Способ получения производных бензимидазола или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБР ТЕНИЯ

Союз Советских

Соцмалнстическик

Республнк

K ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено16.11.78 (21) 2513755/

2685605/23-04 (23) Приоритет 26. 08.77(32) 27.08.76 (51)М. Кл.

С 07 О 235/12//

A 61 К 31/415

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) 75684 (33) Люксембург

Опубликовано 30Р681.Бюллетень М24

Дата опубликования описания 30. 06.81 (53) УДК 547.785. .5.07 (088.8) Иностранцы

Эрнст Габихт, Пиэр Джорджо Феррины и Альфред Саллманн (72) Авторы изобретения ! (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

50 и

R,— — с я-с н

R3

М сн он

СН,ОК

Изобретение относится к способу получения новых соединений, конкретно, к способу получения производных бензкмидазола формулы

О н кс

М н I 1 Ю

М 1

R3 где R< — низший алканоилоксиметил формулы Рб -С (-О) -О-СН>-,где

86 — атом водорода или йизший алкил;

Я вЂ” низший алкил;

КЪ - HHB A «алкил

Яй — атом водорода или низший алкил, при условии, что й3 содержит минимум 2 атома углерода, если R — атом водорода, R> — этил и К ацетоксиметйл, или их солей.

Известен способ получения 1-фенилбензимидаэол-2-метанола формулы который заключается в том, что 2-анилино-2-оксиацетанилид подвергают взаимодействию с гидратом и-толуол5 сульфокислоты в толуЬле при нагревании (1J.

1-Фенилбензимидаэол-2-метанол обладает бактериостатической активностью.

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается тем, что в способе получения соединений формулы (f) или их солей соединение формулы где В,1,й, и R4 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с ангидридом карбоновой кислоты R5-С (-0)-О-C(=0)-йб, где Rg имеет вышеуказанные значения, в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид цинка, при температуре 100843744

300 С и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Исходные соединения формулы (II), если они неизвестны, можно получать, например, исходя из соответствующих хлорбензолов формулы Н-PhН-СI путем ацилирования их обычным образом, например взаимодействием с соединением формулы й1 - С О На 6 или (R < С 0 ) 0 в присутствии хлористого алюминия, полученное таким образом соединение формулы R -СО-PhH-.CI нитруют смесью и азотной и серной кислот и полученное хлорнитросоединение формулы

Я СО-Ph(C!)-й0 подвергают взаимодействию с аммиаком или амином формулы R> NH< .

Пример 1. 2,64 г N-этил-4-бутирил-5-N-диметил-1,2-нитроани лина растворяют в 10 мл ацетангидрида, прибавляют 1,4 г безводного хлорида цинка и нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником. Охлаждают, выливают в охлажденный льдом раствор ацетата натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт хлороформа высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Получают 2-ацетоксиметил-5-бутирил-1,б-диметилбензимидазол в виде тонких игольчатых кристаллов, которые после перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты

/петролейного эфира плавятся при

95,5 96,5оС

Исходный материал можно получать, например, следующим образом.

12,1 г 4-хлор-2-метил-4-нитробутирофенона растворяют в 100 мл этанола, прибавляют 5,9 г й-метилэтиламина, нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником и выпаривают досуха. Остаток взмучивают в насыщенном растворе бикарбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом.

После выпаривания экстракта получают й-этил-4-бутирил-5-й-диметил-1,2-нитроанилин, т.пл. 57-58оС.

Пример 2. 2,64 г N-метил-й-этил-4-бутирил-5-метиланилина (т.пл. 57-580С) растворяют в 20 мл ангидрида пивалиновой кислоты,прибавляют 1,4 r безводного хлорида цинка и нагревают в течение 3 ч до 135оС. Охлаждают, выливают в охлажденяый льдом раствор ацетата натрия и экстрагируют хлороформом. Фазу хлороформа высушивают, над сульфатом натрия, сильно концентрируют и прибавляют к ней петролейный эфир.

Обрафованный осадок 2-пивалоилоксиметил-5-бутирил-1,6-диметилбензимидазола отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и петролейного эфира. Соединение плавится при 162,5163 С.

П р И м е р 3. Пригодный для ингаляции 2Ф-ный водный раствор, содержит, r:

О, 010

5-Бутирил-1,б-диметил-2-ацетоксиметилбензимидазол 2,000

Динатриевая соль этилиденаминтетраук5 сусной кислоты (стабилизатор)

Хлорид безалкония (консервант) 0,010

Вода дистиллиро10

До 100 мл

5-Бутирил-1,6-диметил-2-ацетокси метилбензимидазол растворяют, добавляя средство, способствующее растворению, например полиэтиленгликоль, в свежедистиллированной воде и к

15 раствору прибавляют динатриевую соль этилиденаминтетрауксусной кислоты и хлорид бензалкония (смесь алкилдиметил-бензилхлоридов аммония, в которых алкил содержит от 8 до 18 ато20 мов углерода). После полного растворения компонентов полученный раствор путем добавления воды доводят до объема 100 мл, разливают в сосуды и газонепроницаемо закупоривают.

25 Пример 4 . Пригодные для инсуффляции капсулы, содержащие

0,026 г 5-бутирил-1,6-диметил-2-ацетоксиметилбензимидазола получают следующим образом.

Состав (для 1000 капсул) содержит, г:

5-Бутирил-1,б-диметил-2-ацетоксиметилбензимидазол 25,00.

Лактоза размолотая 25,00

5-.Бутирил-1,б-диметил-2-ацетоксиметилбензимидазол и лактозу (тонко размолотую) тщательно. смешивают. Затем полученный порошок просеивают и расфасовывают в желатиновые капсулы

40 порциями по 0,05 г.

Пример 5. Таблетки, содержащие 100 мг 5-бутирил-1,6-диметил-2-ацетоксиметилбензимидазола (действующее начало) можно получать, 45 например, в следующем составе (на

1 таблетку),мг:

5-Бутирил-1,6-диметил-2-ацетокси-метилбензимидазол (действую50 щее начало)

Молочный сахар

Пшеничный крахмал

Коллоидная кремневая кислота 13

Тальк 1 2

Стеарат магния 2

Активное вещество смешивают с молочным сахаром, частью пшеничного крахмала и с коллоидной кремневой кислотой, потом смесь протирают че60 рез сито. Другую часть пшеничного крахмала 5-кратным количеством воды на водяной базе превращают в клейстер и порошковую смесь месят этим клейстером до получения сла65 бо пластичной массы. Массу проти843744

Формула изобретения

С пособ получения производных бенэимидаэола формулы

О . В tc

„ -» 1

1 3 где R — низший алканоилоксиметил

< формулы R>-C (0) -0-СН - ) где R8 — атом водорода или низший алкил, R — низший алкил;.

R< — низший алкил

R — атом водорода или низший

4 алкил, при условии, что R содержит минимум 2 атома углерода, если Rg,. — атом snдорода, Rg - этил и 81 ацетоксиметил или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы о щ, R-С

В м-с,н

Ъ где R<,R> и R4 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с ангидридом карбоновой кислоты

R5-C(-0)-0-C(=0)-R8, где R> имеет вышеуказанные значения, в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид цинка, при температуре 100-300 С и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент C2lA 9 3431274, кл. С. 07 d 49/38, опублик. 1969. ь Н. Капитанова

Гаврилешко Корректор С. Шекмар

Редактор В. Петраш

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, X-35, Раушская иаб., д. 4/5

Заказ 5200/89

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4 рают через сито с величиной ячеек приблизительно 3 мм, сушат и сухой гранулят еще раз протирают через сито. После этого примешивают оставшийся пшеничный крахмал, тальк и стеарат магния. Полученную смесь прессуют в таблетки по 250 мг с насечками для разлома.

Новые соединения формулы (T) показывают фармакологическую активность. Они обладают антиаллергическим действием, что можно показать, например, на крысах, в дозах примерно от 0,03 до 1 0 мг/кг при внутривенном применении и приблизительно от 1 до 100 мг/кг при оральном применении в пассивной кожной анафилак- 15 тической пробе (PCA-реакция).

Антиаллергическое, в частности тормозящее дегрануляцию действие можно установить опытным путем в пробирке с помощью высвобождения 20 гистамина из перитониальных клеток крыс в дозах приблизительно от 0,1 до 100 мкг/л при иммунологически индуцированном высвобождении (например, используют крыс, вакцинированных Nippostrongylus brasiliensis) и примерно от 1,0 до 100 мкг/мл при химически индуцированном высвобождении (вызывается, например, полимером N-4-метоксифенилэтил-Н-метиламина) . Поэтому соединения формулы

30 ((.) можно применять для торможения аллергических реакций, например при лечении и профилактике аллергических заболеваний (астма- как при вдохе, так и при выдохе, аллергический насморк, например сенная лихорадка, конъюктивит или аллергический дерматит, например. крапивница или экземы).

Фармацевтические препараты на основе соединений формулы (1) пригодны 40 для энтерального, например орального, носового или ректального, применения, а также перентерального или локального применения к теплокровным животным, которые содеРжат фармакологи- 4 чески активное вещество само по себе или вместе с фармакологически применимыми носителями. дозировка активного вещества зависит от вида теплокровного, возраста и его индивидуаль- О ного состояния, а также от способа применения.

Новые фармацевтические препараты на основе соединений (1) содержат приблизительно до 95%, предпочтительно от 5 до 90%, активного вещества.

Фармацевтические препараты употребСоставител

Техред E ° ляют в дозовых единицах, например драже, таблетках, капсулах или суппоэиториях, в ампулах, в виде препаратов для ингаляции, а также локально применяемых фармацевтических препаратов (для вдувания).

Фармацевтические препараты готовят общепринятыми способами смешения, гранулирования, дражирования, растворения или лиофилизации.

Ежедневная доза, вводимая теплокровному с весом примерно 70 кг сосl тавляет, в зависимости от вида применения 2=7000 мг.