Способ получения цефемовых соединений или их солей
Использование: в качестве антимикробных средств в медицине. Сущность изобретения: продукт - цефемовые соединения ф-лы -C-CONH-T-А 0 NT CH2-R соов Rи ©г A s -N-A-Q-R ИЛИ -к/ -N: R4 N Н J «P45-R Y где R - амилоили защищенная аминогруп- .па, Z-N или СН,С R2 - низший алкил, низший алкенил, карбокси (низший)алкил или защищенный карбокси (низший) алкил, R+- группа ф-лы R3 и R4 - низший злкил или R3 + R4 алкилен; А - низший алкилен, R R и R - гидроксиили защищенная гидроксигруппа; R - низший алкил; Y-N или СН, или их соли. Реагент 1: 7-аминоцефалоспорин. Реагент 2: а-гетероциклил- a -R -оксиминоукеусная кислота в виде смешанного ангидрида . Условия реакции: в среде растворителя, с последующим возможным снятием защищенных групп и переводом в .соль. 1 табл. ел с
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ
ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ рз О
Е1 Ь вЂ” 1 -А- у-я ИАИ Ч 11 !
К
-N N-CO= 6
Y 3 — A 5
ОЗ- - СН2-
СОО е (21) 4614349/04 (22) 05.06.89 (46) 30,07.93. Бюл. М 28 (31) 8813308,7, 8814196.5 (32) 06.06.88, 15.06,88 (33) GB (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко, ЛТД (Л P} (72) Хидеаки Яманака, Есики Есида, Дзиро
Гото, Такеси Тарасава Синйа Окуда и Казуо
Сакане (JP) (56) Патент США М 4425340, кл, А 61 К
31/545, кл. 424 — 246, опубл. 1984.
Патент США М 4258041, кл. С 07 О
499/44, (кл; 424-246), опубл. 1981. (54} СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФЕМОВЫХ
СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Использование: в качестве антимикробных средств в медицине, Сущность изобретения: продукт — цефемовые соединения ф-лы
И вЂ” ТГ- С-СОЛИ
1А..2 " О+ соотг
Изобретение относится к способу получения новых цефемовых соединений и их солей, которые обладают высокой активностью против многих патогенных микроорганизмов.
Целевые цефемовые соединения в соответствии с настоящим изобретением являются новыми соединениями и могут. быть представлены следующей общей формулой I:
„„. И „„1831484 А3 (я)5 С 07 О 501/06, 501/46//А 61 К 31/545 где R — амило- или защищенная аминогруп1 па, Z-.Й или СН, R — низший алкил, низший
2 алкенил, карбокси (низший) алкил или защищенный карбокси (низший) алкил, R — группа ф-лы R и R — низший алкил или R + R
5 7
= Су — Сб алкилен; А — низший алкилен, R, R и R — гидрокси- или защищенная гидроксигруппа; R — низший алкил; Y-N или СН, или их соли. Реагент 1: 7-аминоце4 алоспорин.
Реагент 2; и-гетероциклил- а -R -оксиминоуксусная кислота в виде смешанного ангидрида. Условия реакции: в среде растворителя, с последующим возможным снятием защищенных групп и переводом в соль. 1 табл. где R — амино- или защищенная аминогруп1 па, Z — N или СН, R — низший алкил, низший алкенил, 2 карбокси (низший) алкил или защищенный карбокси (низший) алкил, R+ — группа формулы
1831484
Cnocob 3 (1с) или его соль
10, — c-соин
15 p, ц
6 "1 О
o R (1 } или его соль, 20 где и, R, R и 2 — каждая в соответствии с
+ данным выше определением, и а — защищенная аминогруппа, 1 и а — защищенный карбокси (низший)
2 алкил и
8 Ь вЂ” карбокси (низший) алкил.
Некоторые из исходных соединений являются новыми соединениями и могут быть получены способами, показанными ниже.
Способ А
О>
Снг
СОО
H N
СН,-R ®
ССОО или его реакционно-способное производное по карбоксильной группе или его З5 .соль / д О N " CHg-R
3.
С00 или его соль.
Способ 2 " — с-сомн e a
R z i сн;q
S сто® (Ха) (1а) или его соль 50
Реакция отщеплвния аминозащитной группы
Q-QR или его соль.
{Vtlt) или его соль (IX) или его соль (Юа} или его соль
Способ 8
{Vtft) или его соль (Х) или его соль (tttb) или его соль
Способ С
S 56
Э сн,-R
Сосо
0) где Й и R каждая — низший алкил или
R и R связаны вместе и образуют СзСа алкилен, А — низший алкилен, и
R — гидроксильная или защищенная
5 .» гидроксильная группа или группа формулы
Ц, -N N-СО 6
Y где R — низший алкил, 6
87 и йв каждая — гидраксильная группа, или защищенная гидроксильная группа,и
Y или СН.
Цефемовое соединение (1) в соответствии с настоящим изобретением может быть получено способами, показанными ниже.
Способ 1 или его реакционно-способное производное по аминогруйпе или его cons 1 г - - — С-СООН
Р / /е и (и0
S и
1 о ц2
- — С-COSH
N S и
G— - Р СОО8
1 (fc) Реакция отщепления карбокси защитной группы
S. « ИНФО/-А 1 - „«М-A+ p-R
N н Н
«гЙН+Н С-СН R + >NCH С «
hl
Н N н
0 О
К» г ч "д К - s R
R« а « -А- 3- он (Illc) или его соль (tltd) или его соль
1831484
R — амина- или. защищенная аминог9 руппа, R9 — защищенная аминогруппа, и
Йа — гидроксизащитная группа.
5 В отношении соединений (i), (!а)-(Id) и (V) следует понимать, что эти соединения включают син-иэомер, анти-иэомер и их смесь, Например, что касается целевых соеди10 нений (!) в соответствии с настоящим изобретением, то под син-изомером подразумевается один геометрический изомер, имеющий частичную структуру, представленную следующей формулой;
15 ,, - -- C CQ—
Z !! g/ (где R Я и Z каждая в соответствии с данным выше определением), а под анти-изомером = другой геометрический иэомер, имеющий частичную структуру, представленную формулой:, 9-,г — — с-со—
Rg z SÃ 7.
Способ Д.4 (XI) или его соль (!И) или его соль (IV) или его соль
Способ Е
R н,и
О ! Сн -р
СОО (IVb) или его соль
Способ F (где R, R2 и Z каж,па я е соответствии с данным выше. определением), и все такие гео30 метрические изомеры и их смесь включены в объем настоящего изобретения.
8 данном описании и в форме изобретения частичная структура этих геометрических изомеров и их смеси представлена для
5 удобства следующей формулой;
Р-м ин+ ноос
Y (ХИ) или его реакционноспособное производное по иминогруппе или его соль 3 (Vll) или его реакционноспособное производное по карбоксильной группе или его соль 7 с-со— - z и
О-R
40 (где R, R и Z каждая в соответствии с данным выше определением), Далее, в отношении соединений (!), (!а)45 (Ig), (И), (I I!е), (ИЩ (I Iig), (И), (Иа), (IVb) и (Ч!!) следует понимать, что эти .оединения включают таутомерные изомеры. Например, что касается целевого соединения (!), то в случае, когда символ "R " e соединении (i) озна50 чает группу, представленную следующей формулой:
Способ С ной группы он па, 9 $ в 9 S
tHg СН>СОСО (IVa) или его соль Реакция отщепления аминозащитной группы $ — Я -МИ-СО Y (llle) или его соль Я" R— - Я -СО У (I!If) или его соль Реакция отщепления гидроксиэащит/ -д и-со он Y (lIlg) ипи его соль W — кислотный остаток, Rg — защищенная гидроксильная груп5 ОН и-со- -В (или-н м-со-I> -R 1831484 20 35 R3 0 ®1 5 11 — А Р рЬ Ц 50 или тому подобное, . (где R u R — каждая в соответствии с дан6 8 ным выше определением), упомянутая группа может тоже существовать в таутомерной форме и такое таутомерное равновесие может быть представлено следующей схемой: 0Н .- O i, R (или-R R-CO R ) и R le и он О -н Р-CO-JP.R или - и-са-© } Н Й н Оба упомянутых таутомера включены в объем настоящего изобретения. 8 данном описании и в формуле изобретении соединения, включающие в себя группу таких таутомеров представлены для удобства одним выражением группы формулы (A), Кроме того, в отношении соединений (t), (4а)-(6б), (И1), (И1а), (ШЬ), (И1с), (1Иб), (И), (1Ча), (ИЬ), (1Х) и (Х) следует понимать, что эти соединения включают таутомеры. Например, что касается целевого соединения (t), то в случае, когда символ "R " в соединении ft) означает группу, представленную следующей формулой: (где R, Й, Й и А — каждая в соответствии с данным выше определением), упомянутая группа может также существовать в таутомерной форме и такое таутомерное равновесие может быть представлено следующей схемой: О+ I 5 — — (л! p4 N (B) р, й Оба упомянутых таутомера включены в объем настоящего изобретения, В. данном описании и в формуле изобретения соединения, включающие группу таких таутомеров, представлены для .Удобства одним выражением группы формулы (А). В предыдущей и в последующей частях описания даны подходящие примеры и иллюстрация различных определений, вклюценных в объем изобретения, подробное объяснение которых дано ниже. Термин "низший" означает 1 — 6 атомов углерода, если не указано иное. Подходящая "защищенная аминогруп15 па" может включать ациламино- или аминогруппу, защищенную традиционной защитной группой, такой, как ар (низший) ,алкил, который может иметь подходящий (ие) заместитель (и), например, бензил, тритил и т,д„или т,п. Подходящий "ацильный фрагмент" ациламиновой группы может включать карбамоил, алифатическую ацильную группу и ацильную группу, содержащую ароматиче ский или гетероциклический цикл. А подходящими примерами упомянутого ацила могут быть низший алканоип (например, формил, ацетил, пропионип, бутирил, изобутирил, валерил, иэовалерил, оксалил, сукцинил, пивалоил и т,д.); низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбо-. нил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, 1 — циклопропилэтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, третичный бутоксикарбонил, пептилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д.); низший алкансульфонил (например. метипсульфонил, этансупьфонил, пропансульфонил, иэопропансульфонил, тозил и т,д;); ароил (например, бензоил, толуоил, ксилол, нафтоил, фталоил, инданкарбонил и т,д.); ар (низший алканоил) например, фенилацетил, фенилпропионил и т.д.); ар (низший) алкаксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, фензтилоксикарбонил и т.д,) и тому подобное. Указанный выше ацильный фрагмент может иметь подходящий (ие) заместитель (и), такой, как галоген (например, хлор, бром, иод ипи фтор) Подходящая "низший алкил" и "низший алкильный фрагмент" в определении карбокси (низший) апкил могут включать метил, атил, пропил, изопропип, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, трет-пентил, гексил и т.д.); Подходящий "низший алкенил" может включать винил, 1 — пропенил, аллил, l— метилаллил, 1 или 2 или 3 — бутенил, 1 или 2 1831484 или 3 или 4 — пентенил, 1 или 2 или 3 или 4 или 5 — гексенил и т,д.). Подходящим "защищенным карбоксильным фрагментом" в защищенном карбокси (низшем) алкиле может быть этерифецированный карбоксил и тому по. . добное. А подходящими примерами упомянутого сложного эфира могут быть такие сложные эфиры, как низший алкиловый (например, метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, трет-бутиловый, пентиловый, трет-пентиловый, гексиловый, 1 — циклопропилэтиловый и т.д.); низший алкиленовый (например виниловый аллиловый и т.д.); низший алкиниловый (например, этиниловый, пропиниловый и т.д.; низший алкоксиалкиловый (например, метоксиметиловйй, .этоксиметиловый, иэопропоксиметиловый, 1 — метоксиэтиловый; 1 — этоксиэтиловый и т.д.); . низший алкилтиоалкиловый (например, метилтиометиловый, этилтиометиловый, этилтиоэтиловый, изопропилтиометиометиловый и т.д.); моно- или ди- или три-(rano) низший (алкиловый} например, 2 — иодэтиловый, 2,2,2трихлорэтиловый и т.д„ низший алканоилокси (низший) алкиловый (например, ацетоксиметиловый, пропионилоксиметиловый, бутирилоксиметиловый, валерилоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый, гексаноилоксиметиловый, 2 —. ацетоксиэтиловый, 2 — про пион илоксиэтиловый и т.д.); низший алкансульфонил (низший) алки. ловый) например, мезилметиловый, 2 — меэилэтиловый и т,д.); ар (низший) алкиловый, например, фенил (низший) алкиловый сложный эфир, который может иметь один или несколько подходящих,заместителей (например, бензиловый. 4 — метоксибензиловый, 4 — нитробензиловый. фенэтиловый, тритиловый, бензгидриловый, бис(метоксифенил)метиловый, 3,4 -диметоксибензиловый, 4 — гидрокси-3,5-дитрет-бутилбензиловый и т;д.); ариловый, который может иметь один или несколько подходящих заместителей, такой, как замещенный или незамещенный фениловый сложный эфир(например, фениловый, толиловый, третбутилфениловый, ксилиловый, мезитиловый, кумениловый, 4 — хлорфениловый, 4 — метоксифениловый и др) три (низший) алкилсилиловый; низший алкилтиоэфир (например, метилтиоэфир, этилтиоэфир и др.) и тому подобное, Подходящий "Сз — Се алкилен" может представлять собой триметилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен. Подходящий "низший алкилен" может 5 представлять собой метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен и т.п. Подходящая ™защитная группа" в "защищенной гидроксигруппе" может пред10 ставлять собой ацил, как упомянуто выше, . тетрагидропиранил и т,п. Подходящий "кислотный остаток" может представлять собой галоген (например, хлор, бром, иод и т.д.), ацилокси, такой, как 15 сульфонилокси (например, бензолсульфонилокси, тозилокси, мезилокси и т.д.), низший алканоилокси (например, ацетилокси, пропионилокси и т.д.) или тому подобное. Подходящие соли целевого соединения 20 (I) в соответствии с настоящим изобретением являются обычными нетоксичными солями и включают в себя соль металла, такую, как соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия и др.) и соль щелочнозе25 мельного металла (например, соль кальция, . соль магния и т.д.), соль аммония, соль органического основания) например, соль триметиламина, триэтиламина, пиридина, пикОлина. дициклогексиламина, N, Й -ди30 бензилэтилендиамина и т.д.). соль органической кислоты (например. формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.д.), соль неорганической кислоты (напри35 мер гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.д.), соль аминокислоты (например, соль аргинина, соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и др.) и т.п. 40 Предпочтительными вариантами целевого соединения (I) являются следующие: R — амина- или ациламиногруппа (боФ лее предпочтительно низшая алканоиламиногруппа), 45 Z — й, или СН, R — низший алкил, низший алкенил, 2. карбокси (низший) алкил или защищенный 50 карбокси (низший) алкил (более предпочтительно . этерифицированный карбокси (низший) алкил, а наиболее предпочтительно низший алкоксикарбонил (низший) алкил), R u R каждая — низший алкил, или 3 4 55 R u R . связаны вместе и образуют Сз— з Се алхилен, А — низший алкилен (более предпочтительно С>-Сз алкилен), и — гид роксил, 5 R — низший алкил, б l 831484 т,д. (или ароматическая карбоновая кислота бен (например; бенабйнаа ит.й.j; еимметричнмй сО R — гидроксильная группа или ацилок7 сигруппа (более предпочтительно низшая алканоилоксигруппа), R — гидроксильная группа или ацилок8 сигруппа (более предпочтительно низшая алканоилоксигруппа), и Y — N или СН, Ниже дано подробное описание спосо608 получения целевых и исходных соединений в соответствии с настоящим изобретением. Способ 1. Соединение (!) или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением И или его реакционноспособным производным по аминогруппе или их солью и соединением ill или его реакционноспособным производным по карбоксильной группе или их солью. Подходящими реакционноспособными производными по аминогруппе соединения И могут быть типа основания Шиффа иминовый или его таутомерный анаминовый изомер, образованный при взаимодействии соединения И с карбоксильным соединением, таким, как альдегид, кетон или т.п.; силильное производное, образованное при взаимодействии соединения (fVb) с силильным соединением таким, как бис(триметилсилил)ацетамид, моно(триметилсилил)ацетамид (например, N-(триметилсилил)ацетамид), бис(триметилсилил)мочевина или т.п.; производное, образованное при взаимодействии соединения (lVb) с, трихлоридов фосфора или фосгеном, и т.п, Подходящими солями соединения И и его Реакционноспособного производного могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения (I). Подходящее реакционноспособное производное по карбоксигруппе соединения (V) может представлять собой галоидангидрид, ангидрид кислоты, активированный амид, активированный сложный эфир или т.п. Подходящими примерами реакционноспособных производных могут быть хлорангидрид; азид кислоты; смешанный ангидрид кислоты в смеси скислотой,,такой,,как заме щенная фосфорная кислота (например, диалкилфосфорная, галоидзамещенная фосфорная и т,д.), диалкилфосфористая кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная. кислота, сульфокислота (например, метансульфокислота, и т.д.), алифатическая карбоновая кислота (например, уксусная, пропионовая, масляная, изомасляная, триметилуксусная, пентановая, изопентановая, 2 — этилмвсляная, трихлоруксусная и ангидрид кислоты; амид, активированный имидазолом, 4 — замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразолом; или активированный сложный эфир 5 (например, цианометиловый, метоксиметиловый, диметилиминометилоаый ((СНз)2)М = СН-), виниловый пропаргиловый, паранитрофениловый, 2,4-динитрофениловый, трихлорфениловый, пентахлорфениловый, 10 мезилфениловый, фенилазофениловый, фенилтиоэфир, пара-крезилтиоэфир, карбоксиметилтиоэфир, пираниловый, пиридиловый, пиперидиловый, 8 — хинолилтиоэфир и т.д,), или сложный эфир с N- гидроксисоединением 15 (например, N,N äèìåòèëlèäðîêñèëàìèíoì, 1 — гидрокси-2-(1Н)-пи ридином, М-гидроксисукцинидом, N-гидроксифталимидом, 1— гидрокси-1Н-бензотриазолом и т.д.) и тому подобное. Реакционноспособное производ20 ное может быть произвольно выбрано иэ вышеперечисленных в соответствии с используемым видом соединения !И, Подходящими солями соединения И! и его реакционноспособного производного 25 могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения (l). Реакцию обычно осуществляют в традиционном растворителе, таком, как вода, спирт (например, метанол, этанол и т.д.), 30 ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N.N-диметилформамид, пиридин или любой другой органический растворитель, не оказывающий вредного 35 влияния на реакцию, Эти традиционные растворители могут быть также использованы в смеси с водой. При использовании соединения И! в виде свободной кислоты или в виде его соли 40 указанную реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии традиционного конденсирующего вещества, такого, как N,N -дициклогексилкарбодиимид; N-циклогексил-N-морфолиноэтилкарбодиимид; N45 циклогексил-¹(4-диэтиламиноциклогекси л)карбодиимид; й, N -диэтилкарбодиимид; N,N -диизопропилкарбодиимид; N-этил-й (3-диметиламинопропил)карбодиимид; ! ч,1ч -карбонилбис-(2-метилимидазол); йен50 таметиленкетен-й-циклогексилимин дифенилкетен-циклогексилмин; этоксиацетилен; 1-алкокси-1-хлорзтилен; триалкилфосфит; этилполифосфат; изопропилполифосфат; хлороксид фосфора (фосфорилхлорид): трихлорид фосфора; тионилхлорид; оксалилхлорид; низший алкилгалоформиат(например, зтилхлорфомиат, изопропилхлорформиат и т.д,); трифенилфосфин 2-атил-7-гидрокси. зизоксазолиевая соль; внутримолекулярная ль гидроксида 2-атил-5-(мета-сульфофе13 1831484 20 35 50 55 нил)изоксазолил; 1-(пара-хлорбензолсульфонилокси)-6-хлор-1Н-бензотриазол; так называемый реактив Вилсмейера, полученный в результате взаимодействия N,N-диметилформамида с тионилхлоридом, фосгеном, трихлорметилхлорформиатом, хлороксидом фосфора, и т.д„и тому подобное. Реакция может быть осуществлена в присутствии неорганического или органического основания, такого, как бикарбонат щелочного металла, три (низший) алкиламин, пиридин, N-(низший)-аакилморфолин, N,Nди(низший)алкилбензиламин или т.п. Температура реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом. Способ 2, Соединение (Ib) или его соль могут быть получены путем осуществления реакции отщепления амино-защитной группы от соединения (ia) или его соли, Подходящими солями соединений (1а) и .(Ib) могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения (1). Эту реакцию осуществляют в соответствии с традиционными методами, такими, как гидролиз, восстановление или тому подобное, Гидролиэ предпочтительно осуществляют в присутствии основания или кислоты, представляющей собой кислоту Льюиса. Подходящие основания могут включать неорганические и органические основания, такие как щелочной металл (например, натрий. калий и т.д.), щелочно-земельный металл (например, магний, кальций и т.д.), их гидроксид, карбонат или бикарбонат, триалкиламин (например, триметиламин, триэтиламин и т.д.), пиколин, 1,5-диазабицикло(4,3,0) нон-5-ен, 1,4-диазабицикло(2,2,2)октан, 1,8диазабицикло(5,4,0)ундец-7-ен, или т,п Подходящей кислотой могут быть органическая кислота (например, муравьиная, уксусная, пропионовая, трихлоруксусная, трифторуксусная и l.ä.) и неорганическая кислота (например, хлористоводородная бромистоводородная, серная. хлористый водород. бромистый водород и т.д.). Отщепление с использованием кислоты Льюиса, такой, как тригалоидуксусная кислота (например, трихлоруксусная, трифторуксусная и т.д.) или тому подобное, предпочтительно осуществляют в присутствии катионоулавливающих веществ (например, анизола,фенола и т.д,), Реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком, как вода. спирт (например, метанол, этанол и т;д.), метиленхлорид, тетрагидрофуран, их смесь или какой-нибудь другой растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. В качестве растворителя можно также использовать жидкое основание или кислоту. Температуру реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом, Методы восстановления, применяемые для реакции отщепления, могут включать химическое восстановление и каталитическое восстановление. Подходящими восстановителями, которые могут быть использованы при химичеrKoì восстановлении, являются комбинации металла (например, олова, цинка, железа и др.) или соединения металла (например, хлорида хрома, ацетата хрома и т.д.) и органической или неорганической кислоты (например, муравьиной, уксусной, пропионовой, трифторуксусной, пара-толуолсул ьфокислоты, хлористоводородной, бромистоводородной и,т.д.). Подходящими катализаторами для использования при каталитическом восстановлении являются традиционные катализаторы, такие, как платиновые катализаторы (например, платиновая пластина, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, оксид платины, платиновая проволока и т.д.), палладиевые катализаторы (например, губчатый палладий, палладиевая чернь, оксид палладия, палладий на угле, коллоидный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и т.д.), никелевые катализаторы (например, восстановленный никель никелевый скелетный катализатор Ренея и т,д.), кобальтовые катализаторы (например, восстановленный кобальт, кобальтовый скелетный катализатор Ренея и т,д,), железные катализаторы (например, восстановленное железо, железный катализатор Ренея и т.д,), медные катализаторы (например, восстановленная медь, катализатор Ренея, катализатор Ульямана и т.д.) и т.R. Восстановление обычно осуществляют в традиционном раств,эителе, не.оказывающем вредного влияния на реакцию, таком, как вода, метанол, этанол, пропанол, N,N-диметилформамид или их смесь. Кроме того, соли упомянутые кислоты, используемые в химическом восстановлении, жидкие, то они тоже могут быть использованы в качестве растворителя, а подходящим растворителем для использования в каталитическом восстановлении может быть вышеупомянутый растворитель или другой традиционный растворитель, такой, как простой диэтиловый эфир,диоксан.тетрагидрофуран, спирт, 1831484 1б (например, метанол, этанол и т.д.) и т.д, или их смесь, Температуру реакции при этом восстановлении не нормируют, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом. Способ 3. Соединение (Ы) или его соль можно получить, подвергнув соединение (!с) или его соль реакции отщепления карбоксизащитной группы. Подходящими солями соединений (Ic) и (1о) могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения (I). . Это отщепление может быть осуществлено аналогичным описанному в способе 2 образом и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции (например, растворитель, температура реакции и т.д.) могут быть такими же, как в способе 2. Способ А. Соединение (И1а) или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением (VIII) или его солью и соединением (IX) или его солью, Данную реакцию обычно осуществляют в присутствии основания, Подходящими основаниями могут быть те, что перечислены в качестве примера в способе 2, Реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком, как вода, спирт (например; метанол, этанол и т.д.), метиленхлорид, тетрагидрофуран, их смесь или другой растворитель, не оказывающий. вредного влияния на реакцию. Температуру реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществляloT в интервале между охлаждением и нагревом, Способ В. Соединение ОИЬ) или его соль могут о быть получены путем осуществления реакции между соединением (Vi И) или его солью и соединением (Х) или его солью, Реакцию обычно осуществляют в присутствии или отсутствии растворителя. такого, как вода, спирт (например, метанол, зтанол и т.д.), метиленхлорид, тетрагидрофуран, их смесь или любой другой растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. Температуру реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществля бт в интервале между охлаждением и нагревом. Способ С. Соединение (И!б) или его соль можно, получить, подвергнув соединение (Wtc) или его соль реакции отщепления гидроксизащищенной группы. Реакция отщепления может быть осуществлена аналогичным описанному à спо35 50 Способ G. Соединение (Шц) или его соль можно получить, подвергнув соединение (НЩ или его соль реакции отщепления гидроксизащитной группы, 56 Эта реакция отщепления может быть осуществлена аналогичным описанному в способе 2 и,.следовательно, используемые реагенты и условия реакции {например, растворитель, температура реакции и т,д.) могут быть такими же, как. в способе 2. 30 собе 2 образом и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции (например, растворитель, температура реакции и т,д.) могут быть такими же, как в способе 2. Способ D, Соединение (И) или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением (XI) или его солью и соединением (1И} или его солью. Данная реакция может быть осуществлена в растворителе, таком, как вода, фосфатный буферный раствор, ацетон, хлороформ, вцетонитрил, метиленхлорил, зтиленхлорид, формамид, N,N-диметилформамид, метанол, зтанол, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид или какой-либо другой органический растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. Из указанных растворителей гидрофильные могут быть использованы в смеси с водой. Температуру реакции не нормируют и реакцию обычно проводят при охлаждении, при температуре окружающей среды или с нагревом. Способ Е. Соединение (1ЧЬ) или его соль можно получить, подвергнув соединение (1Ча) или его соль реакции отщепления аминозащитной группы, Это отщепление может быть осуществлено аналогичным описанному в способе 2 образом и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции (например, растворитель, температура реакции и т.д.) могут быть такими же, как в способе 2. Способ F Соединение (ИИе),или его соль могут быть получены путем осуществления реакции- между соединением (ХИ) или его реакционноспособным производным по иминогруппе или их солью и соединением (ЧИ) или его реакционноспособным производным по карбоксигруппе или их солью. Данная реакция может быть осуществления аналогичным описанному в способе 1 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции(например, растворитель, температура реакции и т.д.) могут быть такими же, как в способе 1, 18 1831484 Целевое соединение (i) в соответствии с настоящим изобретением и его соли являются новыми и проявляют высокую антимикробную активность, подавляя рост самых разнообразных патогенных микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, и потому полезны как антимикробные средства. Ниже представлены данные испытаний по МИК (минимальная ингибирующая (подавляющая/концентрация) типичного соединения в соответствии с настоящим изобретением и известно соединения; (1) Испытуемые соединения (а) 7ф -(2-(5-а мино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)2-(1-карбокси-1-метилэтоксиамино)ацетам идо)-3-(1-пиридинио)метил-3-цефем-4-кар боксилат(синизомер) (соединение из примера 67 патента США 4425340) (Ь) 7 P -(-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиамино)ацетамидо)-3-(1-пиридинио)метил-3-цефем-4-карбоксила т(синизомер) {соединение из патента США 4258041 иэ примера 8) Соединения изобретения (1) 7/3 -(2-(5-амина-1,2,4-тиадиаэол-3-ил) (1-карбокси-1-метилатоксиимино)ацетами до)3-(N,й-диметил-N-((5-окси 4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)метил}аммоний)-метил -3-цефем-4-карбоксилат(син-иэомер) (пример 1) (2) 7Р -f2-(5-амино-1,2.4-тиадиазол-З-ил)2-метоксииминоацетамидо)-3(N N-диметил -N-((5-окси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-и л)метил}аммоний)метил-3-цефем-4-карбок силат(син изомер) {пример 3 (1)) (3) 7Р -f2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил) (1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетами до)3-(М, N-ди метил-N-(2-(5-о кси-4-оксо-1,4дигидропиридил-2-ил)атил)аммоний)-мети л-3-цефем-4-карбоксилат(син иэомер) пример 3 (6) (4} 7 Р-(2-(5-а мино-1,2,4-тиадиаэол-Ç-ил)2-метоксииминоацетамидо)-3-(й,й-димети л-N-(2-(5-окси-4-оксо-1,4-дигидропиридин2-ил)атил}аммоний)метил-3-цефем-4-кврб оксилат(син иэомер) пример 3 (7} (5) 7 Я2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо)-3-(й, N-димет ил-й-({5-о кси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2 .-ил)метил)аммоний)-метил-3-цефем-4-карб оксилат(син иэомер) пример 3 (14) (6) 7Р -f2-)2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбокси-1-метилзтоксиимино)ацетамидо)-3-.(N,N-ди метил-й-{(5-окси-4-оксо-1,4-гидро п иридин-2-ил)метил)аммоний)метил-3-цеф ем-4-карбоксилат(син иэомер) пример 3 (16) (7) сернокислая соль 7Р -(2-(5-амино1,2.4-тиадиа зол-З-ил)-2(1-карбокси-1-мети л это кси ими но)а цетамидо)-3-(й, N-ди метил Ф({5-.окси-4-оксо-1.4-дигидропиридин-2-и л)метил)аммоний)метил-3-цефем-4-карбок силата(син изомер) пример 3 (18). 5 (8) 7Р -(2-(5-амина-1.2,4-тиадиа зол-З-ил)2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетам идо)-3-(2-метил-4-(4,5-диокси-2-пи ридил ка рбонил)-1-пиперазино)метил-3-цефем-4-ка рбоксилат(син изомер) пример 3 (19). 10 (9) 7р -(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)2-аллилоксииминоацетамидо)-3-(1-метил-4(4,5-диокси-2-пиридилкарбонил)-1-пипера зинио)-метил-3-цефем-4-ка рбокси лат(син изомер) пример 3 (21). 15 (1 О) 7Р -(2-.(5-ами но-1,2,4-ти адиа зол-3ил)-2-этоксииминоацетамидо)-3-f1-метил-4(4,5-диокси-2-пиридилкарбонил)-1-пипера зинио)метил-3-цефем-4-карбоксилат(син изомер) пример 3 (23), 20 (11) 7Р -(2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-метоксиими н оа цетамидо)-3-(-1-метил-4-(3,4-дио к сибенэоил)-1-пипераэинио(метил 3-цефем4-диоксибензоил)-1-пиперазинио)метил-3цефем-4-карбоксилат(син иэомер) пример 3 25 (24). (12) 7 -(-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-(1-метил-4-(4,5-д иокси-2-пиридилкарбонил)-1-пипераэинио )метил-3-цефем-4-карбоксилат(син изомер) 30 пример 3 (25). (13) 7 Р -(2-(5-амино-1,2,4-тиадиаэол-Çил)-2-метоксииминоацет-амидо)-3-(1-метил -4-(4,5-диокси-2-пиридилкарбонил)-1-пипе разиний)метил-3-цефем-4-карбоксилат(син 35 изомер) пример 3 (27). (14) 7 Р -(2-(5-амино-1,2,4-тиадиаэол-3ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо)-3(1-метил-4-(3,4-диоксибенэоил}1-пиперази ний)метил-3-цефем-4-карбоксилат(си изо40 мер) пример 3 (28). (15) 7 /3 -(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3ил)-2-.карбоксиметоксииминоацетамидо)-3(1-метил-(4,5-диокси-2-пиридил карбонил)2 -пиперазиний)метил-3-цефем-4-карбоксил 45 ат (син изомер) пример 3 (30). (16) 7 Д -(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо)-3-(1-метил +(4,5-диокси-2-пиридилкарбонил)-1-пипе раэиний)-метил-3-цефем-4-карбоксилат(син 50 иэомер) пример 3 (31); (17) 7 j3 {2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо)-3-(2-метил -4-(3,4-диоксибенэоил)-1-пипераэиний)мет ил-3-цефем-4-ка рбоксилат(син изомер), 55 пример 3 (32). 11 Методика испытаний. В опытах in vitro определяли антибактериальную активность по нижеописанной методике двукратного разбавления на агафйВОЙ плВСтине, 19 1831484 Одну петлю однодневной культуры из испытуемых штаммов в питательной жидкости на сое и триптиказе (10 жизнеспособ8 ных клеток в мл) наносили полосами на агар с сердечной вытяжкой (H1-àãàð), содержащий различные концентрации испытуемого соединения, и после инкубации при 37 С в течение 20 ч определяли минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) (см. таблицу). Для терапевтического применения целевое соединение (I) и его фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением используют в виде традиционного фармацевтического препарата, который содержит упомянутое соединение в качестве активного ингредиента в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, такими, как органический или неорганический твердый или жидкий эксципиент, пригодный для перорального и парентерального введения и наружного применения. Фармацевтические препараты могут быть в твердой формы, такой, как таблетка, гранула, порошок, капсулы, или в жидкой форме, такой, как раствор, суспензия, сироп, эмульсия, лимонад и тому подобное. При необходимости в упомянутые выше препараты могут быть введены вспомогательные вещества, стабилизаторы, увлажняющие вещества и другие обычно используемые добавки, такие, как лактоза, лимонная кислота, винная кислота, стеариновая кислота, стеарат магния, гипс, сахароза, кукурузный крахмал, тальк, желатин, агар, пектин, арахисовое масло, оливковое масло, масло-какао, этиленгликоль и т,п. Хотя дозировка соединения (I) может изменяться в зависимости от возраста и состояния больного, вида болезни, вида применяемого соединения (1) и т,д„но в общем пациенту может быть введено в день от 1 мг до примерно 4000 мг и даже больше. При лечении болезней, вызванных патогенными микроорганизмами, может быть использована средняя разовая доза около 50 мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг, 1000 мг целевого соединения (I) в соответствии с настоящим . изобретением, С целью более подробной иллюстрации .изобретения ниже даны приготовления и примеры. Приготовление 1 К смеси 2 — хлорметил-5-бензилокси-4пиридона (1,0 г)„тетрагидрофурана (10 мл} и воды (10 мл) добавляли диметиламингидрохлорид (1,31 г) и гидроксид натрия (0,64 г). После перемешивания втечение 1,5 ч смесь сконцентрировали при пониженном давлении до сухости. Остаток растворили в этаноле и отфильтровали нерастворимый материал. Фильтрат упэрили в вакууме, в 5 результате получив 5-бенэилокси-2ф,N-диметиламино)метил-4-пиридон (1,0 г) в виде порошка. ИК-спектр (нуйол): 1620 см 1 ЯМР-спектр (ДМСО-бе, д): 2,20 (6Н, с), 10 3,36 (2Н, e), 5,06 (2Н, с), 6,28 (1Н, с), 7,1(5Н, м), 7.13 (1.Н, c). Приготовление 2 Раствор 5-бензилокси-2-хлорметил-4пиридона (10,0 г} и трифенилфосфина (10,5 15 r) в N,N-pvvemngop avvpe (50 мл) перемешали в течение 5 ч при 90 — 100 С. Получающуюся в результате смесь влили в атилацетат (800 мл), Осадок уловили путем фильтрации, промыли этилацетатом и рас20 творили в дихлорметане (500 мл). В раствор добавили воды (300 мл) и 38 Д водный раствор формальдегида (100 мл). Смесь отрегулировали посредством карбоната калия до рН 10 — 10,5. После перемешивэния в тече25 ние 3 ч при 35 — 40 С органический слой отделили, промыли водой, высушили над сульфатом магния и сконцентрировали при пониженном давлении. Продукт выделили путем колоночной хроматографии на сили30 кагеле с этилацетатом в качестве элюента и в результате получили 5-бензилокси-2-винил-4-пиридон (6,02 r). ИК-спектр (нуйол): 1640, 1615 см 1 ЯМР-спектр (ДМСО-de, д); 5,10 (2Н, с), 35 5,46 (1H, д, I = 10 Гц), 5,95 (1H, д,! = 18 Гц), 6,57 (1H. с), 6,63 (1Н, дд, I =- 10 Гц, I 8 Гц), 7,43 (5Н, м). 7,66 (1Н, с), Приготовление 3 Смесь 5-бенэилокси-2-винил-4-пиридо40 .на (2,90 г) и пирролидина(5,33 мл) нагревали и возвращали конденсат-обратно в течение часа. Смесь охладили и разбавили тетрагидрофураном (20 мл" и диизоп роп илов ым эфиром(80 мл), После перемешивания в течение 45 часа при температуре окружающей среды полученный в результате осадок отфильтровали, промыли сложным диизопропиловым эфиром и осушили воздухом при температуре окружающей среды, в результате чего 50 получили 5-бензилокси-2(2-(1-пирролидинил)атил)-4-пиридон (3.79 r). ИК-спектр (нуйол): 1633, 1618 см, ЙМР-спектр (ДМСО-d8, д): 1,70 (4Н, м), 2,3 — 2,7 (8Н, м), 5,03 (2Н. c}. 6,15 (1H, с) 7,40 55 (5Н, м), 7,41 (1Н, с) Приготовление 4 Смесь 5-бенэилокси-2-винил-4-пиридона (3,12 г), 50 (водного раствора диметилэмина (15 мл) и этанола (35 мл) нагревали при 100 С в герметично закупоренной пробирке 1831484 22 в течение 8 ч. Полученную смесь охладили и и холодной воды (360 мл) отрегулировали до сконцентрировали при пониженном давле- рН 7 насыщенным водным раствором карнии до сухости. Остаток растерли в порошок боната калия, Отделенный органический сосмесьюэтилацетатаидиизопропилового слой промыли рассолом, высушили над эфира, получив в результате 5-бензилокси- 5 сульфатом магния и упарили в вакууме. Ос2-(2-(N,N-диметиламино)атил)-4-пиридон таток измельчили с диизопропиловым эфи(3,45 г) в видепорошка, ром и получили порошок (34,40 г). Порошок ИК-спектр (нуйол): 1620 (пл), 1613 см добавили порциями при 5 С к муравьиноукЯМР-спектр (ДМСО-б6, д): 2,16 (6Н, м), сусному ангидриду, приготовленному иэ му2,55(2H, м),5,01(2Н,с),6,13(1Н, с),7,38(5Н, 10 равьиной кислоты (15,27 r) и уксусного м), 7,40(1Н, с). ангидрида (33,89 r). Смесь подогрели до П риготовление 5 комнатной температуры и перемешивали в (1) 5-Ьензилокси-2-(й, N-диметилами- течение 1,8 ч при той же температуре. Затем но)метил-4-пиридон (1,0 г) в метаноле(15 мл) смесь влили в смесь этилацетата (1 л) и хоподвергли каталитическому восстановле- 15 лодной воды (400 мл) и отрегулировали до нию107, палладиемнаактивированномуг- рН 7 207 водным раствором гидроксида ле (200 мг) при атмосферном давлении. натрия при охлаждении. Отделенный оргаПосле удаления катализатора раствор скон- нический слой промыли водой и рассолом, центрировали при пониженном давлении и высушили над сульфатом магния и сконценв результате получили 2ф,N-диметилами- 20 трировали до 100 мл. Оставшийся раствор но{метил-5-гидрокси-4-пиридон {0,96 г}. влили в смесь диизопропилового эфира (1 л) ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир.), 1620 см- и гексана (1 л) и полученный осадок отфиль1 тровали, получив бензгидрил 7Р -формамиЯМР-спектр (ДМСО-бв. д): 2,27 (6Н, с), до-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоксилат 3,43 (2H; с), 6,30 (1 Н, с), 7,40 (1H, с), 25 (29,07 г). Аналогичным приготовлению 5 (1) обра- ИК-спектр (нуйол): 1780, 1720, 1675 см-1 зом были получены следующие соединения: ЯМР-спектр (ДМСО-бв, д): 3,55 и 3.79 (2) 5-Гидрокси-2-(2-(N,N-диметилами- (2Н, АВк, I = 18 Гц), 4,53 (2Н, с}, 5.23 (1Н, д,1 но)этил)-4-и иридон = 5 Гц), 5,89 (1Н, дд, I = 8 и 5 Гц), 6,96 (1H, с), ИК-спектр(нуйол): 2640(пл.), 1630 см-1 30 7,2-7,6) (10Н, м), 8,15 (1H, с), 9,10 (1H, д,! = ЯМР-спектр (020. д): 2,50 (6Н, с), 2,92 8 Гц), (2Н, м), 6,48 (1Н, с), 7,47 (1Н, c). Приготовление 8 (3) 5;Гидрокси-2-(2-(1-пирролиди- К раствору бензгидрил 7Р-формамидонил)этил)-4-пиридон 3-хлорметил-3-цефем-4-карбоксилата (27,34 ИК-спектр (нуйол): 1623 (пл.), 1608 см-1 35 г) в смеси дихлорметана (137 мл) и анизола ЯМР-спектр(020,д):1,8-2,1(4Н.м),2,7- . (27 мл) добавили по каплям трифторуксус3,3 (8Н, м), 6,43 (1Н. с), 7,36 (1Н, с). ную кислоту(54 мл) и смесь перемещали при Приготовление 6 5 С в течение 1,2 ч. Смесь добавили по капК суспензии 5-бензилокси-2-гидрокси- лям к охлажденной смеси диизопропиловометил-4-пиридона (33 г) в бензоле (500 мл) 40 ro эфира (2 л) и гексана {2 л) и полученные добавили тионилхларид(28,4 мл) при темпе- осадки отфильтровали, промыли смесью диратуре окружающей среды с перемешива- изопропиловогв эфира и гексана и получили нием. После перемешивания при той же в результате 7-формамидо-3-хлорметил-3температуре в течение 30 мин смесь нагре- цефем-4-карбоновую кислоту (14,03 г). вали в сосуде с обратным холодильником в 45 ИК-спектр {нуйол); 1775, 1665, 1520 см течение 4 ч. Полученную в результате смесь ЯМР-спектр (ДМСО-,, ф: 3,49 и 3,74 охладили до окружающей температуры. (2Н,АВк, I =18 Гц). 4,55(2Н. с). 5,15(1Н. д, I Осадок отфильтровали; промыли бензолом -5 Гц), 5,78 (1H, дд, 1 = 9 и 5 Гц), 8.12 (1Н, с). и высушили при пониженном давлении, 906(1Н, д, I =8 Гц). получив в результате 5-бензилокси-2-хлор- 50 Приготовление 9 метил-4-пиридон (41,5 г). 2 (N,N-диметиламино)метил-5-гидрокс ИК-спектр (нуйол): 1608. 1585 см -1 и-4-пиридон (15,85 r) растворили в N,N-диЯМР-спектр {ДМСО-de, д): 5.00 (2Н, с), метилформамиде(238 мл) путемдобавления . 5,30 (2Н, с), 7,4 (5H, и), 7,56 (1Н, с), 8,43 (1Н, 2-этилгексаноата натрия (10,44 г). К полученнос). 55 му растворудобавили по каплям охлажденный Приготовление 7 раствор 7Р-формамидо-3-хлорметил-3-цефемСуспензию бензгидрил 7Р -амино-3- 4-карбоновой кислоты(13,04 г) при 5 С и смесь хлорметил-3-цефем-4-карбоксилатгидрохл перемешивали в течение 2 ч при той же самой орида (36,11 r) в смеси зтилацетата (900 мл) температуре. Смесь добавили по каплям к смеси этилацетата (2,5 л) и диизопропилово23 1831484 5 15 Приготовление 10 35 45 го эфира (2,5 л) и получившийся в результате осадок отфильтровали, промыли три раза смесью этилацетата и диизопропилового эфира (1;1) и высушили в вакууме, Порошок всыпали в холодную воду (300 мл) и смесь отрегулировали до. рН 3,0 однонормальной хлористоводородной кислотой. После того как были отфильтрованы нерастворимые материалы, фильтрат подвергли хроматографированию на приборе Диайон HP-20 (1300 мл) при 50 С и осуществили алкирование 10 $ водным раствором изопропилового спирта, Злюат лиофилизировали и получили в результате 7Р -формамидо-3(й, й-диметил-М {(5-гидрокси-4-оксо-1,4-ди гидропиридин-2-ил/метил)-аммонио)мети л-4-цефем-4-карбоксилат (8,31 r). ИК-спектр (нуйол): 1775, 1670, 1610, 1565, 1515 см 1, ЯМР-спектр {DzO, д): 3,05 и 3,14 (6Н, с х 2), 3,47 и 3,99 (2Н, АВк, i " 18 Гц), 4,45-4,55 (2Н, м), 4,40 и 4,90 (2Н, АВк, I = 14 Гц), 5,31 (1.Н, д, I = 5 Гц), 5,80 (1H, д, t = 5 Гц), 6,84 (1Н, с), 7,81 {1Н, с), 8,24 (1H, с), К охлажденной суспензии 78 -формамидо-3-(N,N-диметил-й-{(5-гидрокси-4-оксо-1 ,4-дигидропиридин-2-ил/метил}аммонио) метил-3-цефем-4-карбоксилата (1,225 r) в метаноле (12 мл) добавили по каплям концентриро ванную хлористоводородную кислоту (0,83 r) при 10 С. Смесь подогрели до комнатной температуры и перемешали в течение 2,5 ч, Смесь влили в этилацетат (300 мл) и осадок отфильтровали, промыли этилацетатом и диизопропиловым эфиром и высушили в вакууме. Порошок растворили в холодной воде (10 мл) и полученный раствор подвергли хроматографированию на приборе Диайон HP-20 (10 мл) при 5 С и осуществили элюирование холодной водой, К элюату (24 мл) добавили по каплям изопропиловый спирт (12 мл) с охлаждением, и смеси позволили отстояться в течение ночи в холодильнике. Получившиеся в результате кристаллы отфильтровали, промыли холодной смесью изопропилового спирта и воды (10:1) и холодным изопропиловым спиртом и высушили в вакууме, получив в результате 7Р -амино-З-(N,й-диметил-N-{(5-гидрокси-4оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/метил}амм онио)метил-3-цефем-4-карбоксилатдигидр охлорид (440 мг), ИК-спектр (нуйол): 3350, 1810, 1790, 1640, 1520 см 1 RMP-спектр (020 + ИаНСОз,.д): 3,04 и 3,14 (6Н, с х 2), 3,48 и 3,99 (2Н, АВк, I 18 Гц), 4,13 и 4,72 (2Н, ABк, I 14 Гц}, 4,45-4,55 (2Н, м),.4,94(1Н,д, I 5Гц),5,29(1Н,д, I 5 Гц), 6,85 (1Н, с), 7,82 (1Н, с). Приготовление 11 К охлажденному раствору 7j3-формамидо-3 (N,N-диметил-N-{(5-гидрокси-4-оксо-1 ,4-дигидропиридин-2-ил/метил}аммонио) метил-3-цефем-4-карбоксилата (4,084 r) в муравьиной кислоте (8,1 мл) добавили по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту (2,5 мл). Смесь подогрели до комнатной температуры и перемешали в течение. 2,5 ч. Смесь добавили по каплям к этилацетату (400 мл) и всплывший слой декантировали. Оставшееся масло растворили в метаноле (50 мл) и раствор влили в этилацетат (600 мл}. Полученный осадок отфильтровали, промыли этилацетатом и диизопропиловым эфиром и высушили в ,вакууме, Порошок растворили в холодной воде (28 мл) и подвергли хроматографированию на приборе Диайон HP-20 (28 мл) при 5 С и осуществили элюирование водой; К элюату {30 мл) добавили по каплям холодный изопропиловый спирт (19 мл) при охлаждении, и смесь перемешали при 5 С в течение часа. Получившиеся в результате кристаллы отфильтровали, промыли холодной смесью изопропилового спирта и воды (10:1) и холодным изопропиловым спиртом и высушили в вакууме, получив в результате 7 -амина 3 (N,N-диметил-N-{(5-гидрокси-4оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/метил}амм . онио)метил-3-цефем-4-карбоксилатдигидр охлорид (728 мг). ИК-спектр (нуйол): 3350, 1810, 1790,. 1640, 1520 см ЯМР-спектр {020 - йаНСОз, д): 3,04 и 3,1-4 (6Н, с х 2), 3,48 и 3,99 (2Н, АВк, I 18 Гц), 4,13 и 4,72 (2H, АВ к,! -14 Гц),,4,,45-4,55 (2Н, м), 4,94 (1Н, д, I - 5 Гц), 5,29 {1Н, д, I = 5 Гц), 6,85(1Н, с), 7,82 (1Н, c}. Приготовление 12 Смесь 4,5-дигидрокси-2-пиридинкарбоновой кислоты дигидрата (15,5 г) в уксусном ангидриде (77,5 мл) нагревали при 90-95 С в течение 30 мин. После охлаждения смеси растворитель выпарили в вакууме. К остатку добавили ацетон (20 мл) и воду (20 мл), и смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Для удаления аце-. тона смесь подвергли упариванию в вакууме, Водный остаток экстрагировали этилацетатом, экстракт промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатам магния, упарили в вакууме и измельчили в порошок с диэтиловым эфиром. получив в результате 4.5"диацвтокси-2-пиридинкарбоновую кислоту {14,27 г). ИК-спектр {нуйол): 1780, 1750, 1700, 1590 см 1831484 ЯМР-спектр (ДМСО-бе. д): 2.43 (6Н, с), 8,15 (1Н, с), 8.75 {1H. с), Приготовление 13 К суспензии пентахлорида фосфора (4,6 r) в метиленхлориде (40 мл} добавили 4.5-диацетокси-2-пиридинкарбановую кислоту (4,5 r) при -20ОС с перемешиванием. Перемешивание продолжали в течение часа при -18 -12 С. К реакционной смеси добавили дииэопропиловый эфир (80 мл} при температуре ниже 0 С. Полученный в результате осадок отфильтровали, промыли дииэопрои иловым эфиром и высушили над пентоксидом 10 фосфора, получив 4,5-диацетокси-2-пиридинкарбонилхлорид гидрохлорида (5,15 r). ИК-спектр (нуйол}; 1790, 1750, 1615 см Приготовление 14 К раствору М-метилпиперазина (300 мг) в метиленхлориде (10 мл) добавили по каплям раствор 3,4-диацетоксибензоилхлори- 20 да (924 мг) в метиленхлориде (4 мл} при 0 С. а затем к смеси добавили триэтиламин (364 мг). Смесь перемешали при ООС в течение 20 25 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч, К смеси добавили ледяную воду (10 мл), и органический слой отделили, промыли водой и рассолом, высушили над сульфатом магния и упарили в вакууме, Остаток очистили путем колоночного хроматографирования на 30 силикагеле (20 r) (злюент:хлороформ-метанол (25;1)1 и получили в результате 1-метил-4 (3.4диацетоксибензоил)пиперазин {470 мг) в аиде вязкого масла, ИК-спектр (нуйол}: 2950, 2810, 1765, 1630, 1505 см ЯМР-спектр {ДМСО-бе, д): 2,16 (ЗН, с), 2,26 {6Н, с), 2,1-2,4 (4Н, м), 3.1 — 3,6 (4Н, м}, 7,31 (ЗН, с). Приготовление 15 Суспензию 2-метоксикарбонил-4-гидрокси-5-бензилоксипиридина (18,15 г) в Nметилпиперазине (21,04. r) нагревали до ИК-спектр (нуйол): 1645, 1610, 1540, 1505 см 100 С в течение 3,5 ч. Полученный вязкий раствор охладили до комнатной температу- 45 ры, разбавили смесью хлороформа {270 мл) и метанола (30 мл) и подвергли колоночному хроматографированию на силикагеле (800 г), Элеат упарили в вакууме, и остаток очистили путем колоночного хроматографиро- 50 вания на силикагеле(600 г). Чистые фракции упарили в вакууме и остаток измельчили в порошок с дииэопропиловым. эфиром, получив в результате 1-метил-4-(4-гидрокси-5-. бенэилокси-2-пиридилкарбонил)пиперазин 55 (3,99 г}. ЯМР-спектр (ДМСО-d6, д): 2,18 (ЗН, с), 2,30(4Н, м), 3,51(4Н, м),5,16{2H, с), 6,88(1Н, с), 7,3 — 7.6 (5Н, м), 8,02 (1Н, с). Приготовление 16. К раствору 1-метил-4-(3,4-диацетоксибенэоил)пиперазина {295 мл= в метаноле (3 мл) добавили насыщенный раствор карбоната калия в метаноле (б мл), и смесь перемешали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь влили в ледяную воду и отрегулировали,до рН 9 однонормальной хлористоводородной кислотой. Смесь экстрагировали несколько раз смесью хлороформа и метанола .(20:1 по объему), и органический слой промыли рассолом, высушили над сульфатом магния и упарили в вакууме. Остаток кристаллизовали путем добавления этилацетата и получили в результате 1.-метил-4-(3,4-дигидроксибенэоил)пиперазин (71 мг) в виде белого кристалла. Точка плавления: 222-225 С. ИК-спектр {нуйол); 3160, 1590, 1530 см ЯМР-спектр (ДМСО-дв, д): 2,20 (ЗН, с); 2,2 — 2,4 {4H, м), 3,3 — 3,6 {4H, м), б,б — 6,8 (ЗН, м). 8,7 — 9,4 (2Н, шир,). Приготовление 17 К раствору 1-метил-4-{4-гидрокси-5-бенэилокси-2-пиридилкарбонил-пиперазина (4,71 r) в метаноле (300 мл) добавили 10 палладиевоугальный катализатор (2,35 г) в потоке азота, и смесь гидрировали при атмосферном давлении в течение 20 мин. После удаления катализатора путем фильтрации фильтрат упарили досуха. ОстаТоК перекристаллизовывали иэ метанола, получив в результате 1-метил-4-(4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил)пипераэин (1,32 г), Точка плавления: 120-123 С ИК-спектр (нуйол): 1630, 1545 см ЯМР-спектр (DzO, д): 2,51 (ЗН, с), 2,85 (4Н, м), 3,72 {4H, м), 6,67 (1Н, c). 7,71 (1Н, с). Пример 1. 7Р -Амино-3--(Й,N-диметилN-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин -2-ил /метил}аммонио}метил-3-цефем-4-кар бокслатдигидрохлорид (181 мг} суспендировали в смеси воды (7,2 мл) и тетрагидрофурана. (3,6 мл) и отрегулировали до рН 5 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. К полученному раствору добавили по частям раствор 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил}-2{1-карбокси-1-метилэтоксиими но) уксусно-метансульфонового ангидрида (синизомер) (169 мг) в тетрагидрофуране (0.5 мл) при 15.С, и.смесь перемешали в течение часа при 15ОС и рН 4,0-6,0, После выпаривания s вакууме тетрагидрофурана к остатку добавили воду (30 мл). Водный раствор отрегулировали до рН 1,0 однонормальной 1831484 5 30 40 55 хлористоводородной кислотой и профильтровали для удаления нерастворимых материалов, Фильтрат подвергли хроматографированию на приборе Диайон HP-20 (15 мл) и осуществили элюирование 15;ь водным раствором изопропилового спирта. Элюат лиофилизировали и получили в результате 7 Я2-{5-амино-1,2,4-тиадиазол-3ил=2-(1-карбо кои-1-метилэто ксиимино)аце тамидо-3)-й, N-диметил-N-((5-гидрокси-4-о ксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/метил}аммо нио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) (124 мг). ИК-спектр (нуйол); 3250 (шир), 1770, 1670 (пл.), 1600 см ЯМР-спектр (ОгО - йаНСОз, д): 1,56 (6Н, с), 3,03 (3H, шир, с), 3,10 (ЭН. шир. с), 3,44 (2Н, АВк, t - 18 Гц), 4,1-5,0 (4H, м), 5,37 (1H, д, i = 5 Гц), 5,88 {1H, д, I = 5 Гц), 6,76 (1Н; с), 7,71 (1Н, с), Пример 2. 7Р -Àìèío-3 (N,N-диметилЩ(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин -2-ил)метил) аммонио)метил-3-цефем-4-кар боксилатдигидрохлорид (181 мг) суспендировали в тетрагидрофуране {9,1 мл). К суспензии добавили — {триметилсилил)ацетамид (788 мг),. и смесь перемешивали при 35 С в течение 30 мин и охладили до 5 С. К полученному раствору добавили раствор 2-(5амино-1,2.4-тиадиазол-Э-ил)-2-(1-ка рбокси -1-метилэтоксиимино) уксусно-метансульфонового ангидрида (син-изомер)(169 мг) в тетрагидрофуране (0,5 мл), Смесь подогрели до 20 С и перемешали в течение 1,2 ч. Смесь влили в этилацетат (200 мл) и полученный осадок отфильтровали, промыли этилацетатом и диизопропиловым эфиром и высушили в вакууме, Порошок суспендировали в воде.(40 мл) и отрегулировали до рН 1 ононормальной хлористоводородной кислотой, После удаления нерастворимых каналов путем фильтрации фильтрат подвергли хроматографированию на приборе Диайон HP-20 (15 мл), и осуществили элюирование 15 водным раствором изопропилового спирта, Элюат лиофилизировали и получили в результате 7 j8 -(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол)3ил(-2-(1-ка рбокси-1-метилэтоксиимино)а це тамидо)-3-(М,М-диметил-N-((5-гидрокси-4оксо«1,4-дигидропиридин-2-ил)метил}аммо нио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) (120 мг). ИК-спектр {нуйол); 3250 (шир), 1770, 1670 (пл.), 1600 см, Пример 3, Аналогично тому, как в примерах 1 и 2 были получены следующие соединения: (1) 7Р-(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил}2-метоксииминоацетамидо)-3-(N,N-димети n-N-((5-гидрокси-4-оксо-1,4-ди гидро пирид и н-2-ил)метил}аммонио)метил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир., 1765, 1650, 1600 см (2) 7 Р -(2(2-формамидотиазол-4-ил)-2трет-бутоксикарбонилметоксииминоацета мидо)-3-(й, N-ди метил-й-((5-гидрокси-4-ок со-1,4-дигидропириди н-2-ил)метил}аммон ио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир), 1780, 1730, 1675, 1613 см-1 (3) 7 ф -(2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо)-3-(й, N-диметил -й-(2-(5-гидро кси-4-оксо-1,4-дигидроп ири дин-2-ил)-атил}аммонио)метил-3-цефем-4,карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр {нуйол): 3200 {шир,), 1772, 1670, 1608 см (4) 7 Р -(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-(1-(2-(5-r идрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)атил}-1-пирролидинио)метил-3-цефем-4-ка рбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол). 3300 (шир,), 1765, 1663 (пл.), 1620 см (5) 7Р -(2-(5-амина-1,2,4-тиадиазол-Э-ил)2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетам идо)-Э-1-(2-(5-гидро кси-4-оксо-1,4-ди гидро пиридин-2-ил)этил}-1-пирролидинио)метил -3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). .ИК-спектр (нуйол): ЭЭОО (шир.), 1770, 1670, 1620 (шир,) см 1. (6) 7Р -(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетам идо)-3-(N, N-диме тил-й-(2-(5-гидрокси-4-ок со-1,4-дигидропиридин-2-ил)этил}аммонио )метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир.), 1775, 1670, 1615 см (7) 7Р-(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)2-метоксииминоацетамидо)-3-(И,N-димети n-N-(2-(5-гидрокси-4-оксо-1;4-дигидропири дин-2-ил)этил}аммонио)метил-3-цефем-4-к арбоксилат (син-изомер), ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1670 (пл.), 1610 см (8) 7Р -2-2(2-формамидотиазол-4-ил)-2(1-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиим ино)ацетамидо)-3(N,N-диметил-N-(2-(5-гид рокси-4-оксо-1,4-дигидрапиридин-2-ил) эти л}аммойио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3200, 1770, 1720, 1685 (пл,), 1668, 1605 см {9) 7 j3-(2(2-формамидотиазол-4-ил)-2-{1трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксииино) ацетамидо)-Э-(М, N-диметил-N-({5-гидрокси 1831484 -4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)метил}ам монио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (синизомер), ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780. 1720. 1675, 1611 см (10) 7 Р -(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-третбутоксикарбонилметоксииминоэцетэмидо) -3-(й, N-диметил-N-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2-ил)метил}эммонио)ме тил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир.), 1750, 1730, (пл.), 1667, 1608 см (11) 7Р-(2-(2-амин отиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-{й, N-ди метил-N-{2-(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2ил)этил}аммонио)метил-3-цефем-4-карбок силат (син-изомер), ИК-спектр (нуйол)..3250 (шир,), 1770, 1660, 1705 см (1 2) 7 Р -(2-(2-аминотиазол-4-ил}-2-(1трет-бутоксикарбонил-1-метилзтоксиимин о)ацетамидо)-3-(N, N-диметил-К-{2-(5-гидро кси-4-оксо-1,4-дигидропи ридин-2-ил)этил} аммонио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-сг1ектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1720, 1662, 1608 см . (13) 7/3 -2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиамин о)ацетамидо)-3-(К,N-диметил-N-{(5-гидрок си-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)метил} аммонио)метил-3-цефем-4-кэрбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350 (шир.), 1775, 1720, 1672, 1608 см (14) 7 j3 -(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо)-3 (N,N-ди метил-N-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидроп иридин-2-ил)метил}аммонио)метил-3-цеф ем-4-карбоксилат (син-изомер), ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1662 (пл.), 1600 см (15) 7Я2-{2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо)-3(N,N-диметил-N-{2-(5-гидрокси-4-оксо-1,4-д игидропиридин-2-ил)этил}аммонио)метил3-цефем-4-карбоксилат {син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир,), 1770, 1665, 1610 см {16) 7 Я2-{2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-кэрбокси-1-метил этоксии мино)ацетамидо)-3-(N,N-диметил-N-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4-ди гидропи ридин-2-ил)метил аммонио}метил)3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1662, 1607 см1 (17) 7 Р -{2-{5-а мино-1,2,4-тиадиаэол-3ил}-2-{1-«эрбокси-1-метилэтоксиимино)эце тамидо)-3(И,й-диметил-{(5-гидро кси-4-окс о-1,4-дигидропиридин-2-ил)метил}аммони о)метил-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлор ид (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3450 — 3150 (шир.), 5 2650, 1770, 1670, 1610 см (18) Сернокислая соль 7 j3-(2-(5-амино1,2,4-теадиа зол-3-ил)-2-(1-ка рбок си-1-мети лэтоксиимино)ацетамидо)-З-(N,N-диметил -N-{(5-гидрокси-4-оксо-1.4-дигидропириди 10 н-2-ил)метил}аммонио)-метил-3-цефем-4-к арбоксилата (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3450 — 3150 (шир.), 2650 (шир.), 1780, 1692, 1615, 1558, 1529 см 15 (19) 7Р -(2-(S-амино-1,2,4-тиадиээол-3ил)-2-(1-ка рбокси-1-метилэтоксиимино)аце та мидо)-3-(1-метил-4-4,5-ди гидро кси-2-пи ридилкарбонил)-1-пиперазинио)метил-3-ц ефем-4-карбоксилат (син-изомер), 20 ИК-спектр (нуйол): 1770 см (20) 7 /3 -(2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо)-3-(1-метил-4-(3,4дигидроксибензоил)-1-пиперазинио)метил -3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). 25 ЯМР-спектр (ДМСО-ds, д): 2,87 (ЗН, с), 2,9 — 3;05 (4M, м), 3,6 — 3,8 (4Н, м), 3,87 (ЗН, с), 5,16 (1Н, д, I = 5 Гц), 5,74 (1Н, дд, I = 8 Гц и 5 Гц), 6,7-6,9 (3H, м), 7,35 (1Н. с). 8,46 (1Н, с), 9.1-9,5 (2H, шир,), 9,59 (1Н, д,! = 8 Гц), 12,50 30 (1Н, с). (21) 7 /3 -(2-(5-амина-1,2,4-тиадиазол)9ил)-2-аллилоксииминоацетамидо)-3-(1-мет ил-4-{4,5-гидрокси-2-пиридил карбонил) 1пиперазинио)-метил-3-цефем-4-карбоксил 35 ат (син-изомер) ИК-спектр (нуйол): 1770, 1610, 1530, 1650 см (22) 7 /3 -(2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2трет-бутс ксикарбонилметоксииминоацета 40 мида)-3- (1-метил-4-(3,4-дигидроксибензоил)-1-пиперазинио)метил-3-цефем-4- карбоксилатгидрохлорид (син-изомер) ЯМР-спектр (ДМСО-бе, д): 1,40 (9Н, с), 45 3,10 (ЗН, шир. с), 3,20 — 3,80 (10Н), 4,55(2Н, с), 4,90 — 5,15 (2Н, м), 5,18 (1Н, д, I = 5 Гц), 5,68 (1Н, дд, I = 5 Гц. 8 Гц), 6,50-6,93 (3 Н, м), 6,73 (1Н, с), 8,48 (1Н, с) (23) 7Р -(2-(5-амина-1,2,4-тиадиазол-3ил)-2-этоксииминоацетамидо)-3-(1-метил-4(4,5-дигидрокси-2-пиридилкэронил}1-пипе ра зи н и о)м етил-3-цефе м-4-к а р бокс и лат (син-изомер) ИК-спектр (нуйол): 3280, 1770, 1.615,. 1540 см .(24) 7 j3-(2-{2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси и ми н оа цетамидо)-3-(1-метил-4.— (3,4-дигидроксибензоил)-1-пиперазинио)метил-3 -цефем-4-карбоксилат (син-изомер) 31 1831484 ИК-спектр (нуйол): 1775, 1660, 1610, 1525 см ", (25) 7Р -(2-)2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3(1-метил-4-(4,5-диги дрокси-2-пиридилкарбонил)1-пиперазини о)-метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 1770, 1660, 1610, 1530 см, (26) 7 Р -(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-третбутоксикарбонилметоксииминоацетамидо) -3-(1-метил-4-(3,4-дигидроксибензоил}-1-пи перазинио)метил-3-цефем-4-карбоксилатд, игидрохлорид (син-изомер) . . ЯМР-спектр (ДМСО-бв, д): 1.41 (9Н, c); 3,15 (ÇH, с), 3,20 — 4,30(10H), 4,63 (2Н, с}, 5.33 (1Н, д, =5 Гц), 5,88 (1Н. дд, = 8 Гц), 5 Гц), 6,63-5,95(ÇH, м), 6,95(1Н, с), 9.80(1Н, д, 8 Гц), (27) 7 Р -(2(5-амино-1,2,4-тиадиазол-Зил)-2-метоксии минов цетамидо)-3(1-метил -4-(4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил)1пи пераэинио)метил-3-цефем-4-ка рбокси лат (син-иэомер) ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1610 см (28) 7 -(2-(5-амико-1,2,4-тиадиазол-З-ил}2-карбоксиметоксииминоацетамидо)-3-(1ме ил-4-(3,4-дигидроксибензоил}-1-пипера зинио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (синиэ омер) ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1600, 1620 см 1, (29) 7 P -(2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо)-3(1-метил-4- (4.5дигидрокси-2-пиридилкарбонил)-1-пипера зинио)-метил-3-цефем-4-карбоксилат (синизомер) ЯМР-спектр (dgO-!чаНСОз, д): 3,22 (ÇH, с), 3,30-4,30(10Н),4,05(ЗН, с), 5,38(1Н, д, Ь Гц), 5,86 (1Н, д, = 5 Гц), 6,73 (1 Н, с}, 7,46 (1H, с), 7,73 (1Н, с), 8,53 (1Н, с}, (30) 7 Р -(2-(5-амино-1,1,4-тиадиазол-3ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо)-3(1-метил-4-(4,5-дигидрокси-2-пиридилкарб онил)1-пипераэи нио)метил-3-цефем-4-кар боксилат (син-иэомер) ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1660, 1600 см, (31) 7 Р -(2-(2-аминотиазал-4-ил)-2-карбоксиметоксиими ноацетамидо)-3-(1-(метил -4-(4,5- дигидрокси-2-пиридилкарбонил) 1пиперазинио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-иэомер) ИК-спектр (нуйол): 1770, 1660, 1610, 1525 см, (32) 7 Р -(2-(2-аминотиаэол4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо)-3-(1-метил -4-(3,4- дигидроксибензоил)-1-пипераэинио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) ИК-спектр (нуйол): 1770, 1660, 1610, 1520 см Пример 4, (1) К суспенэии 7Р -(2-(25 формамидотиаэол-4-ил}2-трет-бутокси кар бонилметоксиииноацетамидо)-3(И,N-диме тил-!ч -((5-гидрокси-4-оксо-1;4-дигидропири дин-2-ил)метил)аммонио)метил-3-цефем-4 -карбоксилата(син-изомер}(0,70 r) в метано10 ле (35 мл) добавили концентрированную гидрохлористую кислоту (0,53 мл), После перемешивания при температуре окружающей среды реакционную смесь разбавили водой (50 мл) и выпарили метанол при пони15 женном давлении. Полученный в результате водный раствор отрегулировали до рН 1,0 и . подвергли колоночному хроматографирова,нию на приборе Диайон HP-20 (50 мл). Колонку промыли водой и осуществили 20 злюирование 407 водным раствором изопропанола. Фракции, содержащие целевой продукт в соответствии с настоящим изобретением, лиофилизировали и в результате получили 7Я2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-трет25 бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо) -3(N,N-диметил-(5-гидр окси-4-оксо-1,4-ди гидропиридин-2-ил)метил)аммонио)метил3-цефем-4-карбоксилат(син-иэомер) (0,53 r}. ИК-спектр (нуйол): 3330 (шир,), 1750, 30 1730, (пл.), 1667. 1608 см ЯМР-спектр (DzO-!!аНСОз, д): 1,50 (9Н, c), 2,97 (ЗН, шир. с), 3,06 (ÇH, шир. с), 3,2-4,2 (4Н, м), 4,36(2Н, шир. с),4.65(2Н, с). 5 35(1H, д, I - 5 Гц}, 5,86 (1 Н, д, I = 5 Гц). 6.73 (1Н, с), 35 7,00 (1Н, с), 7,73 (1Н; с) Аналогично тому, как в примере 4 (1), были получены следующие соединения; (2) 7 Р-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-(N,N-диметил-N-(2-(40 5-гидрокси-4-оксо-1,4-ди гидропиридин-2ил)этил}аммонио)метил-3-цефем метил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер} ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1660. 1705 см 1 45 ЯМР-спектр (DgO-МаНСОэ. д): 3,10 (ÇH, с). 3,15 (3H, с), 3.0-4;2 (GH, м), 4,5-4,9 (2Н, м), 5,33. (1Н, д, = 5 Гц), 5,80 (1Н, д, = 5 Гц), 6,50 (1 Н, с), 6,95 (1 Н, с), 7,51 (1 Н, с), (3) 7/У -(2(2-аминотиазол-4-ил)-2 (1-трет50 бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино)аце тамидо)-3-(й, й-диметил-N-(2-(5-гидрокси-4 -оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)этил}аммо нио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-иэо. мер) 55 ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1720, 1662, 1608 см . ЯМР-спектр (DzQ-NaHCOa,): 1,50 (15Н, с), 2,10 (ÇH, с), 2,17 (ЗН, с), 3,0-4,2 (6Н, м). 4,6 — 5,0 (2Н, м), 5,36 (1Н, д. I 5 Гц}, 5,83 (1Н, ЭЭ 1831484 д, I = 5 Гц), 6,50 (1 Н, с). 6,93 (1 Н, c), 7,56 (1 Н. с), (4) 7,В -(2-(2-аминотриазол-4-ил}-2-.(1трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимин о)ацетамидо)-3-(й, N-диметил-N-{(5-гидрок си-4-оксо-1,4-ди гидропиридин-2-ил)метил} аммонио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) ИК-спектр (нуйол): 3350 (шир,), 1775, 1720, 1672, 1608 см RMP-спектр (DzO-йаНСОз, ф 1,45 (96; c), 1,55 (6Н, с), 2,96 (ЭН. с), 3,05 (ЭН, с), 3,254,2 (4Н;м}, 4,36 {2Н, шир, с), 5,35 (1H, д, 1 = 5 Гц), 5,85 (1 Н, д, I = 5 Гц), 6,72 (1 Н, с), 6,95 (1H, c),- 7,71 (1Н c) (5) 7Р -(2-(5-амина-1,2,4-тиадиазол-3-ил)2-метоксииминоацетамидо)-3 (N,N-димети л-N-{{5-гидро кси-4-оксо-1,4-ди гидро пирид ин-2-ил)метил}аммонио)метил-3-цефем-4-к арбоксилат {син-изомер) ИК-спектр (нуйол}: 3250 (шир.), 1765, 1650, 1600 см {6) 7j3-(2-{5-амина-1.2,4-тиадиазол-Э-ил)2-(1-карбакси-1-метилэтоксиимино)ацетам идо)-3-(N, N-диметил-й-{(5-гидро кси-4-оксо -1,4-дигидропиридин-2-ил)метил}аммонио )метил-3-цефем-4-карбоксилат {син-изомер) ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1670 {пл.), 1600 см 1, (7) 7 (2-{5-эмина-1,2,4-тиадиазол-Э-ил)2-метоксииминоа цетамидо)-3-(1-(2-(5-гидр окси-4-оксо-1,4-дигидрапиридин-2-ил)этил }-1-пирролидинио)метил-3-цефем-4-карбок силат (син-изомер) ИК-спектр {нуйол): 3300 (шир.); 1765, 1663 (пл,), 1620 см, (8) 7 P (2-(5-амина-1,2,4-тиадиазол-3-ил)2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетам идо)-Э-(1-{2-(5-гидро к си-4-оксо-1,4-дигид ро пиридин-2-ил)этил}-1-пирролидинио)метил -Э-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир.), 1770, 1670 — 1620 (шир. см ). (9) 7ф (2-(5-амина-1,2,4-тиадиазол-Э-ил)2-(1-карбакси-1-метилзтоксиимино)ацетам идо)-3-(Й,N-диметил-N-.{2-(5-гид рокси-4-ок со-1,4-дигидропиридин-2-ил)этил}аммонио )метил-Э-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) ИК-спектр {нуйол): 3300 (шир,), 1775, 1670, 1615 см (10) 7Р -(2- (5-амина-1,2,4-тиадиазол-Эил)-2-метоксииминаацетамидо)-Э-(И,N-ди метил-N-{2-(5-1-идрокси-4-оксо-1,4-дигидро пиридин-2-ил}этил}аммонио)метил-3-цефе м-4-ка рбоксилат (син-изомер) ИК-спектр (нуйол}: 3250 (шир.), 1770, 1670 (пл.); 1610 см (11} 7 j3 -(2-)2-аминотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо)-3-(И,N-ди метил-N-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидроп иридин-2-ил)метил}аммонио)метил-3-цеф ем-4-карбоксилат (син-изомер) ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир,), 1770, 5 1662 (пл.), 1600 см 1, (12) 7Р (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо)-3.1 N,N-ди мети о-N-2-{(5-гид рокси-4-оксо-1.4-д игидропи ридин-2-ил)этил}амман ио)метил10 Э-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1665. 1610 см, (13) 7Р -(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбокси-1-метил этокси ими но)ацета мида)-(й 15,й-диметил-N-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4-диги дропиридин-2-ил)метил}аммонио)метил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер) ИК-спектр (нуйол); 3250, 1770, 1662, 1607 см 20 Пример 5. К суспензии 7Я2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацета мида)-3-(1-метил-4-(3,4-дигид рокси бе нзоил )-1-пи пера зинио)-метил)-3-цефем-4-к арбок силата (син-изомер)(1,52 г) в метаноле (9 мл) 25 добавили концентрированную хлористоводородную кислоту (1,92 мл). Поьле перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч раствор влили в ледяную воду (40 мл), и смесь отрегулировали до рН 2 30 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь сконцентрировали в вакууме для удаления метанола. Концентрат отрегулировали до рН 2 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и под35. вергли хроматографированию на приборе Диайон HP-20 (40 мл), причем осуществили элюирование 40Д водным раствором изопропилового спирта. Элеат сконцентрировали в вакууме и лиофилизировали, получив 40 в результате 7 --(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2мета к сии минсацета мида)-3-(1-метил-4(3,4 -.дигидроксибензоид)-1-пиперазинио)-мет ил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) (548 мг). 45 ИК-спектр (нуйол): 1775, 1660, 1610, 1525 см RMP-спектр (ДМСО-бв, д): 3,07 (ЭН, с), 3,3-3,6 (4Н,.м), 3,7 — 4,0(6Н, м), 4,1 и 5;05(2Н, м}, 5, » (1 Н, д, 1- 5 Гц), 5,65 (1Н, дд, 1 = 8 и 5 50 Гц), 6,71 (1Н, с), 6,7-6,9 (ЗН, м), 9,49 (1Н, д, Ф 8 Гц) Пример 6, Аналогично тому, как в примере 5, были получены следующие соедине ния: 55 (1) 7Р -(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси имин оа цета мидо)-3-(1-метил-4-(4,5- дигидрокси-2-пиридилкарбонил)-1-пипе рази нио)-метил-3-цефвм-4-карбоксилат (синизомер) 35 1831484 36! 4K-спектр (нуйол) . 1770, 1660, 1610, 1530 см ЯМР-спектр (0zO-йаНСОз, д): 3,20 (ЭН, с), 3,30 — 4,20 (10Н), 4,01 (ЗН, с), 5,36 (1 Н, д, t - 5 Гц), 5;85 (1Н, д, =- 5 Гц), 6,73 (1Н, с), 6,97 (1Н, с), 7,63 (1Н, с), (2) 7Я2-(2-аминотиаэол-4-ил}-2-трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо)-3 -f 1-метил-4-(3,4-ди гидро ксибензоил)-1-пип еразинио)метил-3-цефем-4-карбоксилатди гидрохлорид (син-изомер) ЯМР-спектр (ДМСО-бв, bj; 1,41 (9Н, с), 3,15 (ÇH, с}, 3,20-4,30 (10H), 4,63 (2H, с), 5,33 (1Н, д, t - 5 Гц}, 5,88 (1Н, дд, = 8 Гц, 5 Гц); 6,63-6,95(ЭН, м), 6,95(1Н, c), 9,80(1Н, д, t8 Гц). Пример 7. К суспензии 7Р -{2-{2-аминотиазол-4-ил)-2-трет-бутоксикарбонилме токсииминоацетамидо)-3-{!ч, N-диметил-N-( (5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2ил)метил}аммонио)метил-3-цефем-4-карбо ксилата (син изомер) (0,54 г) в анизоле добавили по каплям трифторуксусную кислоту (8 мл) при охлаждении на льду с перемешивавием. После перемешивания при температуре окружающей среды смесь влили в диизопропиловый эфир (100 мл). Полученный осадок отфильтровали, промыли диизопропиловым эфиром и высушили при пониженном давлении, Осадок растворили в воде (30 мл) с рН 7,0 и подкислили до рН 1,0 шестинормальной хлористоводородной кислотой, После удаления осажденных материалов.водный раствор подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диайон HP-20 (50 мл), Колонку промыли водой и осуществили элюирование 307(, водным раствором метанола. Активные фракции собрали и лиофилизировали, получив в результате 7 Я2-(2-аминотиазол-4ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо)-3(й,N-диметил-!ч-(5-гидрокси-4-.оксо-1,4-ди гидропиридин-2-ил)метил)аммониа)метил3-цефем-4-ка рбоксилат (син-иэомер) (0,28 r) ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1662 (пл,), 1600 см ЯМР-спектр(0 0-йаНСОз,): 3,00(ÇH, с), 3,07 (ÇH, с). 3,40-3,94 (2Н, АВк, - 18 Гц), 4,1-5.1 (4Н, м), 4,45 (2Н, шир, с); 4.60 (2H, с), 5,35 (1Н, д, t 5 Гц), 5,86 (1Н, д, t = 5 Гц), 6,75 (1Н, c), 6,93 (1Н, с), 7,70 (1H, с). Аналогично тому, как в примере 7 (1). были получены следующие соединения: (2) 7 Я2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо}-3-f N,N-диметил-N-(2-(5-гидрокси-4-оксо-1,4-д игидропиридин-2-ил)этил}аммонио)метил3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1665, 1610 см ЯМР-спектр (DzO-йаНСОз, д); 1,50 (6Н, с), 3,10 (ÇH, с), 3,17 (ЗН, с), 3,0 — 4,2 (6Н, м), 5 4,6-5,0 (2Н, м), 5,35 (1H. д, - 5 Гц), 5.81 (1Н. д, 5 Гц), 6,50 (1H, с), 6,91 (1Н, с), 7,55 (1H, с), (3) 7 Я2 2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбокси-1--метилэтоксиимино)ацетамидо)-3{ 10 N,N-диметил-N {(5-гидрокси-4-оксо-1,4-ди гидропиридин-2-ил)метил}метил-3-цефем4-карбоксилат {син-изомер) ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1662, 1607 см-1 15 ЯМР-спектр (02О-ИаНСОз, 6): 1.50 (8H, с), 2,98 (ÇH, с), 3,70 (Э Н, с), 3;25 — 4,25 (4Н, м), 4,42 (2H, шир. с), 5,35 (1H, д. =- 5 Гц). 5,83 . ,(1Н, д, t = 5 Гц), 6,74 (1Н, с). 6,90 (1Н, с), 7,72 (1Н, с), 20 (4) 7/3-{2 (5-амина-1,2,4-тиадиаэол-З-ил)2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетам идо)-3 {Й,N-диметил-N-{(5-гид рокси-4-оксо -1,4-дигидропиридин-2-ил)метил}аммонио )метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) 25 ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1670 (пл.), 1600 см (5) 7Я2-(5-амино-1,2,4-тиадиазон-Э-ил)2{1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетам идо)-3-{1-{2-(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидро 30 пиридин-2-ил}этил}-1-пирролидинио)метил -3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир.), 1770, 1670-1620 (шир.} см (6) 7В -(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-5-ил)35 2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетам идо)-3-(N,N-tween-й-{2 (5-гидрокси-4-ок со-1.4-дигидропиридин-2 ил)этил}аммонио )метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир,), 1775, 40 1670, 1615 см Пример 8. К суспензии 7Р --{2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-трет-бутоксикарбонилме токсииминоацетамидо)-3-f 1-метил-4-(3,4-д игидроксибензоил)-1-пиперазинио)метил45 3-цефем-4-карбоксилатдигидрохлорида (син-.изомер) (1,35 г) в дихлорметане (5,4 Mn) и анизоле (1,3 мл) добавили по каплям трифторуксусную кислоту (4 мл) при 25"С. Перемешивание продолжали в течение 3 ч при 50 той же самой температуре. Реакционную смесь влили в диизопропиловый эфир и полученный осадок отфильтровали, Осадок растворилй.в воде и затем отрегулировали до рН Ç;0 водным раствором бикарбоната на55 трия, Полученный раствор подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диайон HP-20, использовав в качестве элювнта 15 Д водный раствор изопропилового спирта, Конечные фракции лиофилизировали, получив в результате 7/3-{2-(2-зминотиа37 1831484 эол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетам идо)-3 (1-метил-4-(3,4-дигидроксибензоил) -1-пиперазинио)метил-3-цефем-4-карбокси лат (син-изомер) (320 мг) ИК-спектр (нуйол): 1770, 1660, 1520 см . 5 ЯМР-спектр (020-КаНСОз. ): 3,15 (ЗН, с), 3,20 — 4,30 ((ОН), 4,55 (2Н, с), 4;60 — 5,00 (2Н, м). 5,32 (1Н, д, J = 5 Гц), 5,82 (1Н, д, = 5 Гц), 6,80 — 7,10 (ЗН, м), 6,90 (1H, с). Пример 9, К однонормальной хлори- 10 стоводородной кислоте добавили 7Р -(2-(5а мино-1.2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-ка рбокси -1-метилэтоксии мин о)ацетамидо)-З-(М, N-д иметил-N-{(5-.гидро кси-4-оксо-1,4-дигидро пиридин-2-ил)метил)аммонио)метил-3-цеф 15 ем-4-карбоксилат (син-изомер) (2,2 r). Смесь перемешивали при охлаждении на льду в течение 3 ч. Полученный в результате осадок отфильтровали, промыли небольшим количеством и холодной воды и высушили 20 при пониженном давлении, в результате чего получили 7Р -(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол3-ил)-2-(1-ка рбокси-1-метил-зтокс иимино) ацета мидо)-3-(К М-ди метил-N-((5-гидр окс и -4-оксо" 1,4-дигидропиридин-2-ил)метил}ам 25 монио)метил-3-цефем-4-карбоксилатгидро хлорид (сив-изомер) (1,1 г). ИК-спектр (нуйол): 3450-3150 (шир,), 2650, 1770, 1670, 1610 см Пример 10. К смеси воды (22 мл) и 30 ацетона (22 мл) добавили 7 Р -(2-(5-амино1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-(1-карбокси+мети лэтоксиимино)-ацетамидо)-3-(К,N-диметил -N ((5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропириди н-2-ил)метил}аммонио)метил-3-цефем-4-ка 35 рбоксилат (син-изомер) (2,20 г). К получен но-, му в результате раствору добавили 97 j, серную кислоту (0,699 r). Раствор перемешивали в течение 6,5 ч при 25 — 30 С. Полученные в результате кристаллы отфиль- 40 тровали, промыли смесью воды (9 мл) и ацетона (9 мл) и, высушив под пониженным давлением, получили сернокислую соль (2,17 r) 7 . P (2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3ил)-2(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)аце 45 тамидо)-З-(N,N-диметил-й-((5-гидрокеи-4оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)метил}аммо нио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).. Точка плавления: 145 С (c раэложени- .50 .ем) ИК-спектр (нуйол): 3450-3150 (шир.), 2650 (шир.), 1780, 1692, 1615, 1558, 1529 см . Ф ормула изобретения 55 Способ получения цефемовых соедийений формулы О 2 СОО где R — амино- или защищенная аминогруппа: Z — N или СН; Rz — низший алкил, низший алкенил, карбокси (низший) алкил или защищенный карбокси (низший) алкил, рЪ О+ 5 — !! — А р р и ! l. Ж вЂ” группа формулы где Яз и R4 — каждый низший алкил, или Яз и R4 связаны вместе, образуя Сз — Са-алкилен, А — низший алкилен; Rs — гидроксильная или защищенная гидроксильная группа, или Ф вЂ” группа формулы Š— 7 гй-СО . R8 6 где Ве — низший алкил; R7 и Йа — каждый гидроксильная или защищенная гидроксильную группу: Y — Кили СН, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы ! Н М О+ сн,-р ® сосо где R имеет укаэанные значения, или его реакционно-способное производное по аминогруппе, или его соль, подвергают взаимодействию с соединением формулы !И, - --с-соон У Ор2 где 8>, Rz u Z — каждый .имеет указанные значения, или его реакционно-способным производным по карбоксильной группе, или его coflblo, и, в случае необходимости, соединение формулы I, в котором R> — защищенная аминогруппа, или его соль, подвергают реакции удаления аминозащищающей группы, или соединение формулы !, в котором Вз — защищенный карбокси (низший) алкил, или его соль, подвергают реакции удаления карбоксиэащищающей группы, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. 1831484 15.06.88. При fP- группа формулы: (B Р N NWO R8 Приоритет по признакам: Об,06.88. При R — группа формулы. о ->-À ц5 4 ц 1 Н Z, R1, Rg, йа, йт u Rg имеют указанные в формуле изобретения значения. Z, R1, Й2, Йз, R4 и Я5 имеют указанные в формуле изобретения значения. Скорость нагревания: 10 К в минуту,Скорость нагревания: 3 K в минуту Соединение примера Единый пик с точкой плавления 133 С; энтальпия плавления: 100 дж/г Единый пик с точкой плавления 132 С; энтальпия плавления: 99,1 дж/г Высокоплавкая форма Низкоплавкая форма 1. Пик при 54 С (очень слабый; . эндотермический) 2. Эндотермический пик . при 104 С, точка плавлео ния 162 С, энтальпия плавления 52 дж/г 3. Зксотермическая форма основной линии путем выкристаллизации рас— плавленного при 104 С вещества эндотермический пик при 131 С; точка плавлео ния: 130 С; энтальпия о плавления: 52 дж/г 1.Пик при 57 С (очень слабый) 2. Пик при 78 С. (слабый) 3. Эндотермический пик при 107 С; эн— о тальпия плавления: 55 дж/г 4. Эндотермический пик при.132 С; энтальпия: 25 дж/г Составитель З,Латыпова Техред М.Моргентал Корректор Г,Кос э Редактор С,Кулакова Производственно-издательский комбинат "Патент". r. Ужгород, ул.Гагарина, 101 Заказ 2540 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5
