Способ получения хлорированных производных сахара

 

Использование: в качестве промежуточного продукта в синтезе искусственного подслащивающего средства. Сущность изобретения: продукт - а) пентаацетат сукралозы, б) 6-ацетат сукралозы, в) тетрахлоррафиноза или г) 4,6,1,6 -тетрахлор- 4,6,Г,6 -тетрадеоксисахароза. Реагент 1: 2,3,4,3,4 -пента-0-ацетилсахароза или полисульфит (б-г), полученный при взаимодействии 6-ацетата сахарозы, рафинозы или сахарозы с хлористым тионилом в присутствии пиридина с отделением от свободного пиридина. Условия реакции: в присутствии катализатора, четвертичная аммониевая соль NRiR2R3R4CI, где Р1-Рз-одинаковы или различны и каждый представляет собой низший алкил; Р4-бензильнэя группа. 3 з.п. ф-лы, 1 табл. (Л С

СОЮЗ CQBF.ТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

М

-фФвщфс

ni)s С 07 Н 5/02

ГОСУДАРСТБЕН>ЮГ UATEHTHOE

ВЕДОМСТВО СССР (ГOCilATFHT СССР)

lj

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 !

Ъ ОО

Ы с с

6д

4 (л (21) 4614838/04 (22) 02,08.89 (46) 23,08.93. Бюл. Кг 31 (31) 8818430.4 (32) 03,08.88 (33) GB (71) Тейт Энд Лайл Паблик Лимитед Компани (GB) (72) Нигел Джон Хомер, Грзхам Джэксон, Джордж Генри Санкей и Филип Джон Симпсон (GB) (56) Патент Великобритании N. 2181734, кл, С 07 D 407/14, 1987.

Европейский патент N. 0.223.421А, кл, С 07 Н 5/02, 1987 . (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ САХАРА

Изобретение относится к химии сахаров, конкретно, к усовершенствованному способу получения хлорированных производных сахара, выбранных из группы, состоящей из пентаацетата сукралозы, б-ацетата сукралозы, тетрахлоррафиноэы и

4,6,1, б -тетра хл о р-4,6, 1,6 -тетрадеоксисахарозы, которые являются промежуточными продуктами в синтезе подслащивающих веществ.

Получение сукралозы включает образование производных сахарозы, в которых положение б блокируют с тем, чтобы предотвратить хлорирование в этом положении, тогда как положения 4-, 1 - и 6 -хлорируют. Например, сахарозу тритилируют в трех первичных положениях (6-, 1 - и 6 -) и затем перецетилируют. Тритильные группы затем отщепляют с получением 2,3,4,3,4 пентаацетата. Ацетат в положении 4 — затем заставляют мигрировать в положение 6—

„,, SU„„1836375 АЗ (57) Использование: в качестве промежуточного продукта в синтезе искусственного подслащивающего средства. Сущность изобретения; продукт — а) пентаацетат сукралоэы, б) 6-ацетат сукралозы, в) тетрахлоррафиноза или г) 4,6,1,б -тетрахлор4,6,1,б -тетрадеоксисахароза. Реагент 1:

2,3,4,3,4 -пента-0-ацетилсахароза или полисульфит(б-г), полученный при взаимодействии 6-ацетата сахарозы, рафинозы или сахароэы с хлористым тионилом в присутствии пиридина с отделением от свободного пиридина. Условия реакции: в присутствии катализатора, четвертичная аммониевая соль NR1R2RzR4CI, где R1-Rç-одинаковы или различны и каждый представляет собой низший алкил; R4-бенэильная группа. 3 з.п, ф-лы, 1 табл. путем обработки разбавленной уксусной кислотой в инертном растворителе с тем, чтобы получить 2,3,6,3,4 -пентаацетат (6РАЦ), который можно хлорировать.

Хлорирующим реагентом при получении сукралозы может быть сульфурилхлорид в присутствии органического аминооснования, такого как пиридин. Однако сульфурилхлорид имеет склонность к хлорированию органического гмина, особенно пиридина, что приводит к образованию нежелательных побочных продуктов, которые очень трудно отделяются. Ввиду этого предложен целый ряд других хлорирующих реагентов. Они включают триарилфосфины с четыреххлористым углеродом в пиридине; реагенты типа Вильсмайера, образованные взаимодействием хлорангидрида неорганической кислоты, такого как пятихпористый фосфор, фосген или тионилхлорид, с N, N-диалкилформамидом или N,N-диал;ил..цста1836375 мидом, а также триарилдихлорфосфорен или триарилоксидихлорфосфоран в пиридине.

Другие хлорирующие реагенты, предложенные для проведения данной реакции, включают использование тионилхлорида в присутствии триарилфосфиноксида в инертном растворителе, таком как толуол.

Хотя существует значительное число способов хлорирования 6-РАЦ, все они имеют серьезные недостатки. Когда испол зуют пиридин, расточительные побочные реакции между пиридином и хлорирующими реагентами приводят к образованию побочных продуктов, которые очень трудно отделить. Аналогично, использованИе реагентов Вильсмайера далеко от идеального, приводит к образованию темно-окрашенных реакционных смесей и неподатливых побочных продуктов. Реагент трифенилфосфин оксид/тионилхлорид может быть использован в инертном растворителе, таком как толуол, с получением немного более чистого продукта с выходами до 75, однако способ использует свыше одного молярного эквивалента трифенилфосфин оксида (ТФФО) на моль 6-РАЦ, так что восстановление ТФФО необходимо для экономичной эксплуатации процесса. Кроме того, может быть затруднено отщепление остатков

ТФФО от.хлорированного продукта.

Получение сукралозы может также включать селективное ацилирование положения 6-сахарозы с последующим селективным хлорированием положений 4-, 1 - и 6 в присутствии незащищенных гидроксильных групп в положениях 2-, 3-, 3 - и 4 -.

Близким является способ, когда 6-замещенная сахароза фактически представляет собой трисахаридрафинозу, Пригодное хлррирование рафиноэы приводит к получению

6", 4,1,6 -тетрахлор-6", 4,1 6 -тетрадезоксигалакторафинозы (TCP). Затем TCP можно расщепить в присутствии пригодной а-галактозидазы с получением сукралозы. Способ хлорирования рафинозы включает использование тионилхлорида в пиридине в присутствии триарилфосфиноксида, или сульфида. Хотя данный способ приводит к получению желаемого хлорпроизводного и, в частности, вносит атом хлора в положении 4-, он имеет значительные недо- статки, Во-первых, способ предполагает использование трех малярных эквивалентов триарилфосфиноксида или сульфида, особенно трехмолярных эквивалентов трифенилфосфиноксида, что представляется трудным для отщепления и (в случае оксида) для рециркуляции. Во- вторых, условия проведения реакции обусловливают большие количества темного нерастворимого побочного продукта, приводящие к трудностям при обработке, В-третьих, выходы продукта являются только умеренными.

5 Аналогично, в случае хлорирования 6эамещенных производных сахарозы трудно получить правильную степень хлорирования, а известные системы включают использование пиридина с сульфурилхлоридом или с тионилхлоридом/ТФФО или же ис пользование реагентов Вильсмайера с сопряженными проблемами.

Давно известно, что спирты можно хлорировать реакцией с тионилхлоридом и пиридином в соответствии с методом

Дарзенса. На первой стадии две спиртовые молекулы ROH взаимодействуют с тионилхлоридом с образованием сульфита ВгЯОэ и две молекулы хлористого водорода взаимо2О действуют с пиридином с образованием пиридинхлоргидрата; На второй стадии сульфат разлагают взаимодействием с дополнительным количеством тионилхлорида с получением двух молекул хлорсульфита

ВЯО2С!. На третьей стадии хлорсульфиты подвергают взаимодействию с пиридинхлоргидратом с получением двух молекул хлорида RCI и двух молекул двуокиси серы, 3О Таким образом, в способе Дарэенса пиридин представляет собой растворитель для реагентов, акцептор кислоты для хлористого водорода, выделяемого в течение начальной реакции тионилхлорида со спиртом с образованием сульфита и, в форме пиридинхлортидрата, представляет собой катализатор для высвобождения хлорид-ионов для последней стадии реакции, Для полигидроксисоединений, где высвобождается большое количество хлористого водорода, действие пиридина в качестве акцептора кислоты предотвращает разложение полисул ьфита.

Когда данный способ применяют к пал45 игидроксисоединениям, таким как сахара, можно ожидать, что продуцируются внутримолекулярные сульфиты, а на практике в результате реакции всегда получается сложная смесь продуктов. Вероятно, по этой п ри50 чине нет ни одного опубликованного примера системы реагентов тионилхлоридпиридин, которая бы успешно использовалась для хлорирования сахаров. Наиболее близкий подход к данному вопросу виден в

55 способе, который предполагает использование трифенилфосфиноксида в соединении с тионилхлоридом и пиридином для хлорирования рафинозы, однако, как упомянуто выше, результаты данного способа далеки от удовлетворительных.

1836375

N ВЛгНзй4, 15

55

Прототипом по данной заявке является способ хлорирования пентаацетата сахарозы посредством взаимодействия с хлористым TMoHHlloM в присутствии катализатора (ТФФ/ТФФО) в инертном р-ригеле.

Заявитель обнаружил усовершенствованный способ хлорирования сахаров и производных сахаров, в котором тионилхлорид используют в сочетании с аралкилхлоридом четвертичного аммония с получением превосходных выходов желаемых производных хлордезоксисахаров без генерации неподатливых побочных продуктов. В данном способе аралкил-соль четвертичного основания используют в качестве катализатора, который создает источник хлорид-ионов для и ромотирования замещения хлорсульфитов, образованных взаимодействием промежуточного персульфита с тионилхлоридом, атомами хлора.

Заявитель также обнаружил, что важным моментом является гарантия того, что взаимодействие промежуточноГО персульфита с тионилхлоридом имеет место в отсутствие свободного пиридина, что иначе привело бы к воздействию пиридина с другими компонентами смеси с образованием нежелательных побочных продуктов.

В случае производных сахаров, в которых многие гидроксильные группы защищены, например, в качестве сложных эфиров или простых эфиров, нет необходимости использовать пиридин в качестве растворителя и акцептора кислоты в течение процесса образования промежуточного персульфита, при условии,.что в реакционной семси присутствует пригодный катализатор, в частности аралкилчетвертичная соль, упомянутая выше. В таких случаях поэтому производное сахара можно просто обработать тионилхлоридом в инертном растворителе в присутствии катализатора.

В случае сахаров и производных сахаров со многими незащищенными гидроксильными группами, где необходимо использовать пиридин на первой стадии в качестве акцептора кислоты для предотвращения разрушения промежуточного полисульфита под действием хлористоводородной кислоты, высвобождающейся во время его образования, промежуточный полисульфит можно выделить из свободного пиридина перед взаимодействием с тионилхлоридом.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается способ хлорирования сахаров и частично защищенных производных сахаров путем взаимодействия незащищенных гоидроксильных групп с тионилхлоридом с образованием персульфита. с последующим разложением сульфитных групп с образованием хлорсульфитов, вытеснением хлорсульфитных групп и введением атомов хлора в одном или более положениях, причем образование и вытеснение хлорсульфитных групп и введение атомов хлора осуществляют путем взаимодействия с тионилхлоридом в инертном растворителе и присутствии четвертичной соли общей формулы где К, Вг и Йз — одинаковые или разные, каждый представляет собой группу низшего алкила, например группу метила, этила или пропила; R4 представляет собой углеводородную группу по крайней мере с 7 атомами углерода, особенно арилалкиловую группу; когда сахар или частично защищенное производное сахара имеет более трех незащищенных гидроксильных групп, способ включает следующие стадии; (а) взаимодействие сахара или частично защищенного производного сахара с тионилхлоридом в присутствии пиридина с образованием персульфита, (б) выделение полисульфита с тем, чтобы удалить свободный пиридин, и(в) взаимодействие выделенного полисульфита с тионилхлоридом в инертном растворителе или суспензионной среде в присутствии четвертичной соли общей формулы (1).

Соли. формулы! предпочтительно являются бензиламмониевыми солями, как, например, бензилтриметиламмонийхлорид или, наиболее предпочтительно, бензилтриэтиламмонийхлорид или, наиболее предпочтительно, бензилтриэтиламмонийхлорид (ВЕТЕС). Заявитель испытал родственные арил- и алкилпроизводные, такие, как тетраметиламмонийхлорид и фенилтриметиламмонийхлорид, однако они имеют неэначительную активность.

Количество соли четвертичного основания формулы I должно быть небольшим, поскольку она действует как катализатор, обусловливая разрушение хлорид-ионом хлорсульфита с высвобождением двуокиси серы и хлорид-иана, который затем продолжает реакцию. На практике заявитель обна-. ружил, что около 0,2-0,4 мэкв, например около 0,3 мэкв, является пригодным количеством, Отсылки в данном описании на пиридин использованы с тем, чтобы включить аналоги пиридина, такие как пиколины, лутидины и коллидины и т,д.

В случае производных сахаров, имеющих только несколько незащищенных гид1836375

15

30 пиридин используют в качестве растворителя и акцептора кислоты во время образова- 35 ния промежуточного пол исульфита, тионилхлорида в пиридине при низкой температуре и образованный таким образом, 45

50 роксильных групп, например 6-РАЦ, во время образования персульфита высвобождаются относительно малые количества кислоты, и фактически нет необходимости использовать акцептор кислоты, такой как пиридин. на первой стадии реакции. В таких случаях заявитель обнаружил, что можно осуществлять одну реакцию, при которой исходное вещество, тионилхлорид и катализатор, создающий источник хлорид-ионов, т.е. соль формулы I, определенной выше, подвергают взаимодействию в инертном растворителе, например толуоле. В данной реакции первые две стадии (сульфит и хлорсульфит) осуществляют в отсутствие акцептора кислоты, такого как пиридин, однако в присутствии источника хлорид-ионов, который затем используют на третьей. стадии.

Дополнительное преимущество использования соли формулы! заключается в том, что она является легкорастворимой в воде и может быть легко выделена из хлорированного сахара и восстановлена для повторного использования, Заявитель обнаружил, что желательно иметь относительно малый избыток тионилхлорида, например около 1:25-1,75 мэкв, для свободной гидроксильной группы, т.е, 3,75 — 5,25 мэкв для 6-РАЦ; обычно около 1,31,4 мэкв, т.е. 3,9 — 4,2 мэкв для 6-РАЦ.

В случае сахаров и производных сахаров со многими (более чем тремя) незамещенными гидроксильными группами, когда необходимо выделять промежуточное соединение с тем, чтобы отщепить свободный пиридин перед тем, как приступить к осуществлению второй стадии реакции, Ф

В результате, если сахар, в частности рафинозу или 6-защищенную сахарозу, подвергают взаимодействию с малым избытком промежуточный полисульфит затем выделяют из свободного пиридина и затем последовательно подвергают взаимодействию с тионилхлоридом в присутствии катализатора, который действует как источник хлоридионов, хлорирование происходит чистым и регулярным образом. В частности, 6-замещенную сахарозу хлорируют в положениях

4-, 1 - и 6 - с инверсией конфигурации в положении 4- (как необходимо для сукралозы), и рафинозу хлорируют в положениях 6 -, 4-, 1 - и 6-, вновь с инверсией конфигурации в положении 4-, с получением ТСР, Первая стадия способа заключается таким образом, в обработке сахара в пиридине и, необязательно, в другом пригодном растворителе тионилхлоридом. Тионилхлорид должен присутствовать при избытке от незначительного до умерен ного, (например, около 10;ь избытка). Например, рафиноза, которая имеет 11 гидроксильных групп, теоретически потребовала бы 5.5 молярных эквивалентов тионилхлорида для полного образования сульфита. Полагают, что сульфитные группы представляют собой внутримолекулярные мостики, однако происходит также и межмолекулярная реакция, В случае рафинозы заявитель обнаружил, что достаточным является около 6 молярных эквивалентов тионилхлорида.

Аналогично, в случае сахарозо-6-ацетата возможное общее количество семи гидроксильных групп конвертируют в сульфитные группы, приблизительно с 4 молярными эквивалентами тионилхлорида. Также сахароза с восемью гидроксильными группами может взаимодействовать с 4,5 молярными эквивалентами тионилхлорида, Вторая стадия настоящего. способа включает отделение сульфитного промежуточного соединения от пиридина свободного основания. Это легко достигается путем растворения реакционной смеси растворителем, который растворяет пиридин, однако не растворяет сульфитное. промежуточное соединение (и, необязательно, пиридинхлоргидрат). Пригодные системы растворителя включают углеводороды, такие как петролейный эфир или толуол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, и смеси их с полярными растворителями, например метанолом.

Альтернативно, реакционную смесь можно растворять спиртом, таким как мета0 нол, в котором сульфит не растворяется. В любом случае твердое вещество затем отделяют от жидкости, промывают системой растворителя и сушат в вакууме.

Третья стадия способа настоящего изобретения заключается в обработке выделенного сульфита в отсутствие пиридина тионилхлоридом в инертном растворителе или суспензионной среде, такой как галоидзамещенный углеводород, например

1.2-дихлорэтан, или ароматический углеводород, такой как толуол, содержащий источник хлорид-ионов, особенно соль формулы

I, Реакцию удобно осуществлять с использованием избыточного количества тио5 нилхлорида, например 0,5 молярных эквивалентов для каждой начальной гидроксильной группы в исходном веществе, при этом следует помнить, что не каждую гидроксильную группу обязательно замещают хлором в реакции в соответствии с изобре1836375

10

30 нее четырех незащищенных свободных 35 гидроксильных групп, могут быть хлориро40

50

55 тением, а только первичные гидроксильные группы и некоторые вторичные гидроксильные группы. Так, например, сахароза-6-ацетат хлорируют в положениях 4, 1 и 6 -, требуемых для получения сукралозы. Аналогично, рафинозу хлорируют в положениях

6"-, 4-, 1 - и 6 -, требуемых для ТСР.

Вторую реакцию с тионилхлоридом в присутствии катализатора удобно осуществлять при повышенной температуре, например температуре дефлегмации растворителя, и реакционную смесь затем обрабатывают гидроксильным основанием, таким как водный метанольный аммиак, с.тем, чтобы гидролизовать любые непрореагировавшие сульфитные и хлорсульфитные группы в гидроксильные группы.

Затем продукт можно выделить любым удобным способом. Традиционная методика представляет собой перацилирование, выделение и деацилирование, однако сукралозу можно выделить как собственно сукралозу, как 6-ацетат или как пентаацетат, Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением производные сахаров, представляющие собой: а) полисульфиты, образованные взаимодействием сахаров или производных сахаров, имеющих более трех незащищенных свободных гидроксильных групп, с тионилхлоридом и пиридином. и затем выделенные из пиридина свободного основания, или б) производные сахаров, имеющие меваны взаимодействием с тионилхлоридом B присутствии соли формулы I в инертном растворителе, Способ по изобретению отличается отсутствием дорогих агентов или неподатливых побочных продуктов, а также хорошими выходами требуемых хлорсахаров, Способ представляет собой черезвычайно пригодную стадию в производстве сукралозы.

Следующие примеры иллюстрируют более конкретно настоящее изобретение. В примерах все температуры выражены в градусах Цельсия (ОС).

Источником сахарозо-2,3,6,3,4 -пентаацетата (6-РАЦ), используемого в примерах, является вещество, поставляемое Линсон

Лимитед, Суордз, Дублин, содержащее

87,5 мас.% 6-РАЦ и 3,74 мас.% 4-РАЦ (сахарозо-2,3,4,3,4,-пентаацетат). Все отсылки на 6-РАЦ в примерах относятся к используемому количеству 6-РАЦ и 4-РАЦ (общий

РАЦ), позволяя всем нежелательным добавкам, присутствующим в сыром веществе, и

25 молярным эквивалентам основываться на общем РАЦ, Сукралозопентаацетат (TOSPA) анализируют высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с использованием жидкостного хроматографа с колонкой Вас1

PakA (C18) размером 5 мкм и элюированием смесью СНзС1:метанол:вода (3:3:4) при скорости 1,5 мл/мин.

Пример 1. Получение TOSPA хлорированием 6-РАЦ тионилхлоридом и бензилтриэтиламмонихлоридом (В Е ТЕ С).

6-РАЦ (20 г) суспендируют B толуоле (40 мл) и прибавляют ВЕТЕС (2,5 r). Затем прибавляют тионилхлорид 10,6 мл; 4 мэкв . Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение

30 мин, затем нагревают до температуры дефлегмации (105 ) в течение 45-60 мин и оставляют при этой температуре в течение

3 ч, Смесь затем охлаждают до температуры

30О и прибавляют воду (10 мл}. После охлаждения в течение 30 мин при 15-20 продукт собирают фильтрацией, промывают толуолом (25 мл) и водой (25 мл) и сушат в вакууме прит45О. Выход 21,9 г; 82,3% TOSPA; молярный выход 85,1%.

Пример 2. Получение TQSPA хлорированием 6-РАЦ тионилхлоридом и бензилтриметиламмонийхлоридом.

6-РАЦ (1,0 r) суспенди руют в толуоле (2,5 мл) и прибавляют бензилтриметиламмонийхлорид(0,3 r), Затем прибавляют тионилхлорид (0,53 мл; 4 мэкв). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. затем нагревают с обратным холодильником {105 ) в течение 45-60 мин и оставляют при температуре дефлегмации на 20 ч, Смесь затем охлаждают до 30 и прибавляют воду (1 мл).

После охлаждения в течение 30 мин при

15 — 20 продукт собирают фильтрацией, промывают талуолом (2 мл) и водой (2 мл) и сушат в вакууме при 45О. Выход 0,91 г; 69%

TOSPA; молярный выход 59,5%.

П р Ъ м е р 3, Получение TOSPA хлорированием 6-РАЦ тионилхлоридом и ВЕТЕС, В ряде экспериментов 6-РАЦ (20 г) суспендируют в толуоле (1,5; 2; 2,5 или 3 обьема) и прибавляют ВЕТЕС (2,5; 3,75 или 5 г;

0,3; 0,45 или 0,6 мэкв). Затем прибавляют тионилхлорид (10,6 мл; 4 мэкв) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. затем нагревают до температуры дефле мации (105О) в течение.45-60 мин и сохраня::! при этой температуре в течение 2,5; 3 или 4 ч, Затем смесь охлаждают до 30 и прибавляют воду(10мл), Послеохлаждения в т:. ение

30 мин при 15-20 продукт собирак.- гиль-

1836375

12 трацией, IlpoMblBGloT толуолом (25 мл) и водой (25 мл) и сушат в вакууме при 45, Полученные результаты даны в таблице.

Результаты показывают, что наиболее экономичный и эффективный режим реакции включает 4 мэкв тионилхлорида и

0,3 мэка ВЕТЕС вдвухобьемахтолуола, при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч.

П. р и м е р 4, Получение TÎSPA.

Следуя методике, описанной в примере

3, 6-РАЦ (20 г), В ЕТЕС (2,5 t) и тионилхлорид (10,6 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч в толуоле (40 мл). Реакционную смесь затем охлаждают до .5, прибавляют воду(10 мл) и продукт собирают. фильтрацией с получением неочищенного продукта в количестве 21,2 г, содержащего

82,3% TÎSPA; молярный выход 82%, Пример 5. Получение TOSPA, 6-РАЦ (200 г) и ВЕТЕС (25 г; 0,3 мэкв) суспендируют в толуоле (400 мл). Смесь охлаждают до температуры ниже -5 (ванна при -20 ), после чего прибавляют тионилхлорид (106 мл; 4 мэка) в течение 30 мин при энергичном перемешивании, Смесь нагревают до температуры окружающей среды в течение 10 мин и перемешивают еще

30 мин. Раствор нагревают с обратным холодильником (температура 105 ) в течение 1 ч и сохраняют при температуре дефлегмации в течение 3 ч. Затем прибавляют толуол (200 мл) и смесь охлаждают до 70, после чего прибавляют воду (100 мл). Смесь перемешивают в течение 5 мин и затем отстаивают, Органический слой промывают раствором гидроокиси натрия (10% 120 мл) и водой (100 мл), Толуол (200 мл) перегоняют из органической фазы при пониженном давлении и температуре 50 перед охлаждением смеси до 15, Через 45 мин кристаллическое твердое вещество отфильтровывают, промывают толуолом (250 мл) и затем сушат при 50 в вакууме.

В четырех аналогичных экспериментах получают выходы неочищенного продукта, равные 203,2 г, 203,3 г, 200,1 г и 202,0 r c содержанием 82,3%, 83,1%, 81,1% и 81,0%

T0SPA соответственно (молярные выходы

79,2%, 80,0%, 76,9% и 77,5%).

В параллельном сравнительном эксперименте 6-РАЦ (110 г) обрабатывают тионилхлоридом (72,2 мл, 5,5 мэкв) и трифенилфосфиноксидом (ТФОО, 55,3 г) в толуоле (220 мл) при аналогичных условиях, за исключением того. что время дефлегмации составляет 2,5 ч. Продукт обрабатывают аналогичным путем с получением сырого выхода 100,4 г. и ан содержит 82.0% TOSPA (молярный выход 77,8%). Реакция является

10 шают от 18-до 25 . Реакционную смесь за15 тем перемешивают при температуре

25

45

55

35 более быстрой, однако использует более высокие количества хлорирующих реагентов на удельный вес 6-РАЦ (0,503 г ТФФО и

0,66 г тионилхлорида на грамм 6-РАЦ, по сравнению с 0,125 г ВЕТЕС и 0,53 г тионилхлорида на грамм 6-РАЦ).

Пример 6. Получение TÎSPA, 6-РАЦ (200 r) помещают s реакционную колбу и покрывают толуолом (300 мл). BETEC (25 г; 0.3 мэкв) немедленно промывают толуалом (100 мл). Затем прибавляют тионилхлорид (106 мл; 4 мэка) в течение

5-15 мин и за это время температуру повыокружающей среды в течение 30 мин и доводят до температуры дефлегмации (105 ) в течение 1 ч, Смесь затем нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, после чего охлаждают до температуры около 30 и прибавляют воду (10 мл). Суспензию охлаждают до 15 и перемешивают при данной температуре в течение 30: мин. Затем продукт собирают, промывают толуолом (250 мл), суспендируют раствором кислого углекислого натрия (5%, 250 мл) и наконец промывают водой (250 мл). Неочищенный

TOSPA сушат в вакууме при 45 с получением 202 r (84,2% TOSPA, сольватированный толуолом); молярный выход 80,6%. . Пример7. Крупномасштабное получение TÎSPA хлорированием 6-РАЦ тионилхлоридом и ВЕТЕС, 6-РАЦ (750 г) и В ЕТЕ С (93,75 г; 0,3 мэкв) суспендируют в толуоле (1500 мл) и смесь охлаждают до.-10 . Тионилхлорид (397,5 мл;

4 мэка) прибавляют в течение 30 мин при перемешивании. Смесь затем нагревают до температуры окружающей среды в течение примерно 10 мин и поддерживают при такой температуре в течение 30 мин. Затем раствор нагревают до температуры дефлегма ции (105 ) в течение 1 ч и затем поддерживают при температуре дефлегмации в течение 4 ч. Затем смесь охлаждают приблизительно до 40 и прибавляют воду (375 мл), Охлаждение продолжают до Π— 5 и смесь перемешивают при низкой температуре в течение 45 мин, после чего продукт собирают и фильтруют. Фильтровальный осадок промывают изопропанолом (937 мл) с тем, чтобы удалить большую часть окраски, и влажный осадок перекристаллизовывают из изопропанола (3000 мл).

Перекристаллизованный продукт промывают изопропанолом (375 мл) и сушат в вакууме при 45 .

В трех аналогичных экспериментах получают выходы 641 г, 643 г и 604 г с содержанием 96,6%, 92,9% и 95.2 % TQSPA

1836375

50

55 соответственно (молярные выходы 78,3%, 75,5% и 72,7%).

Пример 8. Получение сахарозо-6-ацетатперсульфита и выделение из пиридина свободногоо основания.

Сахарозо-6-ацетат (приблизительно

88 -ная чистота; 11 г) в пиридине (50 мл) прибавляют по каплям в течение 1 ч к холодному (О ) раствору тионилхлорида (15 мл;

7 мэка) в пиридине (20 мл), поддерживая температуру ниже 10 . Полутвердую смесь затем перемешивают в течение 30 мин при

5 . Затем прибавляют петролейный эфир и перемешивание продолжают дополнительно 30 мин. Осадок (содержащий сахарозо-6ацетатперсульфит и пиридинхлоргидрат) выделяют фильтрацией и сушат в вакууме в течение 2 ч (масса 60 г).

П р и м е-р 9. Получение сахарозо-6-ацетатперсульфита и выделение из пиридина свободного основания.

Сахарозо-6-ацетат {приблизительно

88 -ная чистота; 14 г), тионилхлорид(12 мл;

4,5 мэка) и пиридин.(22 мл; 10 мэкв) подвергают взаимодействию в ацетонитриле (70 мл) в качестве растворителя при 10 в течение 1 ч. Образуется студенистый осадок, содержащий сахарозо-6-ацетатперсульфит. Затем прибавляют воду (50 мл) смесь фильтруют. промывают водой и сушат.

Пример 10. Хлорирование сахарозо6-ацетатперсульфита тионилхлоридом и

BETEC с получением сукралозо-6-ацетата, К сахарозо-6-ацетатперсульфиту (12,3 r) из примера 9 в 1,2-дихлорэтане (50 мл) прибавляют тионилхлорид (6,6 мл; 3,75 мэкв), а затем BETEC (1,1 г; 0,2 мэкв), Реакционную смесь нагревают медленно до температуры дефлегмации (83 С) и поддерживают при данной температуре в течение 16 ч, затем . охлаждают до комнатной температуры. К охлажденной смеси прибавляют раствор гидроокиси аммония (0,880 удельный вес;

7 мл) и воду (14 мл) и смесь энергично перемешивают в течение 3 ч при комнатной .температуре. Затем медленно прибавляют концентрированную хлористоводороднуЮ кислоту, чтобы нейтрализовать смесь, которую затем концентрируют до остатка упариванием. Остаток растворяют в этилацетате

{30 мл) и раствор промывают водой (6 мл).

Органический слой фильтруют через древесный уголь, промывая фильтрующий слой дополнительным количеством (20 мл) этилацетата. К фильтрату прибавляют простойдиэтиловый эфир до тех пор, пока останется незначительное помутнение, и смесь затем перемешивают в течение ночи. во время которого кристаллизуется сукралозо-6-ацетат.

Кристаллическое вещество собирают фильтрацией и сушат с получением 2.6 г сукралозо-6-а це тата ..

Пример 11. Получение рафинозоперсульфита и выделение из пиридина свободного основания (сравнительное).

Тионилхлорид(7 мл) прибавляют к пиридину (22,5 мл) и раствор охлаждают до 0 с использованием ледяной бани. Рафинозу (5 r) растворяют в пиридине (47,5 мл) и ðàñтвор прибавляют по каплям в течение 30 мин, после чего полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0 . Затем прибавляютретролейный эфир (40-60, 50 мл) и смесь перемешивают еще 30 мин. Осадок, содержащий рафинозоперсульфит и пиридинхлоргидрат, выделяют фильтрацией, промывают петролейным эфиром (50 мл) и сушат. в вакууме при температуре окружающей среды в течение 2 ч, Пример 12. Хлорирование рафинозоперсульфита тионилхлоридом без прибавления соли формулы с получением TCP (сравнительное).

Сухой продукт примера 11 растворяют в 1.2-дихлорэтане (50 мл) и тионилхлориде (7,5 мл) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч, а затем концентрируют до получения твердого остатка упариванием, К остатку прибавляют

0,880 аммиак/метанол, 1:1 (100 мл) и смесь нагревают до 50 в течение 30 мин перед концентрированием до твердого вещества

{4,3 г; 59% ТСР, как определено ВЭЖХ в соответствии с описанием примера 14; молярный выход 44 ).

Пример 13, Получение рафинозоперсульфита и выделение из пиридина свободного основания.

Раствор безводной рафинозы (15 г) в пиридине (65 мл) охлаждают до -10 и к полученной смеси прибавляют по каплям раствор тионилхлорида (24,1 мл; 6,5 мэкв) в холодном пиридине (35 мл), перемешивая в течение 30 мин и поддерживая температуру в диапазоне от -5 до 5 . Затем прибавляют метанол (100 мл), вначале по каплям, поддерживая температуру на уровне ниже 10, и смесь перемешивакп в течение 15 мин.

Осажденный рафинозоперсульфит выделяют фильтрацией, промывают метанолом (100 мл), затем простым эфиром (2 х 100 мл) и сушат в вакууме в присутствии РгОв в течение ночи с получением 21,8 г промежуточного продукта.

Пример 14. Хлорирование рафинозоперсульфита тионилхлоридом и ВЕТЕС с получением TCP.

Сухой продукт примера 13 суспендируют в 1,2-дихлорэтане (65 мл) при ком зтной

1836375

5

15

25

55 температуре. П риба вляют тионилхлорид (11,9; 5,5 мэкв) и смесь нагревают медленно до температуры флегмы (83 ). Через

12 ч нахождения при температуре флегмы смесь концентрируют до 30 мл и выливают осторожно в охлажденный на льду раствор аммиака (100 мл) с удельным весом 0,880.

Смесь энергично перемешивают при 50 в течение 1 ч, После охлаждения до комнатной температуры органическую фазу отделяют и промывают равным объемом воды.

Объединенные водные слои насыщают хлористым натрием и экстрагируют бутанолом (4 х 125 мл), Обьединенные экстракты нейтрализуют с использованием диметилформамидной смолы Дуолит (Н /0H) и фильтруют. Фильтрат концентрируют до пены (13,0 г), которую растворяют в воде (50 мл) и обрабатывают деколорирующим древесным углем при 50 . Отфильтрованный раствор концентрируют до 25 мл, затравляют и кристаллизуют. Выделенный выход ТСР 8,5 г, малярный выход 49 (определено ВЭЖХ с использованием жидкостного хроматографа с колонкой PPEP-РАК

500/С18 и элюированием смесью ацетонитрил:вода 20:80), Пример 15, Получение сахарозоперсульфита и выделение из пиридина свободного основания, К сахарозе (12 г) в пиридине (180 мл) медленно прибавляют тионилхлорид (12 мл;

4,5 мэкв), поддерживая температуру ниже

100. К полученной смеси затем прибавляют толуол (40 мл), осадок, содержащий сахарозоперсульфит, отфильтровывают. Твердое вещество промывают последовательно толуолом, метанолом и простым эфиром, затем сушат в вакууме при комнатной температуре с получением сухого твердого тела (25 г), Пример 16, Хлорирование сахарозоперсульфита тионилхлоридом и ВЕТЕС с получением 4,6,1,б -тетрахлор-4,6,1,б -тетрадезоксигалактосахарозы.

Часть сухого твердого продукта примера 15 (4 г) суспендируют в толуоле (30 мл) и прибавляют тионилхлорид (2,6 мл) и затем

ВЕТЕК (0,4 г). Смесь нагревают до 105 и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и прибавляют 0,880 аммиак!метанол 1:1 (50 мл), Затем смесь нагревают до 50 в течение 2 ч и упаривают с получением остатка, который распределяют между водой и этилацетатом. Органическую фазу фильтруют и фильтрат упаривают с получением имеющего консистенцию сиропа остатка (1,42 г), содержащего 81

4,6,1,6 -тетрахлор-4.6,1 .6 -тетрадезоксигалактосахарозы (определение ВЭЖХ с использованием жидкостного хроматографа со стальной колонкой пептизации С18 (5 мкм) и элюированием смесью ацетонитрил;вода 28:72); малярный выход 50, Пример 17. Получение сукралозы, Пробу TOSPA иэ примера 7 (50 г) берут в метаноле (125 мл) и прибавляют метилат натрия (0,5 r), Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч в вакууме. Полученный раствор нейтрализуют путем перемешивания со смолой Амберлит

1РС 50 (П) (7,5 г). Затем смолу удаляют фильтрацией и промывают метанолом (25 мл).

Фильтрат и промывочный раствор затем смешивают с деколорирующим древесным углем (2 г) и броунмиллеритом (2 г) в течение

15 мин, после чего раствор очищают фильтрацией и концентрируют до пены в вакууме.

Сукралозу кристаллизуют из этилацетата (100 мл), фильтруют, промывают этилацетатом (25 мл) и сушат в вакууме при 40 в течение 12 ч. Выход 26,6 г (94 ).

Пример 18. Получение сукралозы.

Продукт примера 8 промывают последовательно толуолом, метанолом и простым эфиром с тем, чтобы удалить большую часть пиридхлоргидрата, затем сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 2 ч. К части сухого сахарозо-б-ацетатперсульфита (10 r) в 1,1,2-трихлорэтане (40 мл) прибавляют тионилхлорид (5 мл, 3,5 мэкв) и ВЕТЕС (0,9 r, 0,2 мэкв). Реакционную смесь нагревают медленно до температуры флегмы (112 ) и сохраняют при данной температуре в течение 1,5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, К охлажденной смеси прибавляют раствор гидроокиси аммония (0,880 удельный вес; 6 мл) и воду (12 мл) и смесь энергично перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем медленно прибавляют концентрированную хлористоводородную кислоту с тем, чтобы нейтрализовать смесь, которую затем концентрируют до имеющего консистенцию сиропа осадка упариванием. Сироп ацетилируют традиционным путем, используя уксусный ангидрид в пиридине. Сукралозопентаацетат (TOSPA) отделяют от реакционной смеси кристаллизацией в метаноле и деацетилируют путем обработки метилатом натрия традиционным путем, получая при этом сукралозу (2,1 г).

Формула изобретения

1. Способ получения хлорированных производных сахара, выбранных из группы, состоящей из пентаацетата сукралозы, бацетата сукралозы, тетрахлоррафинозы и

4,6,1,6 -тетрахлор-4,6,1,6 -тетрадеоксисахарозы посредством взаимодействия про17

1836375

18 ют их полисульфит, полученный при взаимодействии 6-ацетат сахароэы, рафиноэы или сахарозы, соответственно, с хлористым тионилом в присутствии пиридина и выделен5 ный с тем, чтобы отделить свободный пиридин. иэводного сахара с хлористым тионилом в присутствии катализатора в инертном растворителе, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют четвертичную аммониевую соль общей формулы

N RiRgRgRaCI.

2. Способ поп1, отлича ющийся тем, что количество четвертичной аммоние10 вой соли общей формулы 1, используемой в реакции, составляет около 0,2-0,4 мэкв по отношению к сахару или производному сахара.

З„Способ по пп.1 и 2,отл ича ющий15 с я тем, что тионилхлорид берут в избытке от малого до умеренного.

4. Способ по и 3, отличающийся тем, что тионилхлорид берут в приблизительно 10 -ном избытке. где R>-Рэ — одинаковые или различные, каждый низший алкил:

Ra бензильная группа, и в случае, когода целевым продуктом является пентаацетат сукралозы, в качестве и роизводного сахара используют 2,3,4,3,4 пента-О-ацетилсахарозу, или в случае, когда целевым продуктом являются 6-ацетат сукралоэы, тетрахлоррафиноза или 4,6,1,6 тетрахлор-4,6,1,6 -тетрадеоксисахароза, в качестве проиэводногоо сахара, испольэуВЕТЕС, r

Малярный выXP o

TOSPA, Выход, r

Дефлегмаия, ч

Толуол, мл

Составитель- Г,Коннова

Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор О.Кравцова

Редактор Г.Бельская

Заказ 3005 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГККТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

5

3,75

3,75

3,75

3,75

3,75

3,75

3,75

2,5

2,5

2,5

2,5

2,5

2,5

2,5

3

3

4

3

3

3

2,5

4

21,4

21,2

16,5

21,1

21,5

21,7

19,3

20,7

19,4

18,5

21,6

22,7

20,5

22,2

16,5

20,4

21,2

82,5

80,3

84,1

81,7

80,7

82,6

76,3

82,4

79,2

74,5

81,0

79,5

82,8 .. 81,9

76,9

82,2

75,6

83.4

80,4

65,6

81,4

82,0

84,7 .

69,6

80,6

72,6

65,1

82,7

85,3

80,2

85,9

59,9

79,2

75,7