокси и ропокси). 3-метилпиридин-2-ил)-метилтио-5- трифторметил-1 Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС1з) д: 1,92

2,19 (м, 2Н), 2,27 (с, ЗН), 3,36 (с. ЗН), 3,56 (т, Т = 5,9 Гц, 2 Н), 4,15 (т, Т - 6,1 Гц, 2 Н), 4,38 (с, 2Н), 6,79(д, Т=5,7 Гц, 1Н), 7,23 7,60(м;

2Н), 7,71 (с, 1К), 8,35 (д, Т = 5,7 Гц, 1H).

Пример 85; Натриевая соль 5-метокси-2-{4-(3-метокси пропокси)-3-метил п иридин-2- n)-метилсульфинил- 1Н-бензимидазола, Спектр ЯМР на ядрах Н (ОМСΠ— dt-;) д .

1,84 - 2.06 (м, 2Н), 2.14 (с, 3Н), 3,25 (c, 3H), 3,49 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 4,09 (т, Т

-6,2 Гц, 2Н), 4,53 (AB кв, Т = 12,7 Гц, hv =

18,0 Гц, 2Н), 6,54 (дд, Т = 8,8 Гц, 2,6 Гц, 1 Н).

6,91 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н), 7,00 (д, Т = 2,6 Гц, 1 Н), 7,34 (д, Т = 8,8 Гц, 1Н), 8,27 (д, Т = 5,7 Гц, 1Н).

Пример 86. Натриевая соль 5-метил2-{4-(3-метоксипропокси)-3-метил и и риди н-2-ил)- метилсульфинил-1Н-бензимидазола.

Спектр ЯМР на ядрах Н (DMCO — ds) д:

1,84 2,05 (м, 2Н), 2,14 (c, 3Н), 2,37 (с, 3H), 3,25 (с, ЗН), 3,48 (т, Т 6,2 Гц, 2H), 4,09 (т, Т

6,2 Гц, 2Н), 4,53 (AB кв, Т = 12,8 Гц, hv =

17,3 Гц, 2Н), 6,71 (дд, Т 7,9 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 6,91 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1H), 7,35 (д, Т

7,9 Гц, 1Н), 8,27 (д, Т = 5,7 Гц, 1Н).

Пример 87. Натриевая соль 5,6-диметил-2-{4-{3-метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил)- метилсульфинил-1 Н-бензимидазола.

52

Спектр ЯМР на ядрах Н(0МСО-б6)д:

1,82 2,08 (м, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 2,27 (с, 6Н), 3.24 (с, ЗН), 3,47 (т, Т = 6,6 Гц, 2Н), 4,08 (т, Т

- 6,7 Гц, 2Н), 4,54 (АВ кв, Т = 13,0 Гц, hv19,8 Гц, 2Н), 6,90 (д, Т = 5,7 Гц, 1Н), 7,25 (с, 2Н), 8,26 (д, Т 5,7 Гц, 1Н).

П ри м е р 88; Натриевая соль 5-хлор-2{4-(3-метокси и ропокси}-3-метил пиридин-2-ил)- метилсул ьфинил-1 Н-бензимидазола.

Спектр ЯМР на ядрах Н (DMCO — б6) д:

1,80 2,06 (м, Н), 2,13 (с, ЗН), 3,25 (с, ЗН), 3,48 (т, Т 6;2 Гц, 2Н), 4,09 (т, Т - 6,2 Гц, 2H), 4,54(AB кв,.Т= 12,9 Гц, hv= 15,3 Гц. 2Н),6,65

6,92.(м, 2Н), 7,25 7.50 (м, 2Н), 8,27(д, Т

5.3 Гц).

Пример 89. Натриевая соль 2-{4-(3метоксип ропокси)-3-метил пиридин-2-ил}метилсульфинил-5- трифторметил-1Н-бензимидазола.

Спектр ЯМР на ядрах Н (РМСΠ— б6) д:

1,84 2,06 (м, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 3,25 (с, ЗН), 3,48 {т. Т = 6,2 Гц, 2 Н), 4,09 (т, Т - 6,1 Гц, 2Н), 4,56 (АВ кв, Т = 13,2 Гц, hv =13,5 Гц.2Н).

6,92 (д, Т = 5,3 Гц, 1Н), 7,01 7,22 (м, 1H), 7,45 7,82 (м, 2Н), 8,21 (д, Т - 5,3 Гц, 1Н).

П р и м.е р 90. 2-{(4-метоксипропокси}5-метил пиридин-2-ил)-метилтио-1Н- бензимидазол.

СпектрЯМР наядрах Н(СОС!з)д: 1,90

2,24 (м, 2Н), 2,16 (с, 3H), 3,31 (с, ЗН), 3,51 (т, Т-6,2 Гц,2Н),4,08(т, Т6,2 Гц,2Н),4,22(с,, 2H), 6,74 {с, 1Н), 6,99 7,22 (м, 2Н), 7,32 7,58 (и, 2Н), 8, t6(c, 1Н).

fl р и м е р 9!. Натриевая соль 2-{4-(3метоксипропокси)-5-метилпиридин-2-ил}метилсульфинил-1Н- бензимидазола, Спектр ЯМР на ядрах Н (0МСΠ— ds) д

1,56 1,87(м, 2Н), 2,00 (с, ЗН), 3,16 (с, ЗН), 3,20 3,72 (м, 4Н), 6,16 6,60 (м, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 6,68 6,92 (м, 2Н), 7,28 7;50 (м, 2Н), 8;13 (с, 1H), Пример 92. 2-{4-(3-метоксипропокси)3-метил пи риди н-2-ил)- метилтиобензотиазол.

Смесь, содержащую 0,8 г 2-хлорметил4-{3-метоксип ропокси)-3-метил пиридина гидрохлорида, 0,5 г 2-меркаптобензотиазола, 0,36 г гидроокиси натрия и 30 мл этанола, перемешивали при комнатной температуре

6 ч и перегоняли при пониженном давлении для удаления этанола. Остаток очищали хроматографией на силикагеле и получали 0,85

r целевого соединения, указанного в названии примера, в виде бледно-желтых кристал л о В.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 1,9

2,2 (м, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 3,35 (с, ЗН), 3 56 (т, Т = 6,1 Гц, 2 Н), 4,10 (т, Т = 6.1 Гц. 2Н), 4,81 (с, 2Н), 6,70 (д, Т 5,7 Гц, 1Н), 7,1 7,5 (м. 2Н), 7,5 7,9 (м, 2 Н); 8,29 (д, Т - 5,7 Гц, 1 Н), Пример 93, 2{4-(3-метоксипропокси)3-метилпиридин-2-ил)- метилсульфинилбензотиазол.

0,6 г 2-{4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил}- метилтиобензотиазола растворяли в 20 мл дихлорметана для получения раствора. К раствору при -45ОС

10 добавляли 0,36 r 807-й м-хлорнадбензойной кислоты, Через час к полученной смеси добавляли 0,34. r тризтиламина и 30 мл насыщенного водного раствора кислого кар- . боната натрия. Полученную смесь

15 перемешивали при комнатной температуре

30 мин. Дихлорметановый слой отделяли, 2 раза промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, сушили над сульфатом магния и фильтровали.

Фильтрат концентрировали для получения остатка. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля и получали 0,17 г целевого соединения, указанного в названии примера в виде белых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах Н(СОС!з)д: 1,95

2,18 (м, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 3,34 (с, ЗН), 3,54 (т, Т=6,1 Гц,2Н),4,10(т, Т=6,1 Гц,2Н),4,67(с, 2Н), 6,71 (д, Т = 5,7 Гц, 1H), 7,40 7,0 (м, 2Н), 7,92. 8,20 (м, 2Н), 8,25 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н).

Пример 94. 2-{4(3-метоксипропокси)3-метилпиридин-2-ил}-метилтио-1 - метилбензимидазол.

0.5 r 2-{4-(3-оксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил)-метилтио-1Н- бензимидазола растворяли в 30 мл диметилформамида для получения раствора. К раствору при 0 С добавляли 0,24 r 60 -го гидрида натрия. попученную смесь перемешивали при 40 С 1 ч и снова охлаждали до 0 С с последующим.

40 добавлением иодистого метила, Смесь перемешивали при комнатной температуре 3 ч. Затем к полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлористого аммония для прекращения реакции.

45 Реакционную смесь перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя и очищали хроматографией на колонке силикагеля. Получали 0,3 r целевого соединения, указанного в названии примера, в

50 виде бледно-желтых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з)д: 1,95

2,21 (м; 2 Н), 2,30 (с, ЗН), 3,35 (с, 3H), 3,54 (т.

Т 6,2 Гц, 2Н), 3,67 (с, 3H), 4,10 (т, Т = 6,2 Гц, 2 Н), 4,80 (с, 2Н), 6,68 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н), 7,16

55 7,30(м, ЗН), 7,57 7,80(м, 1Н), 8,29(д, Т5,7 Гц, 1Н).

Пример 95. 2-{4-(3-метоксип ропокси)3-метил и иридин-2-ил)-метил сул ьф инил-1метилбензимидазол.

17ЬВЗ5

0,25 г 2-{4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил}-метилтио-1- метилбензимидазола растворяли в 20 мл дихлорметана для получения раствора, К раствору при50 С добавляли О, l8 r 807,-й м-хлорнадбензойной кислоты. Полученную смесь перемешивали 1 ч с последующим добавлением

0,14 г триэтиламина и 20 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Дихлорметановый саой отделяли, промывали 2 раза насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали для получения остатка, Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля и получали 0,12 г целевого соединения, указанного в йазвании примера, в виде бледно-жеЛтых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС1з) д: 1,98

2,12 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 3,33 (с, ЗН), 3,53 (т, Т=62 Гц,2Н),3 98(с,ЗН),4 06(т; Т=62 Гц, 2Н), 4,96(с, 2Н),6,65(д, Т =5,7 Гц, 1Н),7,25

7,40 (м, ЗН), 7,75 7,87 (м, 1Н), 8,15 (д, Т =

5,7 Гц, 1Н).

Пример 96. 1-этоксикарбонил-2-{4 (3метилпропокси)-3-метилпиридин-2-ил)- метилтиобензимидазол.

0,8 r 2-{4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридин;2-ил}-метилтио-1Н- бензимидазола растворяли в 10 мл диметилформамида для получения раствора. К этому раствору при 00С добавляли 0,23 г 60 -го гидрида натрия. Полученную смесь перемешивали

15 мин. К смеси добавляли по каплям при

0 С 0,4 r этилового эфира угольной кислоты.

Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч, К этой смеси добавляли насыщенный водный раствор хлористого аммония для прекращения реакции. Реакционную смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали для получения остатка. Этот остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля и получали 0,82 r целевого соединения, укаэанного в названии примера, в виде белых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС!з) д: 1,50 (т, Т 7,0 Гц, ЗН), 1,95 2,20(м,2H),2,32(с, ЗН),3,36(c, 3Н). 3,56(т, Т 6,2 Гц, 2Н),4,10 (т, Т = 6,2 Гц, 2 Н), 4,54 (к в, Т = 7,0 Гц, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 6,69 (д, Т = 5,7 Гц, 1Н), 7,1 7,4 (м, 2Н), 7,4 7,7(м, 1Н), 7,7 7,95(м, 1Н),8,30 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н), Пример 97. 1-этаксикарбонил-2-{4-(3метоксипропокси}-3-метил и иридин-2-ил}. метилсульфинилбенэимидазол, 0,6 г 1-этоксика рбонил-2-{4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил}- метилтиобензимидазола растворяли в 20 мл дихлорметана для получения раствора. К раствору при - 45 С добавляли 0,4 г м-хлор- . надбензойной кислоты, Через 1 ч к полученной смеси добавляли 0,3 r триэтиламина и

20 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Дихлорметановый слой отделяли,2 раза промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат кон-центрировали и получали остаток. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля и получали 0,21 г целевого соединения, укаэанного в названии примера, в виде желтого масла.

Спектр ЯМР на ядрах H (СОС!з) д: 1,54 (т, Т = 7,0 Гц, ЗН), 1,99 2,20 (м, 2Н), 2,3t} (с, 3H), 3,35 (с, ЗН), 3,55 (т, Т = 6,2 Гц, 2H), 4,06 (т, T=6,2 Гц,2Н),4,61(кв,Т 7,0 Гц,2Н),4,74 (АВ кв, Т = 12,8 Гц, hv = 8,6 Гц, 2H), 6,60 (д, 25 Т-5,7Гц, 1H),7,3 7,5(м,2Н),7,7 8,0(м, 2H), 8,03 (д, Т-5,7 Гц, 1Н).

Формула изобретения

Способ получения производных пири30 дина общей формулы 1 где Й1 — водород, низшая алкоксигруппа, низший алкил, замещенный галогеном, ни40 зший алкоксикарбонил или карбоксильная группа;

Z — группа общей формулы — О(СН2)р-О—

Йг. где р — целое число от 1 до 2;

Rz- водород, низший алкил или бенэил; или Z — группа общей формулы -О— (СН2 -йз, где Яз — галоген, фенил или пиридил; или Z группа общей формулы — О-СН250 0-(СНг)2-О-R4, - где R4 — низший алкил;

О или 2 — группа формулы -11

O 0 группа формулы ОЯ5, К где Яэ — водород, низший алкил или фенил;

1780535

Т абли ца1

1 п — целое число от О до 1;

m — целое число от 2 до 4;

k — водород или низший алкил;

1 — атом водорода или низший алкил, при условии, что, если 2 — группа ORs, то Вв — низший алкил, m — целое число от 3 до 4, или при условии,- что, когда R1 — трифторметил, n = О, 2 не может быть группой о

Щ или, когда R< — метил,n-1,2неможет о бйт1 груйпой -0-(CHz)pORz, где р - 2, Ц - CH2- я;сн,-Qo или их фармацевтически приемлемых солей, отл ича ющи йся тем, чтосоединейие общей формулы И ф:)-зн

М н где R1 имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 1И

: где Т, 2, k, m — имеют указанные значения;

I — атом галогена или сульфонилоксигруппа, 15 с получением соединения общей форму: лы I, где и - О, vi, если наобходиюего окисляют с получением соединения формулы I, где и --1.

1780535

Продолжение табл. 1

1780535

Продолжение табл. 1

1780535

Соединение

М соед.

1,7х 10

ОН ОН

3,5х10

3,3х10

li !

1,7 х 10

2,3 х10

1,3х10

О СКАН О

i)-s-сн "

N н О

Продолжение табл. 1

- Ингиб. концентр. ИК50() IC50 и

64

63

Продолжение табл. 1

Таблица2

Ингибированию секреции кислоты, ТаблицаЗ