Способ получения лекарственного средства на носителе с повышенной скоростью растворения

 

(21 . 4742518/14 (2 27.11.89 (3 22770 А/88 (3 ) 28.11.88 (3 )4Т (4 ) 30.08,93, Бюл. N 32 (7 ) Векторфарма Интернэшнл С,п.А. (IT) (7 ) Мария Люгия Ловречик (IT) (5 ) Патент hh 4639370, кл А 61 К9/20, 1981. (5 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕНН ГО СРЕДСТВА НА НОСИТЕЛЕ С ЛОВЫШ ННОЙ СКОРОСТЬЮ РАСТВОРЕНИЯ (5 ) Изобретение относится к медицине и ка ается лекарственного средства с повыш ннойскоростью растворения. Цель — по- ства. Сущность изобретения заключается в смешении лекарственного. препарата с материалом подложки в сухом виде, раэмалывании смеси в мельнице, помольная камера которой насыщается паром одного или более растворителей, способных растворять лекарственный препарат или адсорбироваться на поверхности материала подложки, высушивании под вакуумом полученного продукта и просеивании. Полученное лекарственное средство имеет пониженную теплоту плавления, пониженную точку плавления, повышенную скорость растворения и улучшенную кинетику растворения, 11 табл. и

r в

Ф р в с л с

Изобретение относится к медицине, а енно к лекарственным препаратам на нотеле, которые обладают повышенной скостью растворения.

Целью изобретения является полное и частичное превращение лекарственнопрепарата, первоначально находящегося ристаллическом состоянии, в аморфную рму. Эта позволяет изменить кинетику створения лекарственного препарата, офиль кинетической кривой которого лючает значения концентраций при перещении, которые значительно выше, чем у карственных препаратов в кристалличеой форме.

Целью изобретения также является учшение смачиваемости и скорости расорения лекарственного препарата.

Для повышения скорости растворения плохо растворимых лекарственных препаратов используется высокоэнергетический помол смесей лекарственных препаратов и бета-1,4-глюкана, затем следует перевод продукта в аморфную форму, что сопровождается дифрактометрией рентгеновскими лучами.

Известен способ, где в качестве материала подложки, используемого для одновременного помола, применяется бета-циклодекстрин, который используется либо один, либо совместно с другими средами для лекарств, такими, как лактоэа, фосфат кальция и крахмал, которые присутствуют в смеси при помоле.

Бета-циклодекстрин используется для получения комплексов производных бенэи1837868 мидазола путем размалывания в шаровой мельнице.

Известно использование силикагеля и других адсорбентов при помоле с использованием высоких энергий для лекарственных препаратов, таких, как гризеофульвин, хлорамфеникол и теофиллин, которые позволяют либо повысить скорость растворения, либо они используются для превращения в аморфную форму.

Известно использование при совместном помоле полимеров, которые хорошо набухают, но не растворимы в воде, таких, как поливинилпирролидоны с поперечными связями, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и декстран с поперечными связями, изученные ниэкорастворимые лекарственные препараты включают медроксипрогестерон ацетат, гризеофульвин и индометацин.

В известных способах, касающихся совместного помола лекарственного препарата с носителем с использованием высоких энергий, все приемы направлены на то, чтобы перемешать компоненты и затем размолоть их вместе при отсутствии влаги в течение времени, необходимого для достижения требуемой аморфности и/или скорости растворения. В некоторых случаях необходимое время помола может быть существенным и достигать 24 ч.

Предлагаемый способ получения лекарственных препаратов на носителе основан на совместном помоле действующего вещества с материалом подложки.

У лекарственного препарата, полученного способом согласно изобретению при равных временах помола, скорость растворения значительно выше и фармокинетика лучше,.чем у лекарственных препаратов, полученных известным способом. Кроме того, более короткого времени помола достаточно для получения такой же- скорости растворения лекарственного препарата, что позволяет снизить расходы, а также получать лекарственные препараты пониженной стабильности, которые могли бы разложиться при более длительном времени помола.

Укаэанный процесс отличается тем, что действующее вещество и материал подложки в виде порошка смешиваются и по возможности дегазируются; смесь перемалывается в мельнице, s которой помольная камера насыщена паром одного или более растворителей, способных растворить действующее вещество или адсорбироваться на поверхности материала подложки; по окончании помола продукт высушивается под вакуумом и просеивается для удаления комочков, 50

55 температуре, достаточной для сохранения стабильности субстанции смеси, После высушивания продукт просеивается для удаления комочков. Мельница, используемая в способе, согласно изобретению, создает высокий импульс энергии между размалывающим средством и порошком. Примерами, не ограничивающими типов применяемых мельниц., могут служить ротационная мельница, вибромельница с большой частотой вибрации, шаровая мельница, вальцовая мельница, Продукт, полученный предложенным способом, характеризуется снижением кристалличности действующего вещества, показателем чего является снижение теплоты плавления, снижением размеров кристал- . лов до мельчайшего уровня, показателем чего является снижение точки плавления, а также возрастание скорости растворения и . улучшение кинетики растворения.

Действующее вещество и материал подложки, оба в виде порошка, смешиваются в твердофаэном смесителе. Действующее вещество имеет распределение размеров частиц в пределах 0,01-1000 мкм, предпочтительно 0,01-100 мкм, а материал подложки имеет размер частиц в пределах

0,01-1000 мкм, предпочтительно 1-100 мкм.

Смесь нагревается под вакуумом до температуры, не нарушающей стабильно20 сти субстанций, для удаления любых ненужных субстанций, которые могут находиться в смеси.

Указанный нагрев может осуществляться в той же камере, в которой осуществлялся

25 размол.

Полученная таким образом смесь направляется в камеру помола совместно с размалывающим средством. Камера посредством клапана связана с емкостью, соЗ0 держащей соответствующий растворитель в газовой форме.

Клапан открывается одновременно с началом помола с тем, чтобы впустить в камеру растворитель в газовой фазе, Альтернативно, впуск растворителя в газовой фазе может осуществляться путем открытия клапана непосредственно сразу после заполнения камеры смесью, а непосредственно помол начинается только после

40 некоторого промежутка времени, достаточного для насыщения камеры.

Помол проводится 0,1-48 ч, предпочтительно 0,25-4 ч. Полученный продукт имеет размер частиц 0,01-100 мкм.

45 По окончании помола смесь перемещается в печь под вакуумом или другой аналогичный аппарат и высушивается при

1837868

Р т к т в в

P э л и

30 г т с в ц н т.

Р л н в к о н и и

45 л д п и

Р

K

Р д м к н д с к

P и

55 створомешалка, планетарная мельница и

Многие лекарственные препараты можполучать заявленным способом, такие, к противовоспалительные препараты, альгетики, транквилизаторы, седативные епараты, оральные противоопухолевые епараты и т.д. Лекарственные препараты, торые можно получать способом согласно обретению, следующие: гризеофульвин, роксикам, дацереин. дилтиазем, мегестл ацетат, нифедипин, ницерголин и т.n„ топрофен, напроксен, диклофенак, изоофен,лоразепам, оксаэепам и т.д.

В качестве растворителей выбраны тае, которые могут адсорбироваться на мариале подложки, и такие, которые могут ступать в роли растворителей для дейстющего вещества. Например, в качестве створителей, которые могут быть испольваны в изобретении, являются вода, метинхлорид, хлороформ, метанол, этанол, опропанол и их смеси.

В качестве материала подложки, приного для совместного размола в изобрении, могут быть использованы полимеры перекрестными связями, набухающие в де, такие, как кросповидон, полимерный клодекстрин с перекрестными связями, трийкарбоксиметил крахмал, декстрен и. с перекрестными Связями; водораствомые комплексные агенты, такие, как цикдекстрин и его производные; органические материалы с развитой порхностью и/или высокой пористостью, тае, как силикагель, двуокись титана, иСлы алюминия и т.д.; гидрофильные лийные полимеры, такие, как поливинилрролидон, целлюлоза или ее оизводные и т.д.

Массовое соотношение материала поджки к лекарственному препарату нахотся в пределах 100:1 и 1:10, едпочтительно между 10:1 и 1:1.

Характеристики продуктов, получаемых и использовании высокоэнергетических змалывающих технологий, могут быть опделены различными способами, такими к определение скорости растворения; onделение кинетики растворения; метод фференциальной сканирующей калоритрии для измерения теплоты плавления, торая связана с остаточной кристалличстью лекарственного препарата; метод фференциальной сканирующей калоритрии или другой термоаналитический особ для оценки величины снижения точрасплава, которая связана со снижением змеров кристаллов лекарственного прерата до минимального значения.

Заявленный способ имеет ряд преимуществ по сравнению со способами, известными иэ предшествующего уровня техники.

Во-первых, более короткого времени вполне достаточно для достижения требуемой степени измельчения кристаллов лекарственного препарата, что впоследствии приводит к значительному снижению затрат энергии. Кроме того, более короткое время помола позволяет размалывать менее стабильные лекарственные препараты, которые могут разрушиться при более длительном времени размола, При равном времени размола продукты, полученные заявленным способом, при сравнении с полученными известными способами, имеют следующие преимущества, полученные в совокупности или в отдельности: — более высокую степень аморфизации (меньшую остаточную кристалличность лекарственного препарата), — большее снижение размеров кристаллических остатков лекарственного препарата, до минимального уровня, как показано, путем большего уменьшения точки плавления лекарственного препарата, — в случае использования в качестве материала подложки неорганических полимерных материалов с перекрестными связями или пористых, достигается большая концентрация лекарственного препарата на поверхностном слое материала подложки, — степень Растворения и/или кинетика растворения значительно выше.

Лекарственные препараты на носителе, согласно изобретению могут быть использованы для приготовления различных фармацевтических форм, таких как таблетки и капсулы (для непосредственного (немедленного) приема и приема по схеме), суспензии, чрескожные пленки и т.д.

Для приготовления таблеток, которые будут использованы немедленно, или капсул, лекарственные препараты смешиваются с наполнителями, которые обычно используются в фармацевтической промышленности, такими, как лактоза, крахмал, кальцийфосфат, микрокристаллическая целлюлоза и т.д, Для приготовления таблеток или капсул, которые будут применяться по схеме, указанные лекарственные препараты смешиваются с полимерами, такими, как метилцеллюлоза и ее производные, полиметилметакрилаты, этилцеллюлоза и т.д.

Ниже приводятся примеры получения лекарственных препаратов на носителе, со1837868 I0

55 гласно изобретению, для его иллюстрации.

Характеристика полученных продуктов дана в конце примеров.

Пример 1, 4 г гризеофульвина и 8 r кросповидона (Коллидон-СЛ, бАСФ) просеивались через сито 60 (отверстий на один линейный дюйм) и смешивались 10 мин.

Смесь помещалась в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы вместе со средством для помола. Клапан, соединяющий мельницу с емкостью с метиленхлоридом, открывался и помольная камера начинала заполняться метиленхлоридом в парообразном состоянии. Затем проводился совместный помол 2 ч, в течение этого времени поддерживались условия насыщения камеры паром.

По окончании помола полученный порошок имел размер частиц в пределах 1 — 100 мкм. Затем порошок высушивался при 30 С под вакуумом в течение 3 ч и просеивался через сито 60.

Пример 2, 4 r гризеофульвина и 4 r кросповидона просеивались через мельницу с числом отверстий 60 и перемешивались в течение 10 мин, Затем смесь помещалась в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы совместна со средством для помола. Помольная камера насыщалась паром из емкости с метиленхлоридом, которая соединена с мельницей посредством клапана. Затем проводился помол в течение 2 ч, в течение этого времени поддерживались условия насыщения камеры паром, По окончании помола полученный порошок имел размер частиц в пределах 1 — 100 мкм, Затем порошок высушивался при 30 С под вакуумом в течение 3 ч, просеивался через сито 60 и перемешивался.

Пример 3. 2,5 г диацереина и 7,5 г кросповидона просеивались через сито 60 и помещались в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы.

Мельница работала в течение нескольких секунд для смешивания порошков совместно со средством для помола. Клапан, соединяющий мельницу с емкостью, содержащей метиленхлорид, открывался и помол ьная камера заполнялась паром растворителя и насыщалась этим паром, Затем проводился помол в течение 1 ч в условиях насыщения.

Полученный порошок имел размер частиц в пределах 1-100 мкм. Он высушивался при

30 С под вакуумом в течение 3 ч, просеивался через сито 60 и затем перемешивался.

Пример 4.5гмегестролаи10г кросповидона просеивались через сито 60, смешивались и помещались в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы вместе со средством для помола, Затем камера насыщалась паром метиленхлорида путем открывания клапана, соединяющего мельницу с емкостью, содержащей метиленхлорид, после чего осуществлялся помол в течение 4 ч. По окончании помола полученный порошок имел размер. частиц в пределах 1 — 100 мкм. Он высушивался при

30 С под вакуумом в течение 3 ч, просеивался через сито 60 и затем перемешивался.

Пример 5. 3,5 r мегестрола ацетата и

10,5 г мелкоизмельченного кросповидона просеивались через сито 60, перемешивались и помещались в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы вместе со средством для помола. Порошок нагревался до 80 С в течение 2 ч под вакуумом. Камера насыщалась метиленхлоридом, поступающим из емкости, связанной с мельницей через клапан, а затем производился помол в течение 2 ч. По окончании помола полученный порошок имел размер частиц в пределах 0,1 — 50 мкм, Он высушивался при 30 С под вакуумом в течение 3 ч, просеивался через сито 60 и затем перемешивался.

Пример 6.4гмикросикамаи12г мелкоизмельченного кросповидона просеивались через сито 60, смешивались и помещались в помол ьную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы совместно со средством для помола. Камера насыщалась метиленхлоридом в виде пара, поступающего из емкости, связанной с мельницей через клапан, а затем проводился помол в течение 2 ч. По окончании помола полученный порошок имел размер частиц в пределах 0,1-50 мкм. Он затем высушивался при 30 С 3. ч под вакуумом, просеивался через сито 60 и перемешивался, Пример 7. 4 г мегестрола и 12 г бета-циклодекстрина (ХИНОИН) просеивались по отдельности через сито 60, смешивались и помещались в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы. Камера насыщалась паром метиленхлорида, поступающего из емкости с метиленхлоридом, связанной с мельницей через клапан, затем осуществлялся помол в течение 2 ч. Ilo окончании помола полученный порошок имел размер частиц в пределах 0,1-100 мкм, Он высушивался при ЗООС в течение 3 ч под вакуумом, просеивался через сито 60 и перемешивался.

Пример 8. 1 г пироксикама и 9 16 г бета-циклодекстрина просеивались по отдельности через сито 60, смешивались и

1837868

10 и э в н н с з

П и

О

6 б д м в ц

P в л и к л и

П в .ш и н н

6 н и н ст и

П п и и ся риаз

55 мещались в помольную камеру высокоергетическй коллоидной мельницы соестно со средством для помола. Камера сыщалась метиленхлоридом в парообразм состоянии, поступающим из емкости, единенной с мельницей через клапан, а тем осуществлялся помол в течение 1 ч. окончании помола полученный порошок ел размер частиц в пределах 0,1 — 100 мкм, высушивался, просеивался через сито и затем перемешивался.

Пример 9. 1 г пироксикама и 3 05 г та-циклодекстрина просеивались по отльности через сито 60, смешивались и пощались в помол ьную камеру сокоэнергетической коллоидной мельнисовместно со средством для помола. Пошок нагревался до 80 в течение 1 ч под куумом. Затем камера насыщалась метинхлоридом в паровом состоянии, постующим из емкости, соединенной с мерой через клапан, смесь перемалывась в течение 1 ч. По окончании помола лученный порошок имел размер частиц в еделах 0,1 — 100 мкм, Он затем высушился, просеивался через сито 60 и перемевался.

П ример 10.3 гдилтиазема и9г лимерного бета-циклодекстрина (связанй поперечными связями с эпихлоргидрим, ХИНОИНОМ) просеивались через сито, смешивались и помещались в помолью камеру высокоэнергетической коллоной мельницы. Затем камера сыщалась паром, поступающим иэ емко, соединенной с мельницей через клан, проводился помол в. течение 1 ч. лученный порошок имел размер частиц в еделах 1 — 100 мкм. Он затем высушивался и 60 С в течение 6 ч под вакуумом, просеался через сито 60 и затем перемешивалПример 11, 3 г гризеофульвина и 9 г а-циклодекстрина (связанный поперечми связями с эпихлоргидрином, ХИНОИМ) просеивались через сито 60, шивались и помещались в помольную еру высокоэнергетической коллоидной ьницы. Смесь нагревалась до 100 С 2 ч вакуумом, затем камера насыщалась пам метиленхлорида, поступающего из емти, соединенной.с мельницей через пан, и перемалывалась 2 ч. Полученный дукт имел размер частиц в пределах 10 мкм. Он высушивался, просеивался чесито 60 и перемешивался, Пример 12. 4 г пироксикама и 12 г окиси кремния (Si — 60, MEPK) просеиваь через сито 60, смешивались и помещаь в помольную камеру

50 высокоэнергетической коллоидной мельницы совместно со средством для перемалывания. Камера насыщалась в течение 24 ч паром метиленхлорида, поступающего из емкости, соединенной с мельницей через клапан, а затем размалывалась в течение

2 ч. Полученный продукт имел размер частиц в пределах 0,1 — 50 мкм. Он затем высушивался, просеивался через сито 60 и перемешивался.

П ример 13.3гницерголинаи9г кросповидона просеивались через сито 60 и перемешивались 10 мин. Смесь помещалась в помольную кавмеру высокоэнергетической коллоидной мельницы совместно со средством для перемалывания. Помольная камера насыщалась паром метиленхлорида, содержащегося в емкости, соединенной с мельницей через клапан. Затем проводилось размалывание в течение 3 ч при поддержании насыщения камеры паром.

Полученный порошок имел размер частиц в пределах 1 — 100 мкм. Он затем высушивался при 30 С под вакуумом в течение 3 ч, просеивался через сито 60 и перемешивался.

Далее следуют примеры получения лекарственных препаратов на носителе, известных из предшествующего уровня техники для полноты сравнения с предшествующими примерами, Характеристики полученных продуктов приведены в конце примеров.

Пример А. 4 г гризеофульвина и 8 г кросповидона размалывались совместно аналогично тому, как описано в примере 1, но без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида.

Пример В. 4 г гризеофульвина и 4 г кросповидона размалывались совместно, как описано впримере 2,,но без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида.

Пример С. 2,5 r диацерина и 7,5 г кросповидона размалывались совместно, как указано в примере 3, но без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида.

Пример О. 5 г мегестрол ацетата и 10

r кросповидона размалывались совместно, как указано в примере 4, но без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида.

Пример Е. 3,5 г мегестрол ацетата и

10,5 г кросповидона размалывались совместно, как указано в примере 5, но без предварительного нагрева порошка до 80 С и без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида.

Пример F. 4 r пироксикама и 12 г мелкоразмельченного кросповидона размалывались совместно, какуказано в примере

6, но без насыщения помольной камеры метиленхлоридом.

1837868

5

Пример G, 4 r мегестрола ацетата и

12 г бета-циклодекстрина размалывались совместно в точности так, как указано в примере 7, но без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида, Пример H. 1 г пироксикама и 9,16 г бета-циклодекстрина размалывались совместно так, как указано в примере 8, но без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида.

Пример J. 1 r пироксикама и 3,05 r бета-циклодекстрина размалывались co" вместно, как указано в примере 9, но без предварительного нагрева смеси двух порошков до 80 С и без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида.

Пример L, 3 г дилтиазема и 9 г полимерного бета-циклодекстрина с перекрестными связями раэмалывались совместно так, как указано в примере 10, но без насыщения помольной камеры водяным паром.

Пример M. 3 r гризеофульвина и 9 г полимерного бета-циклодекстрина (связанного перекрестными связями с зпихлоргидрином, ХИНОИНОМ) раэмалываются совместно, как указано в примере 11, но без насыщения помольной камеры паром метил е нхло рида.

Пример N.4rnèðoêñèêàìàè12r двуокиси кремния (Si — 60) размалывались совместно, как указано в примере 12, но без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида, Результаты, представленные ниже, были получены в результате проведения испытаний продуктов, полученных согласно изобретению, при сравнении с аналогичными продуктами, но полученными известными способами.

Осуществлялось определение скорости растворения, определение кинетики растворения, дифференциальная сканирующая калориметрия.

Определение скорости растворения.

Данные по скорости растворения лекарственных препаратов на носителе, полученных по способу изобретения (примеры

1-12), приведены в табл.1 — 9 в сравнении со скоростью растворения лекарственных препаратов на носителе, полученных известными способами (примеры А — N).

Для всех изученных препаратов был использован способ USP ХХ N. 2, с использованием устройства SOTAX при 37 С и спектрофотометра Бекмана DU 65. Во всех примерах использовались такие количества материала образца, чтобы обеспечить условия погружения (т,е. концентрации на 20 (, меньше, чем растворимость).

Для продуктов, содержащих гризео- . фульвин, использовалось 900 мл буферного раствора рН 7,5, перемешанного при 150 об/мин, показания были сняты для приемлемо разбавленных образцов при 294 нм.

Для продуктов, содержащих диацереин, использовалось 900 мл буферного раствора, с рН 5,5, перемешанного при 100 об/мин, показания были сняты при 255 нм.

Для продуктов, содержащих мегестрол ацетат, использовалось 900 мл фосфатного буферного раствора с рН 5,2, перемешанного при 150 об/мин, концентрации были определены с использованием устройства

СПЕКТРА ФИЗИКС, модель SP 4290/SP

8800, движение фазы ацетонитрила (HzO

50/50 ч/ч со скоростью 1 мл/мин, колонна

Н08АПАК С1а, детектор VV, модель SP 8490 при 282 нм.

Для продуктов, содержащих пироксикам, использовалось 900 мл буферного раствора рН 5,0, перемешанного при 100 об/мин, спектрофотометрическое считывание показаний осуществлялось при 356 нм.

Как можно видеть иэ данных, представленных в табл.1 — 9, для всех лекарственных препаратов и всех использованных материалов подложки скорость растворения для всех продуктов, полученных способом согласно изобретению, была выше, чем для продуктов, полученных известными способами.

Определение кинетики растворения.

Опыты по определению кинетики растворения проводились в условиях непогружения (т.е, лекарственный препарат был в избытке относительно его растворимости).

Для всех изученных продуктов использовался следующий способ: продукт размола помещался в колбы с 40-50 мл предварительно нагретого буферного раствора с выбранным рН, колбы помещались в термошкаф КЕЛЛАЙ с температурой 37 С и перемешивались (100 — 150 об/мин). Через определенное время кратное количество раствора удалялось и отфильтровывалось, затем раствор анализировался на спектрометре Бекмана DU 65.

Для продуктов, содержащих мегестрол ацетат, 75 мг продукта использовалось в 50 мл буферного раствора с рН 5,5, спектрофотометрическое считывание проводилось при 296 нм с 4 см ячеек. Перемешивание проводилось с 150 об/мин.

Для продуктов, содержащих пироксам, 1,04 г продукта использовалось в 40 мл буферного раствора, с рНь 5 перемешивание проводилось при 100 об/мин. Спектрофото14

1837868

Таблица 1

Скорость растворения продуктов, содержащих гризеофульвин/к росповидон 1:2 вес./вес.

Кон ент а ия г изео львина /мгlмл/

Время, мин

Получение согласно изобретению

Получение при сравнении

П име А

П име 1

3,67

5,25

6,05

6,32

6,71

6,78

6,97

4,37

6,10

6,84

7, l3

7,41

7,51

7,70

Примечание. Указанные значения являются значением по меньшей мере трех повтореий. среднее значение С.V. 5 — 7;(. етрические считывание осуществлялось ри 356 нм.

Из данных, приведенных в табл,10 и 11, о всех случаях наблюдается более высокая инетика растворения для продуктов, полченных способом согласно изобретению, о сравнению с продуктами, полученными звестными способами.

Данные дифференциального сканируюего калориметра.

Еще одной характеристикой продуктов, олученных по изобретению, является то, что они имеют высокую энергию кристаллического состояния, характеризующегося более низкой точкой плавления, чем екарственный препарат с более низкой еплотой плавления.

Снижение точки плавления связано с бразованием очень хороших кристаллов арликовых размеров, известных под назваием "карликовые кристаллы", В табл.12 приведены термоаналитичекие данные, относящиеся к продуктам, олученным по изобретению, с использованнием дифференциального сканирующего алориметра фирмы Меттлер (Швейцария)

А 3000, с потоком азота и скоростью нагрева 10 К мин . B табл.12 показаны данные по продуктам, полученным известными способами, а также данные по кристаллической активности препаратов. Как видно из

5 табл.12, во всех случаях продукты, полученные согласно изобретению, имеют пики расплава при.более низких температурах, чем продукты, полученные известными способами.

Формула изобретения

Способ получения лекарственного средства на носителе с повышенной скоростью растворения путем смешения активно15 го вещества и подложки в виде порошка, отличающийся тем, что, с целью повышения абсорбционной способности средства, после перемешивания смесь дегазируют, помещают в мельницу, в которой

20 помольную камеру насыщают паром одного или более растворителей, способных растворять действующее вещество или адсорбировать на поверхности материала подложки, после окончания помола продукт

25 высушивают под вакуумом и просеивают для удаления комков, помол проводят в течение 0,10 — 48 ч, предпочтительно 0,25 — 4 ч.

1837868

Таблица 2

Скорость растворения продуктов, состоящих из гризеофульвина и кросповидона 1/1 вес./вес.

Примечание. Указанные значения являются значением по меньшей мере трех повторений, максимум C.×. 5-6 .

Таблица 3

Скорость растворения продуктов, состоящих из диацереина/кросповидона 1:3 вес./вес.

Примечание. Указанные значения являются значением по меньшей мере трех повторений, среднее значение С.V, 6

Таблица 4

Скорость растворения продуктов, состоящих из пироксикама/кросповидона 1:3 вес,/вес.

Примечание, Указанные значения являются значениями по меньшей мере трех повторений, среднее значение С.Ч. 6 .

1837868

Таблица 5

/ /

Кон ент а ия мегест ол а етата мг/мл

Время, мин

Получение согласно изобретению

Получение при сравнении

П име G

П име 7

Примечание. Укаэанные значения являются значениями по меньшей мере трех повтореий, среднее значение C.×. 9

Таблица 6

Кон ент а ия пи оксикама /мг/мл/

Время, мин

Получение согласно изобретению

Получение при сравнении

П име,3

П име 9

Примечание. Указанные значения являются значениями по меньшей мере двух-трех овторений, среднее значение С.Ч, 67.

Таблица 7

120

120

Скорость растворения продуктов, состоящих из мегестрол ацетат/бета-циклодекстрин 1:3 вес./вес.

0,017

0,028

0,048

0,0961

0,121

0,151

0,187

0,208

Скорость растворения продуктов, состоящих из пироксикама/бета-циклодекстрина 1:3 вес./вес.

0,100

0,107

0,134

0,150

0,157

0,165

0,169

Скорость растворения продуктов. состоящих иэ изеофульвин/бета-циклодекстрин с перекрестны

0,033

0,56

0,108

0,135

0,168

0,199

0,240

0,272

2,15

2,73

3,28

3,34

3,49

3,59

3,68

1837868

Таблица 8

Скорость растворения продуктов, состоящих из пироксикама/силикагеля 1:3 вес./вес.

Таблица 9

Кинетика растворения продуктов, состоящих из мегестрол ацетата/кросповидона 1:2 вес./вес.

Таблица 10

Кинетика растворения продуктов, содержащих пироксикам/бета-циклодекстрин 1:9,16 вес./вес.

Примечание. Указанные значения являются значениями двух повторений, среднее значение С.Ч. 5-7$.

1837868 уканные по дифференциальной сканирующей калориметриидла продуктов, полуненнык ааявленным способом и традиционными способами

Термические характеристики только 1 пик

Точка плавления

2198 С

Теплота плавления 120,4 ж/г

57,4 Дж/г

25,8 Дж/г

83,5 Дж/г

203,4ОС

204 1оС

217,5ОС только 1 пик

2 пика только 1 пик

205,2ОС

193,1 С

34,? Дж/г

36,9 Дж/г только 1 пик только 1 пик только 1 пик только 1 пик

218,7 С

215,6 С

83.4 Дж/г

82,7 жlг б Продукты, полученные в соответствии с изобретением. а) Продукты, полученные традиционным способом.

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Гризеофульвин

Гризеофульвин / кросповидон

1:2 вес./вес

Пример A

Пример А1

Мегестрол ацетат

Мегестрол ацетат / кросповидон

1:2 вес./вес

Пример D

Пример 4

Мегестрол ацетат/бета-циклодекстрин

1:3 вес/вес

Пример С

Пи ме 7 венного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.. 4/5