Способ получения производных 1,4-дигидропиридинов или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1,4-дигидропиридина ф-лы I, где RI - Н или СНз; Ra Н или Ci-Сз-алкил, R3 - этил, пропил или трет-бутил, R4-H, СНз или этил, или их фармацевтически приемлет мых солей, обладающих гипотензивным действием. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией соответствующего производного 2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоновой кислоты с-галогенизирующим агентом, таким как пиридингидробромидпергидробромид с последующей обработкой амином ф-лы HNRiR2, где RI и R2 - указано выше, и в случае необходимости полученный рацемат разделяют оптически активной кислотой на отдельные S- или R - энантиомеры, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Структура соединения ф-лы Г: (R4y-COORy HsC2oac., соос2н5 нзс N CHrNRiR2 Н

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО CCCP (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗО6РЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4202107/04 (22) 19.02.87 (46) 30.07.93. Бюл. N. 28 (71) Глаксо С.п.А, (П) (72) Клаудио Семераро. Дино Микели, Даниэле Пьераччьоли, Джованни Гавираги (IT) и

Алан Дэвид Бортвик;(6В) (56) Патент США М 3799934, кл. 260-294.8, 1967. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНОВ ИЛИ ИХ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОflEA (57) Изобретение относится к гетероцикли- ческим соединениям, в частности к получению производных 1,4-дигидропиридина ф-лы I, где R3 — Н или CH3, RQ — Н или С1 — C3 алкил; йз — этил, пропил или трет-бутил, R4-М, СНз или атил, или их фармацевтически приемле-. мых солей, обладающих гипотензивным действием. Цель — разработка способа полИзобретение относится к области получения новых производных 1,4-дигидропиридина общей формулы

Ц,, СН= С- COOL

Н5С200(CGGC2H

НЗС CH2NRIR2

H... Я „„1831477 А3 (я)з С 07 0 211/82, 211/90//А 61 К 31/44 учения указанных соединений. Получение ведут реакцией соответствующего производнс го: 2;6-диметил-3;5-пиридинкарбоно; вой кислоты с-галогенизирующим агентом, таким как пиридингидробромидпергидробромид с последующей обработкой амином . ф-лы Нйй1Я2, где R> и Вг — указано выще, и в случае необходимости полученный рацемат разделяют..оптически активной кислотой на отдельные S- или R — энантиомеры, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Структура соединения ф-лы I;

- С(ф)-СООТГ 3 С2ООС .С ОС2Н5

СН2-NR1R>

Н где Rt — водород или метил, Й2 водород или С1-3 алкил, йз — этил, пропил или трет-бутил, R4 водород, метил или этил или их фармацеетически приемлемых солей, обладающих гипотензивным действием.

Келью изобретения является разработка, на основе известных методов, способа получения новых производных 1.4-дигидропиридина, обладающих ценным фармакологическим действием при низкой токсичности, 1831477

Пример 1, Бромгидрат диэтилового эфира 2-аминометил-б-метил-4(Е)(2-3-(1,1диметилэтокси)-3-оксо-1-пропенил)фенил)1,4-дигидро-3,5-пиридин-дикарбоновой кислоты.

Пербромид бромгидрата пиридина (13,5 г) добавили к раствору диэтилового эфира (Е)-4(2-(3-(1,1-диметилэтокси)-3-оксо-1-пропенил}-фенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5

-пиридинкарбоновой кислоты (15,4 г) и пиридина (5 мл) в безводном хлористом метилене(350 мл) при 0 С в течение 10 мин смесь перемешивали при 0-3 С 30 мин и затем по каплям переливали в насыщенный раствор аммиака в хлористом метилене (180 мл) при

-10 С в течение 30 мин. Через полученную смесь барботировали аммиак при перемешивании в течение 1,3 ч при температуре от

-10 до -5 С и затем два часа при комнатной температуре. Твердый бромгидрат пиридина отфильтровывали, а раствор промывали

0,1 н бромистоводородной кислотой и рассолом. После испарения растворителя остаток очищали колоночной хроматографией и получали целевое соединение (4,2 г) точка плавления 165-168 С. TCX Вг=0,2.

Пример 2. 2а) Бромгидрат диэтилового эфира 2-изопропиламинометил-6-метил-4(Е){2-(3-(1,1-ди метил этокси)-3-оксо-1-и ропенил)фенил} -1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

Пербромид бромгидрата пиридина (4,5 г) добавляли к раствору диэтилового эфира (Е)-4-(2-(3-(1,1-диметил это кси)-3-оксо-1-про и е н ил)-фе н ил }-1,4-ди гидро-2, б-диме т ил-3,5

-пиридинкарбоновой кислоты (6,1 г) и пиридина (1,75 мл) в безводном хлористом метилене (125 мл) при 0 С в течение 10 мин.

Смесь перемешивали при 0 — 3 С тридцать минут и затем по каплям переливали в раствор изопропиламина (6,5 мл) в хлористом метилене (50 мл) при 0 С в течение 20 мин, Полученную смесь перемешивали два часа при комнатной температуре. Твердую фракцию отфильтровывали, а раствор промывали 0,1 н НВг и рассолом, После испарения растворителя остаток обрабатывали смесью этилацетата и этилового эфира и получали желтый осадок целевого соединения 2а (3,1 г) точка плавления 218 — 220 С, TCX Rr-0.28.

Свободное основание целевого соединения 2а с точкой плавления 135-137 С было получено обработкой бромгидрата неорганическим основанием.

Микроаналиэ для СиНдой206:

Вычислено. ф,: С 67,94 Н 7 86, N 5,46

Найдено, 7;; С 68.21 W7,,84,,й 5,49

Обработка свободного основания эквимолярным количеством хлористоводородной кислоты дает соответствующий хлоргидрат, точка плавления 204-205 С, Аналогично были получены соединения:

2Ь) Бромгидрат диэтилового эфира 2метиламинометил-б-метил-4 Е)(2-(3 1,1-диметилэтокси)-З-оксо-1-пропенил)фенил)-1, 4-дигидро-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты (5;5 г) точка плавления 208 — 210 С ТСХ, Вг=0,125.

Свободное основание целевого соединения 2б получали обработкой бромгидрата раствором гидроокиси натрия. Точка давления 151 — 153 С.

2с) Бромгидрат диэтилового эфира 2-ди15 метиламинометил-б-метил-4(Е)(2-(3-(1,1-ди— метилэтокси)-3-оксо-1-пропенил) фенил)1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоновой кис.лоты (1,6 r). Точка плавления 192 — 194ОС, ТСХ, Вг=0,33.

20 2d) Дизтиловый эфир 2-метиламинометил-б-метил-4(Е)-(2-(3-этокси-3-оксо-2-метил-1-пропенил)фенил)-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (3 г), точка плавления 96--98 С, TCX (злюат — смесь этилово.

ro эфира уксусной кислоты и метилового спирта в отношении 1:1), Вг=-0,22.

Соответствующая бромгидратная соль была получена обработкой раствора свободного основания (940 мг) в смеси метанола и

30 ацетона в отношении 3:1 0,1 н бромистоводородной кислотой (200 мл). Смесь сушили в вакууме обрабатывали диэтиловым эфиром и получали бромгидрат (850 мг), т.пл.

245-247 С. Была получена также соответст35 вующая хлоргидратная соль, т.пл. 230—

232 С.

2е) Хлоргидрат диэтилового эфира 2-диметиламинометил-6-метил-4(Е)-2(2-(3-пропокси-3-оксо-2-метил-1-прап енил)фэнил}-1,440 дигидро-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, т.пл. 198-199 С. ТСХ. Rr=0.50.

2f) Диэтиловый эфир 2-пропиламинометил-б-метил-4(ЕК2-(3-(1,1-диметил это кси}-3-оксо-1-и ропенил)фен ил)-1,4-дигидро-3,545 пиридиндикарбоновой кислоты (2,7 г), т.пл.

70-75 С, ТСХ. Re=0,34. Соответствующая хлоргидратная соль была получена обработкой раствора свободного основания (2,6 г) в ацетоне (50 мл) 0,2 н соляной кислотой (26

50 мл). Смесь сушили в вакууме. обрабатывали диэтиловым эфиром и получали хлоргидрат, т.пл. 182-184 С, ТСХ Я -0,33, 2g) Хлоргидрат диэтилового эфира 2-метиламинометил-6-метил-4(ЕК2-(3-пропокси55 -З-оксо-2-метил-1-пропенил)-фенил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (0,67 г) т.пл. 206 — 208 С, ТСХ (подвижная фаза-смесь этилацетата, циклогексана и метанола в отношении 7;3:2), йг0,21.

1831477

55 ство желтого цвета.

Пример 3. Диэтиловый эфир -2-метил а ми н ометил-6-метил-4(Е)-(2-(3-это к си-3-о ксо-2-этил-1-пропенил) фенил)-1,4-дигидро3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, Пербромид бромгидрата пиридина (3,2

r) медленно добавляли к раствору диэтилового эфира (Е)-4-(2-(3-этокси-3-оксо-2-этил1-п ропен ил)-фен ил) 1,4-ди гидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (4 г) и пиридина (1,3 мл) в хлористом метилене (100 мл) при 0 С и смесь нагревали при той же температуре 30 минут. Затем холодный раствор по каплям добавляли к раствору метиламина (5 г) в хлористом метилене (30 мл) при -30 С за 15 мин, Смесь перемешивали один час и за это время температура повышалась до 0 С и затем реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом. Водный раствор подщелачивали добавлением

10 -ro водного раствора гидроокиси натрия, зкстрагировали хлористым метиленом и органическую фазу сушили над сернокислым натрием. После выпаривания растворителя получали масло (4,5 г), которое элюировали на колонке с силикагелем и получали (3 г) целевого соединения с точкой п л а вл е н ия 78-80 С.

Пример 4. Хлоргидрат диэтилового эфира 2-диметиламинометил-6-метил-4(Е)(2 (3,1,1-диметилэтокси)-3-оксо-1-пропенил)фенил)-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

К раствору диэтилового эфира (Е}-4- {2(3-(1,1-диметилэтокси)-3-оксо-1-пропенил)фенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пири диндикврбоновой кислоты (10 г) в хлористом метилене (120 мл), охлажденному до -20 С, добавляли пиридин (1,7 r) и пербромид бромида пиридиния (6,68 r).Òåìïåðàòóðó раствора повышали до 4 С за 1,5ч, затем снова охлаждали до -20 С. Добавляли N N-диметиламин (4,9 г) и температуру повышали до+15 С за один час. Раствор выливали в смесь льда и воды (примерно 200 мл), органический слой отделяли и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в етилацетате (200 мл) и дважды промывали 10 -й водной гидроокисью натрия (2х50 мл). Водную фазу сушили над сернокислым натрием и концентрировали под вакуумом. Получали красное масло, которое поглощали этилацетатом (25 Mn) и обрабатывали 1,2 М раствором хлористого водорода в этилацетате (20 мл). Смесь выдерживали при 0 С один день, фильтровали, твердое вещество желтого цвета промывали этилацетатом (5 мл) и сушили под вакуумом, Получали целевое соединение в виде твердою вещества желтого цвета (7,6 г) точка плавления 190-193 С TCX (смесь этилацетат-метанол. 8:2). Rr=0,43.

Пример 5. а) Хлоргидрат диэтилового эфира (-)(S)-(Е)-4-(2-(3-(1, 1-диметилэтокси)-3оксо-1-пропенил)фенил)-2-диметиламином етил-б-метил-1,4-ди гидро-3,5-пи р идиндикарбоновой кислоты. Моногидрат (-)-дибензолил-а -винной кислоты (8,0 г) добавляли к раствору диэтилового эфира (Е)-4-(2-(3-(1,1диметилэтокси)-3-оксо-1-и ропенил)фен ил)

-2-диметиламинометил-б-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты (10,6 г) в изопропиловом спирте (360 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали 20 часов. Кристаллы желтого цвета собирали фильтрацией и очищали троекратной перекристаллизацией из изопропанола. Твердое вещество(1,5 г) растворяли в дихлорметане (50 мл) и обрабатывали 10 и гидроокисью натрия (40 мл). Органический слой выпаривали. остаток растворяли в этилацетате (20 мл) и подкисляли 1,2 н хлористоводородной кислотой в этилацетате (2 мл), Твердую фазу отфильтровывали, сушили и получали указанное в названии соединение (0,63 г),т.пл. 202 — 203 С.

ТСХ (смесь этилацетата — метанола, 8:2), Вг = 0,43 (а)р =-69,2 (с=1,04 в 95 -м этаного ле).

Аналогичным способом получено соединение.

e) Хлоргидрат диэтилового эфира (+) (R)

-(Е)-4-(2-3-(1,1-диметилэтокси)-3-оксо-1-и ропенил)фенил-2-диметиламинометил-6-метил-1,4-ди гидро-3,5-пиридиндика рбоновой кислоты (0,65 г) ТСХ (смесь этилацетата-метанола, 8:2), Кг=0,43 (а)рг =68.5 (с=1,04 в

95 $-м этаноле).

Исходные соединения могут быть получены следующим образом:

Диэтиловый эфир (Е)-4-(2 (3-этокси-3о к со-2-м етил-1-и ро п е н ил)-фен ил-1,4-ди гид— ро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

Этиловый эфир 3-амино-2-бутеновой кислоты растворяли в уксусной кислоте (3 мл) и обрабатывали раствором этилового эфира (Е)43-(2-формилфе ил)-2-пропеновой кислоты (3 г) в уксусной кислоте (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре 2 ч. затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали кислым углекислым натрием (5 -м

Ма НСОз), затем водой и сушили над NazSO4.

Выпаривание растворителя давало желтое масло, которое дважды элюировали на колонке с силикагелем смесью петролейного эфира и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 7:3. Получали твердое веще1831477

Оно было перекристаллизовано из смеси петролейного эфира с диэтиловым эфиром в отношении 1:1 и получают продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (0,45 г), Точка плавления 105-106 С, Диэтиловый эфир (Е)-4-(2-(3-этокси-3оксо-2-этил-1-и ропе нил)-фен ил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

Раствор этилового эфира (Е)-3-(2-формилфенил)-2-атил-2-пропеновой кислоты (6

r) в этаноле (50 мл) охлаждали до -10 С и затем добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл) с последующим добавлением раствора этилового эфира 3-амино-2-бутеновой кислоты (17 г) в этаноле (50 Mn). Смесь перемешивали при -10 С один час, испаряли в вакууме, а остаток растворяли в этилацетате, промывали 10 -ной HCI (три раза по 50 мл), затем водой и сушили над сернокислым натрием. После выпаривания растворителя получали масло, которое очищали колоночной хроматографией на кремнеземе (подвижной фазой служила смесь. петролейного эфира с диэтиловым эфиром в соотношениях от 7;3 до 3:7). Получали продукт в виде твердого вещества белого цвета, точка плавления 92—

94 С.

Диэтиловый эфир (Е)-4-(2-(3-пропокси3-оксо-2-метил-1-и ропенил)-фен ил-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, Суспензию диэтилового эфира (Е)-4-(2(2-карбокси-1-пропенил)фенил-1,4-дигидро

-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, бромистого пропила и карбоната калия в диметилформамиде перемешивали при комнатной температуре 6 ч, Смесь переливали в воду и экстрагировали этилацетатом, затем тщательно промывали водой и сушили над йа2$04. После выпаривания растворителя получали масло, которое растирали в порошок с бензином и перекристаллизовывапи из метролейного эфира и получали продукт с точкой плавления 108110" С.

Соединения 1, обладающие гипотензивным деиствием были сравнены с нитрендипином, производным дигидропиридина, на модели спонтанно гипертензивных самцов крыс.

Соединения вводились перорально, после чего измеряли влияние на кровяное давление. используя методику хвостовой манжеты. Каткдое соединение вводили животному при трех различных дозировках и измеряли дпя каждой дозировки максимальный ответ. Дозу необходимую для получения 25;ь снижения кровяного давления животного. затек определяли и использова30

Н5С2ООС

ООС2Н5

HgC g СН2МР1Р2

Н

35 где RI — водород или метил;

R2 — водород или С1-з-алкил; йз — атил, пропил, или трет, бутил;

R4 — водород, метил или атил, или их фармацевтически приемлемых

40 солей, отличающийся тем, что на соединение общей формулы

Ц

СН-С-СООТГ з

45 Н5С ООС СООС Н5

i зС ь С з

Н где Из и R4 имеют указанные значения.

50 действуют галогенизирующим агентом, таким как пиридингидробромидпергидробромид и обрабатывают образовавшееся In злу соединение общей формулы R(!

СН=С-COORS

Н5С ООС СООС Н, Нзс „„СН,Х

Н нием традиционного анализа линейной регрессии.

Для индивидуальных веществ приведены величины ЭД25 для каждого соединения

Пример Данные активности ЭД25, мг/кг

1 0,8

2а 0,34

2b 0,34

10 2с 0,72

2d 2,7

2е 2,4

2f меньше 3

2g 2,3

15 3 3.1

4 0,72

В данном испытании приведенные в . примерах соединения имеют величину ЭД25 в пределах от 0,3 до 3,1 мг/кг, тогда как

20 нитрендипин имеет ЭДж, равную 11,4 мг/кг. Таким образом, соединения изобретения являются значительно более активными, чем нитрендипин.

Формула изобретения

25 Способ получения производных 1,4-дигидропиридинов общей формулы I 4 сн= -coop

1831477

НЙЙ1Й2, Составитель И.бочарева

Техред М.Моргентал Корректор Г.Кос

Редактор С.Кулакова

Заказ 2540 Тираж . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-З5, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, l01 где Х вЂ” галоген; йз и R4 — имеют указанные значения, амином общей формулы где R I и Я вЂ” имеют указанные значения, и в случае необходимости полученный рацемат разделяют оптически активной кислотой на отдельные S- или R-энантиомеры с

5 последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.