Способ получения производных 1,4-дигидропиридина

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 1,4-дигидропиридина общей формулы X-NH-CH 2-CH[OH]-CH 2-OAR, где X - группа формулы -Y-O-C=CH-CH-CA-CH=C- CH-C[C(O)OR 1]=C(CH 3)-NH-C(CH 3)=C[C(O)OR 1]

R 1-CH 3 или C 2H 5

A-CN или NO 2

AR-фенил [может быть замещен CL, NO 2, CN, низшей алкоксиили амилоксигруппой]

Y=-[CH 2] M-C/CH 3/ 2-

при M=2 или 3, обладающих антигипертензивной и β-адренергической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут взаимодействием амина общей формулы X-NH 2, где X указано выше, с эпоксидом формулы O-CH 2-CH-CH 2O-AR, где AR указано выше. Новые соединения понижают среднее артериальное давление на 20-42 мм рт.ст. и одновременно проявляют β-адренергическую активность без токсичности в применяемых концентрациях [10 мг/кг]. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОИИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„1590041 (51)5 С 07 D 211/90, 211/82

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV с

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027023/23-04 (22) 10.02.86 (31) 8503425 (32) 1 1. 02 ° 85 (33) GB (46) 30.08.90. Бюл. II 32 (71) Империал Кемикал Индастриз ПЛ.С. (СВ) (72) Родни Брайан Харгривс, Бернард

Джозеф Маклафлин и Стюарт Деннет

Миллс (СВ) (53),547.022.1.07(088.8) (56) Japanese Jounal of Pharmacology, 1987, 0-46.

Japane.se Jounal of Pharmacology, 1988, P-377.

Европейский патент II- ÎI67371, кл. С 07 D 211/90, 1986.

Патент СССР Р 1342413 кл. С О) D 211/82, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности споИзобретение относится к химии гетероциклических соединений, в частности к производным 1,4-дигидролириди— на, обладающим антигипертензивной и -адренергической активностью, что . может найти применение в медицине.

Цель изобретения — создание на основе известных методов способа получения производных 1,4-дигидропири- . дина, обладающих одновременно р-адренергической и антигипертензивной активностью при низкой токсичности.

2 соба получения производных 1,4-дигидропиридина общей формулы Х-NH-CH2"

-СН ГОН -СНг ОАг, где Х - группа формулы -Y-О-С=СН-СН=СА-СН=СгСН С (C (0)OR. $ С (СН ) NH С (СН3 )

=С (С(О)ОК j; R< — СН или С И, А CN или ИО; Ar — фенил сможет быть замещен С1, NO,, CN, низшей алкокси- или амплоксигруппой1; Y = -(СН );С(СН ) ; при m = 2 или 3, обладающих антигипертензивной и р-адренергической активностью, что можеF быть использовано в медицине. Цель — создание новых активных веществ указанного класса.

Синтез ведут взаимодействием амина общей формулы Х-NH где Х казано выше, с эпоксидом формулы -СН -СНСН,O-Ar, где Ar указано выше. Новые соединения понижают среднее артериальное давление на 20-42 мм рт.ст, и одновременно проявляют р-адренергкческую активность без токсичности в применяемых концентрациях (10 мг/кг ).

3 табл.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Смесь диметил-4- .

-(2-(4-аминобутокси)-5-нитрофенил1"1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5- дикарбоксилата (0,35 r), фенилглицидилового простого эфира (0,12 г) и изо пропанола (10 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3,5 ч, а затем выпаривают досуха, а полученный остаток очищают хроматографически с мгновенным испарени1590041 ем на колонке с силикагелем (Мегск

9385), используя смесь 80:20:3 (объем-объем-объем) этилацетата, метанола и концентрированного водного раствора 5 аммиака в качестве элюента. Полученный.продукт кристаллизуют из смеси: этилацетата и петролейного эфира (т.кип. 60-80 С) и в результате получают диметил-1,4-дигидро-4-(2-4-(2-ок.10 си-3-феноксипропиламино) бутокси - -нитрофенил-2 б.-диметилпиридин-3, диЭ о карбоксилат, т.пл. 117-120 С (соединение сравнения — пример 15).

Диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат, который используют в качестве исходного материала, получают следующим об разом.

Перемешиваемую смесь 5-нитросали-. цилальдегида (8,36 г), карбоната калия (11,04 г) иодида калия (0,2 г), М-(4-бромбутил) фталимида (15,6. r) и диметилформамида (120 мл) нагревают до 100 С в течение 48 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры. До- 25 бавляют насыщенный водный ра< твор хлористого натрия (1200 мл) и этилацетат (300 мл) и полученную смесь встряхивают и фильтруют, твердый остаток оставляют. Слои фильтрата разделяют,, водный слой экстрагируют этилацетатом (200 мл) и объединенные этилацетатные раствором трижды промывают яасьпценным водным раствором хлористого натрия (по 100 мл каждый раз), сушат над 35 сульфатом магния и выпаривают досуха.

Объединенный остаток и оставшуюся твердую часть кристаллизуют из метанола и получают таким образом 5-нитро-2-(4-фталимидобутокси)бензальцегид, 40 т.пл. 145-148 С.

Перемешиваемую смесь указанного альдегида (5,68 r) метил-3-аминокротоната (1,92 г), метилацетоацетата (1,79 г) и изопропанола (30 мл) нагре вают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 40 ч, охлаждают.до температуры окружающей среды и жидкую часть декантируют из

50 осажденной смолы. Смолу перемешивают с диэтиловым эфиром и полученную смесь фильтруют, а ыщкость хранят при комнатной температуре в течение .18 ч, а затем фильтруют. Объединенные твер55 дые остатки кристаллизуют из изопро-. панола и получают в результате диметил-1,4-дигидро-2,б-диметил-4-(2--(4-фталимидобуто к си) -5-ни трофея ил )--пиридин-3,5-дикарбоксилат, т ° пл. 119—

123 С.

Смесь полученного соединения (1,8 r) гидразингидрат (1,8 мл) и этанол (35 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч, вылерживают при температуре окружающей среды в течение

18 ч, а затем фильтруют. Полученный фильтрат выпаривают досуха, а остаток кристаллизуют из этанола. Получают в результате диметил-4-(2-(4-аминобутокси)-5-нитрофенил 1-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат, т.пл.

200-202 С.

Пример 2. Повторяют методику примера 3, используя соответствующий 4-(2-аминогидрокарбилоксифенил)пиридин и соответствующий эпоксид в качестве исходных материалов, в результате чего получают соединения, описанные в табл. 1. Если соединения не кристаллизовались и их поэтому нельзя охарактеризоватв по температурам плавления, строение подтверждают по данным элементного анализа, масс-спектроскопии и спектроскопии протонного магнитного резонанса, .

Пример 3. Процесс, описанный в.примере 1, повторяют, но в качестве исходного материала использовали соответственным образом замещенный ($)-фенилглицидиловый простой эфир и таким образом получили соединения, описанные в табл. 2.

Все соединения-имели (S) конфигурацию при укаэанной группе СНОН-.

Иетодика и результаты фармакологического испытания. Каждую крысу в группе из 4, 5 или 6 особей женского рода спонтанно гипертензивной линии

0komoto приблизительно 5-месячного возраста и весом между 200 и 250 г анестезируют галотаном (27) и сонную артерию выделяют через разрез ниже шеи. Постоянный катетор, наполненный гепаринизированным физиологическим раствором (50 единиц на 1 мл) имплан тируют в артерию и выворачивают наружу с задней части шеи. Животных оставляют на 24 ч с целью восстановления после операции и затем ограничивают в. пластмассовых пробирках с открытыми концами. Затем датчик давления подсоединяют к катетору, а также к регистрирующему оборудованию с тем, чтобы обеспечить непрерывную регистрацию ча1590041 стоты сердечных сокращений и кровяного давления.

Испытуемое соединение вводят каждому животному в виде однократной (10 мг на 1 кг веса тела) пероральной дозы, растворенной в 1 мл 5:4:1 об. смеси полиэтиленгликоля, физиологического раствора и этанола. Кровяное давление регистрируют перед дозирова- 10 нием и через 1,3 и 5 ч после него.

Максимальное понижение (по сравнению со значением предварительной до зировки) среднего артериального давления (САД) регистрируют в течение

5-часового периода наблюдения. Соединение является активным в качестве гипотензивного средства, если это понижение составляет по крайней мере .

20 мм рт.ст. 20

Забивание крыс. Каждую крысу в группе из 4 особей женского рода нормотензивной линии Wistor весом приблизительно 250 г анестезируют галотаном (2%) и вставляют трахеотомическую 25 канюлю. Затем крысу быстро забивают через глазную впадину посредством стального прокагывающего стержня 14 калибра. Затем крысу немедленно переводят на искусственное дыхание с 3О использованием насоса Пальмера со . смесью 3:2 об. азота и кислорода при ударном объеме крови 3 мл и 53 циклов в 1 мин, Первую яремную вену канюлируют для введения лекарств и левую общую сон35 ную артерию канюлируют и присоединяют к датчику давления, который также подсоединяют к записывающему оборудованию с тем, чтобы осущесгвить непрерыв= ное записывание частоты сердечных сокращений и кровяного давления. Оба блуждающих нерва также рассекают, Затем выстраивают кривую зависимости доза-эффект от частоты сердечных сокращений в отношении изопреналина, используя уровни дозировок

0,-003; 0,01; 0,03 и 0,1 мкг на 1 кг веса тела изопреналина. Испытуемое соединение затем вводят внутривенно в течение 3 мин в 0,25 мл раствора 5:4:

:1(об.),Смеси полиэтиленгликоля, физиологического раствора и этанола, содержащей 1 мг на 1 кг веса тела соединения. Через 30 мин после дозирования вновь выстраивают кривую зависимости

"доза-эффект" от частоты сердечных сокращений в отношении изопреналина.

Дозы изопреналина, необходимые для повышения частоты сердечных сокращений на 50 ударов в -1 мин, считывают с кривой. Если соединение обладает бета-адренергическай блокирующей активностью, доза изопреналина, необхо димая для получения повышения частоты сокращения сердца на 50 ударов, будет более высокой, чем доза в контрольном эксперименте на животном, не получившем лекарства.

Соединение, как предполагают, яв- . ляется активным в качестве бета-адре:нергетического блокирующего средства если его коэффициент составляет, по крайней мере 15.

Результаты, полученные с использованием определенных алканоламиновых производных приведены в табл. 3.

Все соединения испьгганы при получении спонтанно-гипертензивных крыс и результаты зарегистрированы. Только несколько соединений испьгганы при получении забитой крысы, если не зарегистрировано ни одного результата, это значит, что соединение не испытано при данном получении.

Все соединения в данной табл. 3 имеют (S}-конфигурацию при указанной группе -СНОН-.

Предпочтительные предлагаемые соединения, у которых Y обозначает алкиленовую группу с разветвленной цепью (табл. 3), являются более активными в отношении теста с забитыми крысами (т.е. в качестве адренергических беталокаторов) по сравнению с известными соединениями..

Нри дозах прдизводного дигидропиридина, которые оказывают эффективное антигипертензивное действие на крыс или собак, не наблюдается никаких . симптомов токсичности.

Формула изобретения

Способ получения производных 1,4дигидропиридина общей формулы

- — МН-СН СНСН1ОАг

В,ООС Н С00Я ОН

I t ньс н Снз н где К вЂ” метил или этил;

А — заместитель, выбранный из циано- или нитрогруппы;

Ar — фенил, не обязательно замещенный хлором, нитрогруппой, 159004 l циано, низшей алкокси- или амилоксигруппой;

Y — группа формулы †(СН.,) з-С(СНз ) г, где m = 2 или 3 5 отличающийся тем,,что амин общей формулы

Г

СН вЂ” СН вЂ” СН О вЂ” Аг о-т-нн

СООВ, N СС11 3 н

R,оо!

О где Ar имеет указанное значение, Таблица

0, я о

LH o — т — нн — cH CHoHCH10Ar

Сс 2 н С и Снз

Ar

Ме -СНг СНг С(СНз ) г Фенил Масло

Ие -(СН, ) С(СН, ), 2-Метоксифенил 124. - 127

Та бли ца 2

A НЗ я, - О-:"- С-""СН2СНОНСН20-Лр

Оос Н COORt

HH33e N NCH33

R А

Т. пл., С

132-135

2-Метоксифенил

2-Хлорфенил

2-Цианофенил

2-Цианофенил

N0

154-155

1б5-168

277-179

Ме 10г

CN

Фенил t 35

Ме

2-Метоксифенил

2-Цианофенил

143

Ме

200-203 г )3 (CHã )з, (СН ) (СНг ) з г)з (СНг )з, (СН, )з, где R 1,, АА, Y имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с эпоксидом общей формулы

1О

1590041

Та блица 3

RO0

2-Метоксифенил

2-Этоксифенил

2-Аллилоксифенил

507

NO2

Ме

928

NO2

Ме

547,5

1416,6

NO2

Ме

2-Хл орфе нил

2-"Циан офе нил

2-Циан офенил

2-Нитрофенил

Более 3000

Н02

Ме

ХО

Н02

23

846

Ме

Ме CN

Me CN

Me CN

Фенил

2-Метоксифенил

2-Цианофенил

Соединение по примеру 15

72 (S)-изомер (R)-изомер

160

20

Составитель.Н. Банникова

Редактор M. Недолуженко Техред М.Дндык Корректор Л. Пилипенко

Заказ 2550

Тираж 317

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

2)3 (СН )

2)3 (CH ), (СН ) (СН2) 3 (СН2 )3

2)3

2 )3

2)3

Рацемат 3

Π— Y — С вЂ” NHCH 2CHOHCH20 — Ar !

coo R „(3)

СНЗ