Способ получения производных бензимида-зола

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

«i83 1074 (61) Дополнительный к патенту (51}М. Кл.з

С 07 0 235/12//

A 61 К 31/415 (22) Заявлено 161178 (21) 2513755/

/2685606/23-0

{23) Приоритет 260877 (32) 27. 08. 76

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (31) 75 684 (33) Люксембург (53} УДК 547. 785. 5. .07(088.8) Опубликовано 15.0581 Бюллетень, ¹18

Дата опубликования описания 15.0581

Иностранцы

Эрнст Габихт, Пиэр Джорджо Феррины и Альфред Саллманн (Швейцария)

1 (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма ,"Циба-Гейги Al"" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА

МЛ! „М !

СН

0 и и й2 — С и р

4 о

10 который. заключается в том, что 2-анилино-2-оксиацетанилид подвергают взаимодействию с гидратом П -толуол:сульфокислоты в толуоле при нагревании ГЗ) . .15 1-Фенилбенэимидазол-2-метанол обладает бактериостатической актив-. ностью

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств

29,воздействия на живой организм.

Эта цель достигается тем, что в соединении формулы

О

ll и

2 1, (ll) о х

Ъ где. X - формил, и, й. и R имеют . 30 указанные значения, группу х восстагде R

3

Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно к способу получения производных бензимидазола формулы оксиметил, низший алкоксиметил или низший алканоилоксиметил; .С -Ст-алкил,трех-, восьмичленный фенил или циклоалкил; водород или низший алкил; водород, низший алкил, низшая алкоксигруппа или галоге н °

Эти соединения обладают биологически активными свойствами.

Известна реакция восстановления альдегидов и кетонов боргидридом натрия f1j или формальдегидом в присутствии гидроокиси щелочного металла (21.

Известен способ получения 1-фенилбензимидазол-2-метанола формулы

831074

t0

«3Q навливают в оксиметил в растворителе действием такого селективного восстанавливающего средства, как боргидрид натрия, или формальдегид в присутствии гидроскиси щелочного металла с последующим выделением целевого продукта, где К вЂ” оксиметил, или его этерификацией для получения целевого продукта, где В„ — низший алкоксиметил или нйзший алканоилоксиметил.

Взаимодействие соединения формулы (!!) c Формальдегидом осуществляют в присутствии щелочного металла, предпочтительно, в водном этаноле.

Восстановление формильной группы боргидридом натрия осуществляют в низшем алканоле или в триамиде гексаметилфосфорной,кислоты, в случае необходимости при охлаждении или. умеренном нагревании, нагример, при 0100 С, и/или под инертным газом„ например, азотом.

Выделение соединения формулы (1) в виде простого или сложного эфира можно осуществлять таким образом.

Так, соединение Формулы (1), где

R является оксиметилом„обычным образом можно переводить, например, путем взаимодействия с этерифицирующим в простой эфир средством, в соединение Формухы ((), где R — алыаноилоксиметил, Этерифицирующими в простой эфир средствами являются, например, реакциОнноспособные сложные эфиры соответствующих спиртов, например, их эфиры с неорганическими кислотами, как хлор-, бром-, или йодоводородной кислотой, или с органическимй сульфокислотами, например, с метан-, бензол-, р-бромбензол- или р-толуолсульфокислотой„ далее, в производными от соответствующих 1,2-диолов .эпоксидами. Взаимодействие с названными этерифццирующими средствами можно осуществлять обь.чным образом, например, в присутствии гидрида или алкоголята щелочного металла, например, гидрида натрия или алкоголята натрия„ или подлежащее этерификации соединение используют как соль, например, в виде натриевой соли. Далее соединение Формулы (!), где й„ является оксиметилом, можно этерифицировать обычным образом, например, путем прямой этерификации соответствуюшей карбоновой кислотой в присутствии минеральной кислоты,например хлористоводородной или серной кислоты, или путем взаимодей-. ствия с реакционноспособным производным карбоновой кислоты, например, ангидридом или хлорангидридом или со сложным эфиром, как низший алкилили р-нитрофенил-, 2,4-динитрофениловый эфир карбоновой кислоты, в случае необходимости, в присутствии кислого или,прежде всего,рсновного конденсирующего средства при взаимодействии с ангидридом кислоты, например, пиридином, и при превращении с эфиром, например, алкоголятом щелочного металла, как алкоголят натрия или калия, в соединение формулы (I), где В„ — алкоксиметил. Этерификацию оксиметильной группы можно проводить также таким образом, что сначала ее обычным образом, например, с фосфортрибромидом HJIH тионилхлоридом, переводят в галогенметильную группу и затем подвергают взаимодействию с алкоголятом щелочного металла, например, алкоголятом натрия, или с солью, например, натриевой солью щелочного металла соответствующей карбоновой кислоты.

Пример 1. 2,44 г 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол-2-карбоксальдегида растворяют в 20 мл этанола и добавляют 2,8 мл 40%-ного водного раствора формальдегида. Затем добав-. ляют по каплям 3,4 мл 503-ного раствора. едкого кали в течение 15 мин.

Нагревают 2 ч до 40 С, удаляют этанол при .пониженном давлении и экстрагируют остаток с метиленхлоридом.

Путем упаривания досуха и перекристаллизации получают 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 141,5 — 142,5 C.

Исходное соединение можно получить следующим образом .

Смесь из 24,1 г 4-хлор-2-метил-5:нитробутирофенона и 250 мл 334-ного раствора метиламина в этаноле выдерживают при нормальной температуре; кристаллическое исходное соединение медленно растворяется, причем возникает желтое окрашивание. Происходит слабоэкзотермичная реакция и поэтому необходимо охлаждение водяной баней, 40 чтобы избежать сильного улетучивания метиламина. Через 20 мин происходит полное растворение, затем начинает выпадать осадок, который в течение

16 ч выдерживают при комнатной тем45 пературе и затем, при пониженном давлении, выпаривают досуха. К остатку добавляют диэтиловый эфир (приблизительно 100 мл), лед и карбонат натрия, встряхивают и отделяют оргаgO ническую фазу. Ее дважды промывают водой и водный раствор вновь промывают диэтиловым эфиром. Объединенные органические растворы высушивают, .сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до объема в 300 мл, затем разбавляют 100 мл петролейного эфира и ох-лаждают. Выпадает желтый кристалли--. ческий 2-метил-4-метиламино-5-нитро.бутирофенон, его отфильтровывают, -промывают петролейным эфиром и высу60 шивают на воздухе; т.пл. 107-108 С. о

Раствор 4,7,г 2-метил-4-метиламино-4-нитробутирофенона в 40 мл диоксана разбавляют водой и нагреВают до температуры дефлегмации, затем в те65 чение 10 мин обрабатывают раствором

831074

16 г дитионита натрия в 70 мл воды, при этом желтая окраска реакционной смеси бледнеет. Кипятят еще в течение 15 мин с обратным холодильником, значение рН доводят до 3 путем добавления примерно 30 мл 6 н раствора соляной кислоты и кипятят еще раз в течение 15 мин с обратным холодильником, за это время улетучивается двуокись серы. Значение рН реакционной смеси доводят до 2, еще раз кипятят, примерно 5 мин с обратным холодильником и затем выпаривают диоксан при пониженном давлении. Из оставшегося раствора осаждается гидрохлорид 5-амино-2-метил-4-метиламинобутирофенона, суспензию охлаждают, доводят до ще- 15 лочной реакции с помощью концентрированного раствора гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. Органический экстракт два раза промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают.

Т.пл. 5-амино-2-метил-4-метиламинобутирофенона 126-128ОC. 2,06 г

4-амино-2-метил-5-метиламинобутирофенона растворяют в 40 мл 6 н соляной кислоты, добавляют 2,6 г дихлор- 5 уксусной кислоты и нагревают 5 ч с обратным холодильником, затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой, нейтрализуют с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют метилхлоридом.. Путем упаривания в вакууме получают 5-бутирил-2-дихлорметил-1,6-диметилбензимйдазол в форме вязкого масла. 2 r 5-бутирил-2-дихлорметил-1,6-диметилбензимидазола

35 растворяют в 100 мл этанола, добавляют 50 мл 4 н раствора ацетата натрия и нагревают в течение 5 ч с обратным холодильником. Этанол удаляют при пониженном давлении, а остаток 40 кристаллизуют из смеси этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана.

Получают 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол-2-карбоксальдегид, т.пл.

116-118 С. Д4

Аналогично примеру 1 получают следующие соединения: 5(6)-валерил-, бензимидазол-2-метанол, т.пл..134136 С; 5-бутирил-6-метилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 176-178 С;

5-валерил-6-метилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 169-171 С; 5(6) бутирилбензимидазол-2-метанол, т.пл.

14I-143 С 5-ацетил-1-метилбензимида7 о эол-2-метанол, т.пл. 176-177 С;

5-бутирил-1-метилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 153-154 С; 5-бутирил-1-метил-б-хлорбензимидазол-2-метанол, т.пл. 183-185ОC; 5-валерил-1,6-диметилбензимидазол-2-метанол, т.пл.

125 С,5-бутирил-1-этил-б-метилбензи- gQ мидазол-2-метанол, т.пл. 152-154 С, 5-ацетил-1-бутилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 121-124 С; 5-бутирил-1-бутил-6-метилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 78-81 С; 5-бутирил-2-это — 6Я кси-метил-б-метилбензимидазол,5-бутирил-2-этоксиметил-1,6-диметилбензимидазол, т.пл. 46-47"С; 5(6)-бензоилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 226-227ОС; 5-бензоил-1-метилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 168-172 С; 5-бутирил-1-метил-6-метоксибензимидазол-2-метанол,, т.пл. 179-184 С; 5-agrcxo" пропилкарбонил-1,6-диметилбенэимидазол-2-метанол, т.пл. 143-144ОС;

5-бутирил-1,6-диметил-2-ацетоксиметилбензимидазол, т.пл. 9),5-96 С;

5-оенантил-1,6-диметилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 93-93,5 С; 5-пропионил-1,6-диметилбензимидаэол-2-метанол, т.пл. 139-140ОС; 5-изобутирил-1,6-диметилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 158-160ОС; 5-(2-метилбутирил)-1,6-диметилбенэимидаэол-2-метанол,т.пл. 158 С, 5-изовалерин-1,6-диметилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 142-142,5 С.

Пример 2. К раствору 5,0 г

5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол-2-метанола в 100 мл метиленхлорида добавляют 2,36 г ацетилхлорида, пе.— ремешивают в течение часа при комнатной температуре и затем добавляют

5 мл триэтиламина. Перемешивают еще

30 мин, встряхивают с раствором би-. карбоната натрия и дважды с водой, сушат сульфатом натрия и упаривают.

Получают 2-ацетокс.. метил-5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол, т.пл.

95,5-96 С.

Пример 3. 2,Д г 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол-2-метанола растворяют в 25 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты, добавляют

5 г карбоната калия и 1,7 г этилйодида и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем выливают на ледяную воду и экстрагируют с помощью этилового эфира уксусной кислоты. Путем упаривания и перекристаллиэации из этилового эфира уксусной кислоты /циклогексана получают 5-бутирил-1,6-диметил-2-этоксиметилбензимидазол, т.пл. 46-47 С.

Пример 4. К раствору 1,0 r

5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол-2-карбоксальдегида в 25 мл этанола прибавляют по порциям 0,5 r боргидрида натрия при 0"С и перемешивают один час прикомнатной температуре и 30 мин при 50 С. "àòåì охлаждают до комнатной температуры, прибавляют

5 мл ацетона, перемешивают 15 мин и затем выливают в 100 мл ледяной 2 н соляной кислоты. Взбалтывают два раза с простым эфиром, высушивают сульфатом натрия, упаривают досуха и кристаллизуют из сложного ледяного эфира.

ПОлучают 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 142 С.

Пример 5. Пригодный для ингаляции 2Ъ-ньЖ водный раствор 5-6утирил-1,6-диметилбензимидаэол-2-ме1074 8

-метанол и лактозу (тонко размолотую) смешивают вместе. Затем полученный порошок просеивают и порциями по

0,05 r расфасовывают в желатиновые капсулы.

П р.и м е р 7. Пригодные для инсуффляции капсулы, содержащие 0,026 r

5-бутирил-1,6-диметилбензимидаэол-2-метанола получают следующим образом.

Состав (для 1000 капсул)

5-Бутирил-1,6-диметилбенэимидазол-2-метанол 25,00 r

Лактоэа, размолотая 25,00 г

5-Бутирил-1,6-диметил-бензимидазол-2-метанол и лактозу (тонко размолотую) перемешивают вместе. Затем по15 лученный порошок просеивают.и расфасовывают в желатиновые капсулы порциями по 0,05 r.

Аналогичным образом получают капсулы, содержащие по 0,025 г следу2О ющих соединений: 5(6)-валерилбензимидазол-2-метанола; 6-метил-5-валерилбензимидаэол-2-метанола; 5(6) †бутирил-бенэимидазол-2-метанола; 5-ацетил-1-метилбенэимидаэол- 2-метанола;

5-бутирил-1-метилбензимидазол-2-метанола; 5-бутирил-6-хлор-1-метилбензимидаэол-2-метанола; 1,6-диметил-5-валерилбензимидаэол-2-метанола.„

1-этил-5-бутирил-6-метилбензимидаэол-2-метанола; 5-ацетил-1-бутилбенэиЗО мидазол- .-метанола; 1-бутил-5-бутирил-б-метилбензимидазол-2-метанола;

5-бензоилбензимидазол-2-метанола;

5-бензоил-1-метилбензимидаэол-2-метанола; 5-бутирил-6-метокси-1-метилбензимидазол-2 в ; 5-циклопропилкарбонил-1,6-диметилбенэимидаэол-,2-метанола; 2-этоксиметил-5-бутирил-б-метилбензимидазола; 2-этоксиметил-5-бутирил-1,6-диметилбензи40 мидазола; 2-ацетоксиметил-5-бутирил-1,6-диметилбенэимидаэола; 5-бутирил-.

-б-окси-1-метилбензимидазол-2-метанола; 1,6-диметил-5-(4-метилтиобутирил)-бенэимидазол-2-метанола; 5-бутирил-1,6-диметил-2-(2-диметиламино этоксиметил)-бензимидазола.

Пример В. Таблетки, содержащие 100 мг бутирил-1,6-диметилбензимидаэол-2-метанола (действующее начало) можно получать, например, в следующем составе на 1 таблетку,мг

Действующее начало, например, 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол-2-метанол 100

Молочный сахар 50

Пшеничный крахмал 73

Коллоидная кремневая

Пример 6. Капсулы, пригодные для инсуффляции и содержащие 0,025 r

5-бутирил-6-метилбензимидазол-2-метанола, получают слецующим образом. 6О

Состав (для 1000 капсул)

5-Бутирил-6-метилбенэимидазол-2-метанол 25,0 r

Лактоза, размолотая 25,0 г

5-Бутйрил-6-метилбенэимидазол-2- 65 танола можно получать следующим образом.

Состав (для 100 мл)

5-Бутирил-1,6-диметилбенэимидаэол-2-метанол 2,000 r

Динатриевая соль этилиденаминтетрауксусной кислоты (стабилизатор) 0,010 г

Хлорид беэалкония (консервант) . 0,010 r

Вода дистиллированная до 100 мл

5-Бутирил-1,6-диметилбензимидаэол-...2-метанол растворяют, добавляя средство, способствующее растворению, например, полиэтиленгликоль, в свежедистиллированной воде, и .к раствору прибавляют динатриевую соль этилиденаминтетрауксусной кислоты и хлорид бенэалкония (смесь алкил-диметил-бензил-хлоридов аммония, в которых алкил содержит от 8 до 18 атомов углерода). После полного растворения компонентов полученный раствор путем добавления воды доводят до 100 мл, разливают в сосуды и гаэонепроницаемо закупоривают.

Аналогичным образом можно получать 2%-ные водные растворы для ингаляции следующих соединений: 5-бутирил-6-метилбензимидазол-2-метанола; 5(6)-валерилбензимидазол-2-метанола; 6-метил-5-валерилбензимидазол-2-метанола; 5(6)-бутйрилбензимидазол-2- ; 5-ацетил-1-метилбензимидаэол-2-метанола; 5-бутирил-1-метилбензимидазол-2-метанола;

5-бутирил-6-хЛор-1-метилбензимидазол-

-2-метанола; 1,6-диметил-5-валерилбензимидаэол-2-метанола; 1-зтил-5-бутирил-6-метилбенэимидазол-2-метанола; 5-ацетил-1-бутилбензимидаэол-2-метанола;1-бутил-5-бутирил-6-метилбенэимидазол-2-метанола;. 5-бензоилбензимидазол-2-метанола;5-бутирил-6-метокси-1-метилбензимидаэол-2-метанола; 1,6-диметил-5-энантилбензимидаэол-2-метанола; 5-циклопропилкарбонил-1,6-диметилбенэимидазол-2-метанола;2-этоксиметил-5-бутирил-6-метилбензимидаэола;2-этокси- 5-бутирил-1 6-диметилбензимидазола; 2-ацетоксиметил-5-бутирил"1,6-диметилбензимидазола; 5-бутирил-6-окси-1-метилбензимидазол-2-метанола; 1,6-диметил-5-(4-метилтиобутирил)-бензимидазол-2-метанола и 5-бутирил-1,6-диметил-2-(2-диметиламиноэтоксиметил)-бенэимидазола. кислота 13

Тальк 12

Стеарат магния 2

Активное вещество смешивают с молочным сахаром, частью пшеничного крахмала и с коллоидной кремневой кислотой, потом смесь протирают че831074

60 рез сито. Другую часть пшеничного крахмала. с 5-кратным количеством воды на водяной бане превращают в клейстер и порошковую смесь месят с этим клейстером до получения слабо пластичной массы. Массу протирают через сито с величиной ячеек приблизительно в 3 мм, сушат, и сухой гранулят еще раз протирают через сито.

После этого примешивают оставшкйся пшеничный крахмал, тальк и стеарат магния. Полученную смесь прессуют в таблетки по 250 мг.с насечками для разлома.

Аналогичным образом получают также таблетки, содержащие по 100 мг перечисленных соединений:- 5-бутирил-6- 15

-метилбензимидазол-2-метанола; 5(6)—

-валерилбензимидазол-2-метанола;

6-метил-6-валерилбензимкдазол-2-метанола; 5(6)-бутирилбензимидазол-2-метанола; 5-ацетил-1-метилбензи- 2() мкдазол-2-метанола; 5-бутирил-1-метилбензимидазол-2-метанола; 5-бутирил-6-хлор-1-метилбензимидазол-2-ме:-анола,1,6-дкметил-5-валерилбензи— мидазол-2-метанола; 1-этил-6-бутирил- 6-метилбензимидазол-2-метанола;

5-ацетил-1-бутилбензимидазол-2-метанола,1-6утил-5-бутирил-б-метилбензимидазол-2-метанола, 1,6-диметил-5-энантилбензимидазол-2-метанола;

5-бензоилбензимидазол-2-метанола;

5-бензоил-1-метилбензимидазол-2-метанола; 5-бутирил-6-метокси-1-метилбензимидазол-?-метанола; 5-циклопропилкарбонил-1,6-диметилбензимидазол-2-метанола; 2-этоксиметил-5-бути-. З5 рил-6-метилбензимидазола; 2-этоксиметил-5-бутирил-1,6-диметилбензимидазола; 2-ацетоксиметил-5-бутирил-1,6-дкметилбензимидазола; 5-бутирил-6-окси-1-метилбензимидазол-2-мета- 40 нола; 1,6-диметил-5-(4-метилтиобутирил)-бензимидазол-2-метанола;

5-бутирил-1,6-диметил-2-(2-диметиламиноэтоксиметил)-бензимидазола.

Новые соединения формулы (!) обна- 45 руживают фармакологическую активность. Они обладают анткаллергическим действием, что доказано, например, на крысах в дозах,. примерно от

0,03 до 10 мг/кг при внутривенном применении и в дозах,от 1 до 100 мг/кг при оральном применении в пассивной кожной анафилактической пробе (PCAреакция).

Антиаллергическое, в частности тормозящее дегрануляцию действие устанавливали опытом в прсбирке также с помощью высвобождения гистамина из перитониальных клеток крыс в дозах приблизительно от 0,1 до

100 мкг/" при иммунологкчески индуцированном высвобождении (причем, например, использовали крыс, вакцинированных Nippostrongyius brasi1iens s),ïðèìåðíî от 1,0 до 100мкг/мл

- ри химически индуцированном высво- 65 бождении (причем это вызывается, например, полимером й-4-метоксифенклэтил-N-метиламина). Поэтому соединения формулы (!) можно применять для торможения аллергических реакция, например, при лечении и профилактике таких аллергических заболеваний, как астма — как прк вдохе,так и при выдохе — или при других аллергическкх заболеваниях, например, аллергическом насморке, например, сенной лихорадке, конъюктивите или аллергическом дерматите, например, крапивнице или экземах. Фармацевтические препараты на основе соединений формулы (l) пригодны для э .терального (орального, носового или ректального), а также парэнтерального или локального применения к теплокровным, которые содержат фармацевтически активное ве.щество одно или вместе с фармакологически применимыми носителями. дозировка активного вещества зависит от специфики теплокровных, возрастаи индивидуального состояния, а также от способа введения. Новые фармацевтические препараты содержат до 95%, преимущественно от 5 до 90ll, актив.ного вещества. Фармацевтические поепараты могут быть в форме дозовых единиц, как драже, таблетки, капсулы, или суппозитории, ампулы, а также использоваться как препараты для ингаляции и локально.

Фармацевтические препараты на основе соецкнений формулы (l) получают обьчным.образом, например, с помощью общепринятых способов смешения, гранулирования, растворения или лиофилизации. Так, фармацевтические препараты для орального применения получают комбинированием активного вещества с твердым носителем, полученную смесь затем гранулируют, и смесь или гранулят, если это необходимо, после добавления пригодных вспомогательных средств перерабатывают в таблетки или зерна драже. Пригодными носителями являются особенно такке наполнители, как сахар, например, лактоза, сахароза, маннит, или сорбит, целлюлозные препараты и/или фосфаты кальция, например, фосфат трикальция, гидрофосфаты кальция, далее связующее, как крахмальный клейстер, например, клейстер кукурузного, пшеничного, рисового или картофельного крахмала, желатина, трагант, метклцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и/или если желательно, наполняющие вещества, как названные крахмалы, затем карбоксиметилкрахмалы, поперечно сшитые полквинилпирролкдон, агар, альгиновая кислота или их соли, как альгинат натрия. Вспомогательными средствами являются, в первую очередь, регулирующие течение и смазывающие средства, напркмер, кремниевая кислота, тальк, стеариновая

831074

12 кислота или ее соли,как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. Зерна драже снабжают пригодными, в данном случае стойкими к желудочному соку покрытиями, причем среди прочего применяют концентрированные сахарные. растворы, которые .содержат резину, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль.и/или двуокись титана, лаковые растворы в пригодных органических растворителях или смесях растворителей или пригодные для получения стойких к желудочному соку растворы целлюлозных препаратов, как ацетилцеллюлозофталат или оксипропилметилцеллюлозофталат. таблетки или покрытия драже могут 15 содержать красители или пигменты, например, для идентификации или для обозначения различных доз активного начала.

Орально применяемыми фармацевти- .Щ ческими препаратами являются штепсельные капсулы из желатины, а также мягкие герметичные капсулы из желатины и мягчителя, как глицерина или сорбитового масла. Штепсельные капсулы могут содержать активное вещество в форме гранулята, например, в смеси с наполнителями, как лактоза, связующими, как крахмалы и/или смазки, как тальк или стеарат магния, и в данном случае со стабилизаторами.

В мягких капсулах активное вещество растворено или суспендировано преимущественно в пригодных жидкостях, как жирных маслах, парафиновых маслах í жидких полиэт,енгликолях, 35 причем могут добавляться также стабилизаторы.

В качестве ректально применяемых .фармацевтических препаратов используют, например, суппозитории, кото- 40 рые состоят из .комбинации активного вещества с основой для изготовления суппозиториев. В качестве основы для изготовления суппозиториев пригодны, например, естественные или синтети- 45 ческие триглицерины, парафиновые угле- водороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы. Могут также применяться желатиновые ректальные капсулы, которые содержат комбинацию активного 50 вещества с основной массой; в качестве вещества оснонной массы принимаются, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды.

Для парентерального введения пригодны водные растворы активного вещества в водорастворимой форме, например, водорастворимой соли, затем суспензии активного вещества, как соответствующие масляные суспензии dO для инъекций, причем применяют липофильные растнорители или связующие, как жирные масла, например, кунжутное масло, или эфиры синтетических жирных кислот, например, этилолеат, или триглицериды, или водные суспензии для инъекций, которые содержат повышающие вязкость вещества, например, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран, а, в соответствующем случае также стабилизаторы.

Ингаляционные препараты для лечения дыхательных путей представляют фармакологически активное вещество в форме пудры или в форме капель раствора или суспензии. Препараты с диспергирующими пудру свойствами содержат кроме активного вещества жидкий рабочий газ с температурой кипения ниже комнатной температуры, а также, если желательно, носители, как жидкие или твердые неконогенные или анионные понерхностноактинные вещестна и/или твердый разбавитель.

Препараты, н которых фармакологическое активное вещество имеется н растворе, кроме него содержат пригодное рабочее средство и, если необходимо, дополнительный растноритель и/или стабилизатор. Вместо рабочего газа может применяться воздух под давлением, который получают при необходимости с помощью пригодного компрессионного и понижающего давление устройства.

Фармацевтическими препаратами для топического и локального применения являются, например, лосьоны и кремы для лечения кожи, которые содержат жидкие или полутвердые эмульсии типа масло-н-воде или вода-н-масле, и мази (содержащие преимущественно консервирующее средство), глазные капли для лечения глаз, которые содержат активное соединение в водном или масляном растворе, и глазные мази, приготовленные н стерильной форме, пудры, аэрозоли и пыли для лечения носа (подобно описанным для лечения дыхательных путей), а также грубые пудры, которые применяют быстрой ингаляцией через носовые отверстия, и носовые капли, содержащие активное соединение н водном или мас" ляном растворе, или для локальной обработки рта сосательные конфеты, которые содержат активное соединение в образованной иэ сахара и гуммиарабика или трагаканта массе, к которой добавляют вкусовые вещества, а также пастилки, содержащие активное. нещестно в инертной массе, из желатины и:глицерина или сахара и гуммиарабика.

Формула изобретения

1. Способ получения производных бензимидазола формулы (I)

831074

О и — 1

И X 4

Составитель H. Капитонова

Редактор К. Волощук Техред М.Пекарь Корректор М. Демчик

Заказ 2675/11 Тираж 443 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, K- 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент",г. Ужгород, ул; Проектная, 4 где Rg — оксиметил, низший алкоксиметил или низший алканоилоксиметил;

R — С. -С;-алкил, фенил или трех-, восьмичленный циклоалкил; и — водород или низший алкил;

R — водород, низший алкил, низшая алкоксигруппа или галоген, э т л и ч а ю шийся тем, что в соединении формулы (II) где Х вЂ” формил, Р, к и й4, имеют указанные значения, группу Х восстанавливают в оксиметил B ðàñòâoðèòåле действием такого селективного восстанавливающего средства, как боргидрид н трия, или формальдегид в присутствии гидроокиси металла с последующим выделением целевого продукта, где Rz — оксиметил, или его этерификацией для получения целевого продукта, где R< — низший алкоксиметил или низший алканоилоксиметил .

2. Способ по п.1, о т л и ч а.ю— шийся тем, что взаимодействие соединения формулы (II) с формальдегидом осуществляют в присутствии гидроокиси щелочного металла в водном этаноле.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Физер Л., Физер М. Реагенты 5 для органического синтеза.M, "Мир", 1970, т.2, с.381-382.

2. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза. М.,"Мир", 1971, т.4, с.66.

Щ 3. Патент США М 3431274, кл. С 07 d 49/38, опублик. 1969.