Способ получения суспоэмульсии примицина

 

Использование: изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения суспоэмульсии, содержащей примицин. Цель - устранение побочного эффекта. Сущность изобретения заключается в смешении 0,2-5 мас.% примицина, 5-25 мас.% пропиленгликоля, 0,5-5 мас.% неионогенных поверхностно-активных веществ. 8 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 А 61 К 9/10

ННОЕ ПАТЕНТНОЕ-—

ССР

CP) .. k.йд дг.к,, . г. .,ТФ- Eke. :;;!Бай 3

АНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ и и л р и с и

1) 4614364/14

2) 15.06.89

1) 3088/88

2) 16.06.88

3) HU

6) 30.08.93. Бюл. М 32

1) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термек Дьяр PT(HU)

2) Анна З.Сабо, Йожеф Гаал, Каталин Маророши, Дьюла Шебешмьен, Гизелла Михоч и Марта Ковач (HU)

6) Патент HU М 173708, . А 61 К 9/10, опублик.1986.

Задачей настоящего изобретения являся получение стабильной водной основой композиции, которая может именяться сама по себе, отличается высом содержанием активного вещества, расоримостью в спирте и низким держанием органических растворителей поверхностно-активных веществ и котоя может использоваться для приготовлеия различных фармацевтических епаратов.

Для получения стабильной водной сусэмульсии в соответствии с настоящим обретением 0,2-5 мас.% (в расчете на цевой продукт) растворяют или суспендиют в 5 — 25 мас. теплового опиленгликоля и полученный раствор или спензию смешивают при комнатной или вышенной температуре с 0,5 — 5 мас. хеногенных поверхностно-активных вееств, 0-15 мас.% других добавок и, конец, водой (до 100 мас.%) „, Ы„„1837870АЗ (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУСПОЭМУЛЬСИИ ПРИМИЦИНА (57) Использование; изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения суспоэмульсии, содержащей примицин, Цель— устранение побочного эффекта. Сущность изобретения заключается в смешении 0,2 — 5 мас. примицина, 5 — 25 мас. пропиленгликоля, 0,5-5 мас.7ь неионогенных поверхностно-активных веществ. 8 табл.

Предлагаемые водные стабильные суспоэмульсии можно использовать как сами по себе, так и готовить на их основе обычные фармацевтические или фармако-косметические композиции, такие как гели, мази, пенные аэрозоли, перевязочные материалы или пластыри, Композиции в соответствии с настоящим изобретением, наряду с примицином, могут содержать и другие антибиотики, такие как сисомицин, нетильмицин, доксилицин, гентамицин, префлоксацин, ципрофлоксацин или офлоксацин.

В качестве примеров неионогенных поверхностно-активных веществ можно назвать простые эфиры полиэтиленгликоля с лауриловым, петиловым, стеариловым или олеиловым спиртом, сорбитановые эфиры жирных кислот или это силированные стеариловые спирты, причем последние являются предпочтительными.

Содержание активного вещества в композиции в соответствии с настоящим изо1837870 бретением можно увеличить за счет применения примицийа с размером частиц менее

10 мкм.

Предлагаемая в соответствии с настоящим изобретением стабильная водная суспоэмульсия может, в частности, использоваться для получения ценных аэрозолей для лечения ожоговых ран.

Свойства таких пенных аэрозолей, такие как: а) рыхлая, быстроопадающая, Ь) рыхлая и стабильная, с) жесткая, можно варьировать, изменяя содержание в них неионогенного поверхностно-активного вещества, предпочтительно этоксилированного стеарилового спирта (полавакс А 31), Жесткая пена, полученная иэ стабильной водной суспозмульсии в соответствии с настоящим изобретением, удерживается на поверхности в течение длительного времени, покрывает в течение длительного времени рану, обеспечивает отсутствие бактерий в окружающей рану области и иногда позволяет даже обойтись беэ наложения повязки.

В качестве рабочего rasa в пенных аэрозолях могут использоваться фреон, смесь пропана и бутана, иэобутан или закись азота. ,Стабильность водных суспоэмульсий в соответствии с настоящим изобретением определяли путем микробиологической оценки или органолептически.

Стандарт (хиноин-эбримицин 841201 =

=1066 мкг/мг) и активное вещество в соответствии с примером 2 растворяли в 500 мл смеси бутанола, этанола и воды, взятых в соотношении 1:1:2. Полученные растворы штамма с концентрацией 4 мкг/мл использовали для приготовления следующих разведений, Взятые объемы стандарта с концентрацией 4 мкг/мл раствора в соответствии с настоящим изобретением с концентрацией

4 мкг/мл питательная среда: стандартный буль10 о„

Вводя определенное количество инокулята, определяли передачу в 95 (в расчете на питательную среду) без бактерий.

В каждую Eproweste вносили по 10 мл

15 питательной среды, инокулированной вышеописанным образом.

Инкубация: в течение 3 — 6 часов при

37 С.

Количество параллельных опытов; 3, 20 Анализ проводили в спектрофотометре (Spektronom 195) при длине волны 570 нм в кювете с толщиной слоя 4 см. Полученные результаты обрабатывали методами математической статистики.

По результатам микробиологических сравнительных опытов нами было установлено. что содержание примицина в суспоэмульсиях в соответствии с настоящим изобретением изменяется в пределах 5 .

30 По данным органолептических испытаний при хранении суспоэмульсии в соответ. ствии с настоящим изобретением в течение года при 37 С состояние ее не изменилось.

Активность активного вещества оцени35 вали по минимальной ингибирующей кон центрации (MlC). Для сравнения использовали торговый эбримициновый гель (венгерский патент 173708), содержащий примицин.

На основе эбримицинового геля (с учетом фактической концентрации примицина) и 1 -ной (мас.$) водной суспоэмульсии (концентрацию определяли микробиологи45 ческим способом) готовили ряд растворов с различной концентрацией, М! С определяли классическими микробиологическими методами, Питательная среда: стандартный буль50 он Оейо инкубация: в течение 24 ч при 37 С испытуемые организмы: Staphylococcus

aureus HNCMB 112002; Staphylococcus

aureus HNCMB 112003; Staphylococcus

55 aureus HNCMB 110002; Streptococcus

faecalls HNCMB 80171; Streptococcus руояеп!з HNCMB 80001; Escherchia coll

HNCNB 35033; Pseudomonas aeruglnosa

HNCNB 17021. Количество параллельных

Опытов 3.

1837870 та чт

М н и щ н н

A м л ж б т л в и о ш э

M ч в в р к з н в в (к к и

К (1 и к з

Т р

M н ч с с м и т о

Результаты испытаний представлены в л.1 — 6.

Из приведенных результатов следует, водная суспоэмульсия, содержащая 1 с, примицина, по биологической активсти на 10% превосходит (в отношении пытывавшихся организмов; гноеобразуюх кокков) эбримициновый гель.

Действие препаратов в соответствии с стоящим изобретением в отношении клических гнойных воспалений сравнивали с йствием использующегося в ветеринарии мицина (Гермед. ГДР), содержащего анагичное биологически активное вещество.

Действие препаратов испытывали на вотных на молочной ферме, у которых ли обнаружены симптомы какого-либо па острого воспаления вымени.

После взятия проб животных подвергаследующему лечению; пораженные четрти вымени как следует выдаивали и сле этого интрамаммарно обрабатывали пытуемым препаратом, для чего в виде дельной дозы вводили все содержимое рица для инъекций. В том случае, если го требовало клиническое состояние выни, обработку повторяли ежедневно в тение нескольких дней. Перед обработкой и онтрольных опытах в асептических услоях отбирали пробы молока, в которых опделяли общее количество микробов, личество бактерий, образовавшихся в рельтате размножения, и их чувствительсть к антибиотикам.

Перед началом лечения животных, в засимости от тяжести острых изменений мени, делили на две основные группы таральный или паренхитный мастит), а ждую группу, в зависимости от тяжести ражения, делили на несколько подгрупп. ассификацию проводили на основе CSEH

73), HORVATH (1983) и PYORALA (1988), именительно к условиям испытаний.

Ежедневно регистрировали изменение инического состояния, являющееся рельтатом лечения, Последний контрольный ст проводили на десятый-двадцать втой день после последнего введения препата (клинические исследования, тест на стит и микробиологические исследовая).

В соответствии с HORVATH (1982, 1983) тверть вымени считали здоровой при оттствии клинических симптомов или качевенных и количественных изменений в локе, свидетельствующих о воспалении, когда тест на мастит секрета железы, а кже микробиологические анализы давали рицательный результат, Лечение рас5

55 сматривали как улучшение, если оставалось незначительное уплотнение соединительных тканей и наблюдалось уменьшение выделения молока, Положительный результат теста на мастит означает субклиническое состояние, а положительные результаты микробиологических испытаний свидетельствуют о "немом" воспалении четверти вымени. В некоторых случаях наблюдали также временный или окончательный эксикоэ.

Всего в ходе опытов проводили обследование и лечение 42 четвертей вымени у 35 животных. Из них 32 четверти вымени 28 животных имели катаральное, а 10 четвертей вымени 7 животных паренхитное поражение.

Подразделение испытуемых животных на группы приведено в табл.7.

Примерно две трети животных подвергали бактериологическим испытаниям. Микробиологические анализы примерно одной трети четвертей вымени с катаральным поражением, проведенные перед началом лечения, дали отрицательный результат.

Все бактерии, выделенные у животных с маститом протока молочной железы различной тяжести, были грамположительными (Streptococcus или Staphylococcus), Все 32 четверти вымени 28 животных с маститом протока молочной железы различНоА тяжести были вылечены (697) или, по крайней мере, у них отсутствовали симптомы заболевания (31 ). Для полного излечения, как правило, достаточно было 2 или 3 введений препарата (табл.8).

В случае острого паренхитного мастита лечение было не таким успешным: из 10 больных четвертей вымени 7 животных 6 были вылечены, s случае трех наблюдалось улучшение (немое воспаление или субклиническое состояние) и у одной эксикоз.

Сравнивая результаты испытаний (табл.8), можно сделать вывод, что лечение препаратами в соответствии с настоящим изобретением является более эффективным, как в случае катарального, так и паренхитного мастита.

Более подробно препараты в соответствии с настоящим изобретением поясняются с помощью нижеследующих примеров. Изобретение однако не ограничивается этими примерами, Пример 1. Получают водную суспоэмульсию следующего состава:

Примицин 0,2 мас.

Пропиленгликоль 15,0 мас.

Полавакс А 31 1,5 мас.%

Дистиллированная вода в достаточном количестве до 1007

1837870

10

4,8-4,9

С помощью NazHP04x2HzO рН композиции устанавливают равным 8.

Пример 2. Готовят водную суспоэмульсию следующего состава:

Примицин 1 мас.

Пропиленгликоль 15 мас.g

Полавакс А 31 2 мас.$

Дистиллированная вода в достаточном количестве до 100

С помощью N32HPOax2H20 рН композиции устанавливают равным 8.

Пример 3, Готовят водную суспоэмульсию следующего состава, мас. ь:

Примицин 1,5

Пропиленгликоль 25

Полавакс А 31 2,5

Дистиллированная вода в достаточном количестве до 100

С помощью NazHP04x2H20 рН композиции устанавливают равным 8, Пример 4. Готовят водную суспоэмульсию следующего состава, мас. :

Примицин (микрокристаллический) 5

Пропиленгликоль 15

Полавакс А 31 3

Дистиллированная вода в достаточном количестве до 100

С помощью NazHP04x2HzO рН композиции устанавливают равным 8.

Пример 5, Готовят пенный аэрозоль следующего состава, мас,%;

Композиция в соответствии с примером 4 85-90

Рабочий газ (фреон 12/114

50:50) 10-15

Пример 6. Готовят гель следующего состава:

Суспоэмульсия в соответствии с примером 4 50

Карбопол 934 2

Триэтаноламин 0,5

Консервирующее средство (нипагин-M) 0,1-0,2

Дистиллированная вода в достаточном количестве до 100

Пример 7. Готовят мазь следующего состава, мас, ;

Суспоэмульсия в соответствии с примером 4

Цетил-стеариловый спирт

Глицерин

80-85

Консервирующее средство (нипагин-М) 0,1-0,2

Пример 8. Готовят марлевую повязку следующего состава, мас. :

5 Суспоэмульсия в соответствии с примером 4 97,5

Поливинилпирролидон 0,5

Дистиллированная вода в достаточном количестве до 100

10 Полученную композицию наносят на стерильную марлю и покрывают сверху.

Пример 9. Приготовленную композицию наносят на стерильную марлю и покрывают сверху слоем непрозрачного тонкого

15 пропитанного полотна с клейкой поверхностью.

Пример 10. Готовят водную суспенэию следующего состава, мас, :

Примицин 3

20 Гептамицин 0,2

Пропиленгликоль 20

Полавакс А 31 3,5

Дистиллированная вода в достаточном количестве до 100

25 С помощью Иа2НР04х2Н20 рН композиции устанавливают равным 8.

Пример 11. Готовят пенный аэрозоль следующего состава, мас. : . Композиция в соответствии

30 с примером 4

Рабочий гаэ (смесь пропана и бутана) 15 — 20

Пример 12. Готовят водную суспензию следующего состава, мас. :

35 Примицин 4

Стрептомицин-сульфат 2,6

Пропиленгликоль 16

Полавакс А 31 3,5

Преднизолон 1,0

40 Дистиллированная вода в достаточном количестве до 100

Формула изобретения

Способ получения суспоэмульсии примицина путем смешения последнего со

45 вспомогательными веществами, водой, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью устранения побочного эффекта, 0,2 — 5 мас, примицина растворяют или суспендируют в

5 — 25 мас, пропиленгликоля и смешивают

50 с 0,5-5,0 мас. неионогенного поверхностно-активного вещества. о

1837870

Streptococcus faecalls HNCMB 80171

Streptococcus pyogenis HNCMB 80001

Staphylococcus aureus HNCMB 110002

Таблица 1

Таблица 2

Таблица 3

1837870

Staphylococcus aureus HNCMB 112003

Staphylococcus aureus HNCMB 112002

Таб,лица 4

Таблица 5

Таблица 6

1837870

Таблица 7 аблица

Излечение подопытных животных

Четве ти вымени с

Препарат ката альным маститом па нхитным маститом подвергну- выл ечено то лечению улучшение подвергнуто лечению вылечено улучшение

Мамицин

" в случае одной четверти вымени имел место эксикоз.

Мамицин =бензил-пенициллин-К+стрептомицинсульфат.

113035, Москва. Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 ! ! !

Препарат в соответствии с примером 12

100 6

100 $

l7

58 $

3,15 $

42 ь

100 ф>

4х

100 ф

67

50 $

33 $

25 $