Способ получения производных пиперидина или их солей с кислотами

 

Использование: в качестве веществ, обладающих антигипертензивной активностью . Сущность изобретения: продукт - производные пиперидина общей формулы: где X -4-фторбензоил, 2-{4-фторфенил)-1,3(- диоксолан-2-ил, 6-фтор-1,2-бензизооксазол-3-ил, У- водород или гидрокси, Q-атом азота или метиновая группа, причем,когда О - является атомом азота. R -цианогруппа или карбамоил, а когда Q - метиновая группа , R - нитрогруппа; RI - водород, Ra - водород, низший алкил, фенил или 2-/4-(4- фторбензоил)-1-пиперидинил/этил группа или группа NRiRa - означает 4-/4-фторбензоил/, 1-пиперидиниловый радикал, m О или 1, п 0 или 1, или их соли с кислотами. Реагент 1: производное пиперидина общей формулы:п-о x-T i-CHfdH-(dH2)-NHf -R -- I j ki/ L у4 N где X, Y,m и п - имеют вышеуказанные зна- .чения. Реагент 2: соединение общей формулы: Х- 3 СН2 СНСН2)ш NH H У -/7 где Q и R - имеют вышеуказанные значения, Z - является метилтиогруппой или феноксигруппой. Реагент 3: амин общей формулы: HNRiRz, где RI и R2 - имеют вышеуказанные значения, условия реакции: в среде инертного органического растворителя, такого как этанол, или в избытке амина. 1 табл. Ё 00 СА 00 45 Ю Ю

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ; ",ЯЦД 7 ..: - :: -:! -1Й>Щящ

- .- Ы ЛИСУТЩд

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ сн;сн-(сн,) NH

9 д (21) 4742892/04 (22) 04.01.90 (46) 30.08.93. Бюл. М 32 (31) 8900071 (32) 05.01,89 (33) РК (71) Лифа-Лионнэз Эндюстриель Фармасетик (FR) (72) Жерар Ферран, Эрве Дюма, Жан-Клод

Депэн и Жилль Шавернак (FR) (56) Европейский патент ¹ 0196132, кл. С 07 D 413/14, 1986.

Заявка PCT М 83/04022, С 07 D 211/26, 1983, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С

КИСЛОТАМИ (57) Использование: в качестве веществ, обладающих антигипертензивной активностью, Сущность изобретения: продукт— производные пиперидина общей формулы: где Х вЂ” 4-фторбензоил, 2-(4-фторфенил)-1,3(диоксолан-2-ил, б-фтор-1,2-бензиэооксазол-3-ил, Y — водород или гидрокси, 0 — атом азота или метиновая группа, причем, когда

0 — является атомом азота, R — цианогруппа или карбамоил, а.когда Q — метиновая групИзобретение относится к получению новых производных пиперидина общей формулы

С Ц вЂ” R х ., и-сн;сн-(сн,1-нн e „, zm

Я где Х вЂ” 4-фторбензоил. 2-/4-фторфенил/1,3-диоксолан-2-ил; 6-фтор-1,2-бензизоксазол 3-ил;

Y — водород или гидроксил, „„5U„„ 1838299 АЗ (я)з С 07 D 211/14, А 61 К 9/00 па, R — нитрогруппа; R1 — водород, Rz— водород, низший алкил, фенил или 2-/4-(4фторбензоил)-1-пиперидинил/этилгруппа или группа NR1R2 — означает 4-/4-фторбенэоил/, 1-пиперидиниловый радикал, m = 0 или 1, и = 0 или 1, или их соли с кислотами.

Реагент 1; производное пиперидина общей формулы: О.-Я

lf+tlf III н- н,!;юн (ll, З где Х, Y m u n — имеют вышеуказанные эначения. Реагент 2: соединение общей формулы: где Q u R — имеют вышеуказанные значения, 2 — является метилтиогруппой или феноксигруппой. Реагент3: амин общей формулы:

HNR1Rz, где R1 и R2 — имеют вышеуказанные значения, условия реакции: в среде инертного органического растворителя, такого как этанол, или в избытке амина. 1 табл.

Q — атом азота или метиновая группа, причем, когда Q — является атомом азота, R — цианогруппа или карбамоил, а когда Q— метиновая группа, R — нитрогруппа;

R1 — водород;

Rz — водород, низший алкил, фенил или

2-/4-(4-фторбензоил)-1-пипериди нил/этил группа, или группа NR1Rz — означает 4-/4фторбензоил/-1-пиперидиниловы и радикал, m=0или1, 1838299 и =О или 1 или их солей с кислотами, обладающих антигипертензивной активностью, Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений пиперидинового ряда, обладающих ценным фармакологическим свойством, Пример 1. N-Циано-N -/2-/4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил/атил/-N"- метилгуанидин. а) N-Циано-N -/2-/4-(4-фторбензоил)-1пиперидинил/атил/-S-метилизотиомочеви на.

К раствору 3,3 r (0,023 моля) метил-N-цианодитиоиминокарбоната в 52 мл этанала прибавляют по каплям раствор 5,7 г.(0,023 моля) 1-/2-ами ноэтил/-4-/4-фторбензоил/пиперидина (приготовленного по методике A.Сторни, европейский патент 124 476;

С,А. /1985/, 102, 131917 в/ в 45 мл этанола.

После окончания прибавления перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре; происходит выделение метилмеркаптана, Затем реакционную среду охлаждают до О С. Отфильтровывают образовавшийся осадок, его промывают эфиром и перекристаллизовывают из этанола, Выход 5,5 r (69 j), т.пл. 137 — 139 С, Элементный анализ: C17H21FN4OS (M = 348,44), Вычислено: С % 58,60; Н % 6,08; F

5,45, N % 16,08, S % 9,20.

Найдено: С 58,78; I-(5,94; F 5,30; N 16,13;

S 9,45. б) N-Циано-N -/2-/4-(4-фторбензоил)-1Р/ пиперидинил/атил/-N -метилгуанидин.

К суспензии 5,5 r (0,016 моля) N-циано-N.

-/2-/4-(4-фторбензоил)1-пиперидинил/эти л/-S-метилизотиомочевины в 32 мл этанола прибавляют по каплям 32 мл раствора метиламина концентрацией 33% в абсолютном этаноле. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Происходит выделение метилмеркаптана.

После охлаждения отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают гексаном и сушат. Перекристаллизовывают из этанола.

Выход 4,3 r (82%). т.пл. 160-162 С.

Элементный анализ: C17H22FN50 (М =

=331,39), Вычислено: С % 61,61, Н 6,69; F %

5,73; N о 21,14.

Найдено: С 61,79; Н 6,49; F 5,46.

Пример 2. й-Циано-N -/2-/4-(4-фторI бен зоил)-1-пи периди н ил /атил/-N"-метил гуанидин. а) М-Циано-N-/2-/4-(4-фторбензоил)-1пиперидинил/этил/феноксиформамидин, Смесь 9,5 г (0,040) дифенил-N-цианокарбонимидата и 10,0 r(0,,040 моля) 1-(2-амино- этил)-4-(4-фторбензоил)пиперидина в 100 мл изопропанола перемешивают в течение

15 ч при комнатной температуре. Отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают его эфиром и перекристаллизовывают из этилацетата. Выход 11,0 r (70%), т.пл.

136 С.

Элементный анализ: C22H2aFN402 (V =

=394, 45).

В ычислено; С % 66,99; Н % 5,88; F %

4,82; N % 14,20.

Найдено: С 66,93; Н 5,82; F 4,83; N 14,08. б) N-Циано-N -/2-/4-(4-фторбензоил)-1пиперидинил/атил/-N -метилгуанидин, К суспензии 2,1 г(0,0053 моля) N-цианоN -/2-/4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил/атил/феноксиформамида в 25 мл

20 этанола прибавляют по каплям 5,4 мл.44%ного раствора метиламина в абсолютном этаноле. Полученный раствор перемешивают 1 час при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждают до ООС. От25 фильтровывают образовавшийся осадок, его промывают эфиром и перекристаллизовывают из этанола. Выход 1,3 г (74%), т.пл.

160 — 162ОС, Продукт идентичен полученному в примере 1.

30 Пример 3, N-/Циано-N -/2-/4-/2-(4/ фторфенил)-1,3-диоксолан-2-ил/-1-пипери динил/атил/гуан иди н. а) N-Циано-N -/2-/4-/2-(4-фторфенил)1,3-диоксолан-2-ил/1-пиперидинил/этил/

35 -S-метилизотиомочевина, Раствор 12,0 r (0,041 моля) 1-(2-аминоэтил)-4-/2-(4-фто р фен ил)-1,3-диоксолан-2-и л/пиперидина в 80 мл этанола прибавляют по каплям к раствору 6 О г (0,041 моля) ме40 тил-N-цианодитиоимино карбоната в 100 мл этанола, Перемешивание продолжают 9 часов при комнатной температуре после конца прибавления, происходит выделение метилмеркаптана. Затем полученный рас45 твор концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток промывают изопропиловым эфиром и перекристаллизовывают из смеси этанола и изопропилового эфира. Выход 12,1 r (75%), т.пл. 13350 134 5 С.

Элементный анализ: C1gH25FN402S (V=392,49).

Вычислено: С % 58,14, Н % 6,42; F

4,84; N 14,27; S % 8,17.

Найдено: С 57,76, Н 6,65, F 4,79, N 13,98, $8,03. б) N-Циано-N - /2-/4-/2-(4-фторфенил)1.3-диоксол а н-2-ил /1-и и пер иди нил /атил/ гуанидин.

1838299

Раствор 4,0 г (0,010 моля) N-циано-N

-/2-/4-/2-(4-фторфенил)-1,3-диоксола н-2-и л/1-пиперидинил/этил/-S-метилизотиомо чевины в 100 мл этанола нагревают до кипения с обратным холодильником, в течение 5

20 ч через этот раствор барботируют ток аммиака. После охлаждения реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают смесью изопропилового эфира и изопропа- 10 нала. Его очищают перекристаллизацией из смеси этанола и изопропилового эфира. Выход 0,6 г (17 ), т.пл. 161 — 163 С.

Пример 4. N-Циано-N -/2-/4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил /атил/-N -фенил- 15

I гуанидин, Смесь 11,0 r (0,032 мол) N-циано-N -(2(4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил этил-Sметилизотиомочевины и 80 мл анилина нагревают при 110 — 120 С в течение 7 ч, 20 затем при 135 С в течение 1 ч 45 мин, Происходит выделение метилмеркаптана. Затем реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают перекристаллизацией из этанола. 25

Выход 3,8 г (31 ), т.пл. 199 — 201 С, Элементный анализ: СггН24РКБО (М =

=393, 45), Вычислено: С 67,15, Н 6,15, F

4,83, N 17,80, 30

Найдено: С 67,00, Н 6,21, F 488. N

17,84.

Пример 5. N-Циано-N -/2-/4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил/этил/-М"-изопро пил гуанидин, 35

Смесь 4,0 r (0,0115 моля) N-циано-N -/2/4-(4-фтор бе н зоил)-1-и и периди н ил /этил /

-S-метилизотиомочевины и 40 мл изопропиламина нагревают при легком кипении с обратным холодильником в течение 3,5 ча- 40 сов. Прибавляют 40 мл этанола и кипятят смесь с обратным холодильником в течение

З.ч. Выделение метилмеркаптана является очень интенсивным, Снова прибавляют 20 мл изопропиламина и продолжают кипяче- 45 ние в течение 8 ч. После охлаждения отфильтровывают образовавшийся осадок. его промывают эфиром и перекристаллизовывают из смеси этанола и изопропилового эфира в присутствии Норита. Выход 1,6 r 50 (39 ), т,пл. 158 — 160 С.

Элементный анализ: C1gHggFNgO (359,44).

Вычислено: С 63.49, Н 7,29, F

5,29, К o 19,48. 55

Найдено: С 63,33, Н 7.15, F 5,25, N 19,25, Пример 6. N,N -Бис-/2-/4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил/этил/-N -цианогуанидин, Раствор 3,2 г (0,0127 моля) 1-/2-аминоэтил/-4-/4-фторбензоил/пиперидина в 50 мл этанола прибавляют по каплям к суспензии

5,0 г (0,0127 моля) N-циано-N -/2-/4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил/этил/феноксифо рмамидина в 60 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 11 ч при комнатной температуре, затем концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем. Элюент: метиленхлорид — 9, метанол — 1. Выпаривание элюата дает N,Nбис-/2-/4-(4-фторбензоил}1-пиперидинил

/этил/-N -цианогуанидина. Выход 1,1 r (16 ) т.пл. 152 — 156 С (этанол), Элементный анализ: СзоНзвГ2МвО (M =

=550,65).

Вычислено: С 65,44. Н 6,59, F

6,90, N 15,26, Найдено: С 65,25, Н 6,66, F 6,68, К 15,20.

Пример 7, N-Циано-N -/3-/4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил/-2/окси/пропил/ и

-N -метилгуанидин. а) 1-Хлор-3-/4-! 2-(4-фторфенил)-1,3-диоксолан-2-ил/-1-пиперидинил/-пропан-2ол.

К суспензии 55,2 г (0,220 моля) 4-/2-(4фторфенил)-1,3-диоксолан-2-ил/пипериди на в 220 мл этилового эфира прибавляют по каплям 20,4 r (0,220 моля) эпихлоргидрина.

Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 12 ч после окончания прибавления, Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат, Его используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход 60,0 г (79;4). б) 2-/3-/4-2-(4-Фторфенил)-1,3-диоксола н-2-ил /-1-и ип е риди н ил /-2-о кси/и ранил

/-1 Н-из си ндол-1,3 /2 Н/дион.

Смесь 59 6 г (0,173 моля) 1-хлор-3-/4-/2(4-фторфенил)-1,3-диоксолан-2-ил/-1-пиперидинил/-пропан-2-ола и 32,1 г (0,173 моля) фталимидата калия в 710 мл N,N-диметилформамида кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, После охлаждения реакционную смесь выливают в 4,3 л воды, Полученную суспензию затем перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Осадок затем отфильтровывают, его промывают гексаном и перекристаллизовывают из смеси гексана и этилацетата в присутствии Норита. Выход 31,5 г (40 ), т.пл.

124 — 126 C в) 1-Амина-3-/4-/2-(4-фторфенил)-1,3диоксолан-2-ил/-1-пиперидинил/пропан-2

-ол.

Прибавляют по каплям при комнатной температуре 3,9 г 0,0779 моля гидразингидрата к суспензии 31,5 г(0,0693 моля) 2-/3-/4/2-/4-фторфенил/-1,3-диоксолан-2-ил/-1 1838299 пиперидинил/-2-окси/-пропил/-1Н-изоин дол-1,3 /2Н/-диона в 650 мл этанола. Перемешивают 60 ч при комнатной температуре, Полученный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 1 л этилового эфира. Образовавшийся твердый продукт отфильтровывают и промывают эфиром, Затем экстрагируют 3 х

500 мл кипящего хлороформа. Концентрирование этих экстрактов дает 1-амино-3-/4/2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксолан-2-ил/-1-пи перидинил/пропан-2-ол, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход 18,5 г (827ь), т,пл.

132 — 136 С, г) 1-Амино-3-/4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил/пропан-2-ол.

К раствору 10,5 r (0,0324 моля) 1-амино3-/4-/2-(4-фто рфе н ил)-1,3-диоксол а н-2-ил /

-1-пиперидинил/пропан-2-ола в 85 мл изопропанола прибавляют по каплям 44,1 r

22%-й соляной кислоты, Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 10 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток, перекристаллизованный из смеси этанола и этилового эфира, представляет собой дихлоргидрат 1-амино-3-/4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил/пропан-2-ола. Выход

9,2 г (80 /, т.пл, 189 — 192 С).

Элементный анализ: С15Н2зО2ЕМ202 (М = 353,26), Вычислено: С 51,00, Н % 6 56 Ct

20,07, F 5,38, N 0 7,93, Найдено; С 50,75, Н 6,69, С! 19,98, F

5,17, N 7,82.

Основание получают при обработке дихлоргидрата разбавленным гидратом окиси аммония и экстракции метиленхлоридом. Выход 6,9 r (95 ), т.пл, 89-92 С, д) N-Циано-N -/3-/4-(4-фторбензоил)-1II пиперидинил-2-окси/-пропил/-N -метилгуанидин, Раствор 4,7 r (0,0168 моля) 1-амино-3/4-(4-фто р бе н зоил)-1-пи и е риди н ил /и роп а н-2-ола в 100 мл этанола прибавляют по каплям при комнатной температуре к раствору 2,5 г (0,0168 моля) метил- -цианодитиоиминокарбоната в 100 мл этанола, Реакционную смесь 24 ч перемешивают при комнатной температуре. Происходит выделение метилмеркаптана, Затем прибавляют по каплям 14,4 мл (0,116 моля) 33%-ro pac еора метиламина в этаноле, Реакционную смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Происходит новое выделение метилмеркаптана. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток очищают хроматографией на онную среду фильтруют горячей и осадок на фильтре промывают ацетонитрилом. Филь25 трат и объединенные промывки концентри30

40

55

20 колонке с силикагелем. Элюент; метиленхлорид -9, метанол — 1. Выпаривание элюата

I приводит к й-циано-N -/3-/4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил/-2-окси/пропил/-N -метилгуанидину, Выход 3,4 г (28%), т.пл.

141 — 145 С (этилацетат — этанол).

Элементный анализ: CieHz

5,26, N > 19,38.

Найдено: С 59,64, Н 6,53, F 5,35, N 19,60.

Пример 8. N-Циано-N -/2-/4-(6-фтор1,2-бензиэоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/атил/-N -метилгуанидин. а) 6-фтор-3-/1-(2-фталимидоэтил/-4-пиперидинил/-1,2-бензизоксазол.

Суспензию 20,0 г(0,091 моля) 6-фтор-3/4-пиперидинил/-1,2-бензизоксазола 23,0 r (0,091 моля) N-/2-бромэтил/фталимида и

12,6 г (0,091 моля) карбоната калия в 2,6 л ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем реакцируют досуха при пониженном давлении, Полученный остаток обрабатывают водой и экстрагируют метиленхлоридом. Эти органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении, Остаток очищают перекристаллизацией из этилацетата в присутствии Норита, выход 13,7г (38%), т.пл.143 — 145 С, Элементный анализ: С22Н20ГйзОз (M =

=393,42), Вычислено; С 67,17, Н 5,12, F o

4,83, N 10,68, Найдено; С 67,03, Н 5,03, F4,,93,,N 10,60, б) 3-/1-(2-Аминоэтил)-4-пиперидинил/б-фтор-1,2-бензизоксазол.

Прибавляют по каплям 1,8 r (0,0360 моля) гидразингидрата к суспензии 12,3 г (0,0313 моля) 6-фтор-3-/1-(2-фталимидоэтил)-4-пиперидинил/-1,2-бенэизоксазола в

180 мл этанола. После 20 часов перемешивания при комнатной температуре к реакционной среде прибавляют 45 мл 10 -ного карбоната калия и удаляют этанол концентрированием при пониженном давлении. Оставшийся водный раствор экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный твердый остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход 7,8 r (95 ), т.пл. 61 — 65 С. в) N-Циано-N -/2-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/ атил/-$ацетилизотиомочевина.

1838299

Работают по методике примера 1, исходя из 2,1 г (0,0144 моля) метил-N-цианокарбонимидодитиоата в 40 .мл этанола и раствора 4,0 г (0,0152 моля) 3-/1-(2-аминоэтил)-4-и и пер иди н ил /-б-фтор-1,2-бенэизок сазола в 40 мл этанола. Длительность перемешивания 20часов, Выход4,2 r(81%), т.пл.

148 — 151 С (этанол).

Элементный анализ: C)7HQQFNgOS (M =

=361,44).

Вычислено: С % 56,49, Н % 55,,5588, F %

5,26, N % 19,38, S % 8 87

Найдено; С 56,78, Н 5,57, F 5,38, N 19,35, S 9,00. г) К-Циано-К -/2-/4-(б-фтор-1,2-бензиэоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/атил/-N— метилгуанидин.

Прибавляют 1,2 г (0,00332 моля) N-циано-N -/2-/4-(б-фтор-1,2-бензизоксаэол-3ил)-1-пиперидинил/этил/-S-метилизотиомо чевины к 100 мл (0,803 моля) 33%-ного раствора метиламина в абсолютном этаноле, Продолжают перемешивание в течение 20 часов при комнатной температуре, происходит выделение метилмеркаптана, Полученный раствор затем концентрируют досуха при пониженном давлении, Остаток промывают эфиром и перекристаллизовывают из этанола в присутствии Норита, Выход 0,8 г (70% т.пл, 166 — 168 С).

Элементный анализ: С17Н21РК60 (М

=344,39).

Вычислено: С % 59,29, Н % 6,15, F %

5,52, N % 24,40.

Найдено: С 59,27. Н 6,25, F 5.21, N 24.27, /

Пример 9. N-Циано-N -/3-/4-(б-фтор1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/и

И ропил/-N -метилгуанидин. а) 6-фтор-3-/1-(3-фталимидопропил)-4пиперидинил/-1,2-бензизоксазол.

Работают по методике примера 8, стадия а), исходя из 288.0 r(1,,308 моля) 6-фтор3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола, 350,6 г (1,308 моля) N-(3-бромпропил)фталимида и 180,6 г (1,307 моля) карбоната калия в 2,6 л ацетонитрила, Длительность кипячения с обратным холодильником 5,5 часов, Выход 357,7 г (67%). Т.пл.128 — 130 С (этилацетат), ЭлементныЙ анализ: С2зН220КзОз (М =

=407,44).

Вычислено: С 67,80, Н 5,44, F 4,66, N

10,30.

Найдено; С 67,60, Н 5,42, F 4 73, N 10,30. б) 3-/1-(3-Аминопропил)-4-пиперидинил/-б-фтор-1,2-бенэизоксазол.

Работают по методике примера 8, стадия б), исходя иэ 46,6 r (0,931 моля) гидразингидрата и 330,0 r (0,810 моля) 6-фтор-3/1-(3-фталимидопропил)-4-пиперидинил/-1 ,2-бензизоксазола в 4,7 л этанола. Выход

204,6 г (91%). Т.пл, 59 — 62 С. в) N-Циано-N -/3-/4-(б-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пипе ридинил/пропил/-К"метилгуанидин.

Раствор 130,2 г (0,469 моля) 3-/1 (3-аминопропил)-4-пиперидинил/-б-фтор-1,2-бензизоксазола в 450 мл этанола прибавляют по каплям к раствору 64,5 г (0,441 моля) метил-N-цианокарбонимидодитиоата в 1,2 л этанола, Продолжают перемешивание в течение 22 ч при комнатной температуре, про15 исходит выделение метилмеркаптана, Затем в реакционную среду вводят 520 мл (4.176 моля) 33%-го раствора метиламина в абсолютном этаноле и 3 ч нагревают при

60 С, Снова происходит выделение метилмеркаптана. После охлаждения до -10 C отфильтровывают образовавшийся осадок, Выход 137,0 г (87%), т,пл, 177 — 180 С (этан ол).

Элементный анализ: С1вНгзГКвО (M25 =358,42), Вычислено: С % 60,32, Н % 6,47, F %

5,30, N % 23,45, Найдено: С 60,23, Н 6.77. F 5,48. N 23,26.

Пример 10. К-Циано-N -зтил-N -/3-/43р (б-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пипери динил/пропил/гуанидин. а) N-Циано-К -/3-/4-(б-фтор-1,2-бензи- . зоксазол-3-ил/-1-пиперидинил/пропил/-S

-метилизотиомочевина.

35 Работают по методике примера 1, стадия а), исходя из раствора 12,8 г (0,0875 моля) метил-N-цианокарбонимидодитиоата в 240 мл этанола и раствора 25,8 г (0,0930 моля) 3-/1-(3-аминопропил)-4-пипериди40 нил/-б-фтор-1,2-бензоизоксазола в 240 мл этанола, Длительность перемешивания 18 часов. Выход 24,1 г (73%), т.пл. 142 — 145ОС (эта н ол).

Элементный анализ: С18Н22РК508 (M =

45 =375,47).

Вычислено: С % 57,58, Н % 5 91 F %

5 06, К % 18 65, S / 8 54, Найдено: С 57,42, Н 6,08, F 5,38, N 18,62, S 8,27.

5р б) N-Циано-N -атил-К -/3-/4-(б-фтор-1,2бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/пропил/ryaнидин.

Смесь 3,0 г (0,00799 моля) N-циано-N

-/3-/4-(б-фтор-1,2-бе н зи зоксазол-3-ил)-1-ииперидинил/пропил/-S-метилизотиомочевины и 25 мл (0,377 моля) этиламина перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Происходит выделение метилмеркаптана. Этиламин отгоняют и прибавляют снова такое же количество, как и

11 1838299 12 исходит выделение метилмеркаптана. По- Zp

35 раньше, и продолжают перемешивание в течение 1 ч, После отгонки этиламина остаток перекристаллизовывают из этанола, Выход 2,6 r (87 ), т.пл, 153-155 С, Элементный анализ:С1дH28FN8Q (М

=372,45)

Вычислено. С 61,27, Н .6,77, F

5,10, N o 22,56.

Найдено, С 61,16, Н 6,79, F 5,16, N 22,65.

Пример 11, N-/2-/4-(4-фторбензоил)1-пиперидинил/этил/-N -метил-2-нитро1,1-этендиамин, а) N-/2-/4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил/этил-1-/метилтио/-2-нитроэтенамин.

Суспензию 11,0 r (0,044 моля) 1-/2-аминоэтил/-4-/4-фторбензоил/пиперидина и

7,3 r (0,044 моля) 1,1-бис/метилтио/-2-нитроэтилена в 100 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником втечение 7 ч. Просле охлаждения полученный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении, Остаток обрабатывают ледяным этилацетатом и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 7,4 r (46 ), т.пл. 106—

110 С. Аналитический образец был приготовлен хроматографией на колонке с силикагелем. Элюенты; метиленхлорид — 98, метанол — 2. Т.пл. 123 — 125ОС (этанол).

Элементный анализ: С17Н22РИзОз$ (М =

=367,44), Вычислено: С % 55,57, Н / 6,04, F %

5 17, N 11,,44,,S 8,73.

Найдено; С 55,42, Н 6,03. F 5,05, N 11,34, $8,66. в) N-/2-/4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил/этил/-N -метил-2-нитро-1,1-этендиа/ мин.

Прибавляют 6,4 r (0,0174 моля) И-/2-/4(4-фтор бе н зоил)-1-и и и еридинил /атил /-1-/ метилтио/-2-нитроэтенамина в 18 мл (0,145 моля) 33 -го раствора метиламина в этаноле, Полученный раствор очень быстро остужают. Начиная с 30 С появляется обильный осадок, что сопровождается сильным выделением метилмеркаптана, Затем продолжают перемешивание в течение 2 ч при комнатной температуре. Отфильтровывают образовавшийся осадок. Его промывают изопропиловым эфиром и перекристаллизовывают из этанола в присутствии Норита, Выход 3,6 г (59 %), т.пп. 157 — 159 С.

Элементный анализ: С17Н2зРИ40з (M =

=350,39).

Вычислено: С 58,27, Н 6,62, F

5,42, N 15,90.

Найдено: С 58,39, H 6,66, F 5,35, N 16,09.

Пример 12, N-/3-/4-(4-Фторбензоил)1-пиперидинил/пропил/-М -метил-2-нитро1,1-этендиами н, 5

55 а) N-/3-/4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил/пропил/-1-/метилтио/-2-нитроэтена мин.

Смесь 6,0 г (0,0227 моля) 1-/3-аминоп ропил/-4-/4-фторбензоил/пиперидина и 3,1 г (0,0188 моля) 1,1-бис/метилтио/-2-нитроэтилена в 80 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч.

Происходит выделение метилмеркаптана.

После охлаждения полученный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Маслянистый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем.

Элюент: метиленхлорид — 95, метанол — 5.

Выход 1,9 г (26о ), т.пл. 92 — 94 С (этанол).

Элементный анализ: С18Н24РЙ303$ (М =

=381,47).

Вычислено: С 56,68, Н 6,34, F

4,98, N 11,02, S g, 8,40.

Найдено: С 56,45, Н 6,47, F 4,85, N 10,83, S 8,70, б) 3-/4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил/пропил/-N -метил-2-нитро-1,1-этендиамин.

Смесь 1,7 r (0,00446 моль) N-/3-/4-(4фторбензоил)-1-пиперидинил/пропил/-1-( метилтио)-2-нитроэтанамина и 20 мл (0,161 мол) 33 -го раствора метиламина в,абсолютном этаноле перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Выдерживают реакционную смесь в течение двух дней и фильтруют. Осадок промывают простым эфиром и очищают хроматографией на колонке из двуокиси кремния.

Элюант: метиленхлорид — метанол . (95:5).

Выход: 1,0 r (62 ), т.пл. 160 — 162ОС.

Элементный анализ: С18Н28ГЙ40з (М =

=364,42).

Вычислено: С 59,33, Н 66,,9922, F

5,21, N 15,37.

Найдено, : С 59,32, Н 703 F 533 и

15,56.

ll р и м е р 13, N-2-/4-(6-©тор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/этил/-й-ме тил-2-нитро-1,1-этендиамин. а) й/2-/4-(6-Фтор-1,2-бензизоксазол-3ил)-1-пиперидинил/этил/-1-/метилтио/-2нитроэтенамин.

Работают по методике примера 12, стадия а), исходя из 3,7 г (0,0141 моля) 3-/-1-(2аминоэтил)-4-пиперидйнил)-6-фтор-1,2бензизоксазол и 2,2 г(0,0133 моля) 1,1-бис/метилтио/-2-нитроэтилена в 55 мл ацетонитрила. Длительность кипячения 13,5 часов.

Элюент для хроматографии: метиленхлорид — 98, метанол — 2. Выход 1,31 (26%), т.пл.

150 †154.

Элементный анализ: C17H21FN403S (М=380,44).

1838299

Вычислено: С 53,67, Н 5,56, F

4,99, N 14,73, S 8,43, Найдено, : С 53,61, Н 5,73, F 4,93, N

14,39, S 8,41. б) N-/2-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3ил)-1-пиперидинил/этил/-N -метил-2-нитро-1,1-этендиамин.

Смесь 1,0 г (0,00263 моля) N-/2-/4-(6фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пипериди нил/атил/-1-/метилтио/-2-нитроэтенамина 10 и 75 мл 33 -го раствора метиламина в абсолютном этаноле перемешивают в течение

48 ч при комнатной температуре, Происходит выделение метилмеркаптана. После охлаждения до -10 С отфильтровывают 15 образовавшийся осадок, его промывают простым эфиром и перекристаллизовывают из этанола. Выход 0,7 г (73%), т.пл, 181—

182,5 С.

Элементный анализ: С17Н22НЧ5Оз (M = 20

=363,39), Вычислено: С % 56,19, Н /о 6 10, F

5,23, N 19,27, Найдено, : С 56,44, Н 5,97, F 5,51, N

19,26. 25

Выход; 1,6 г (21 ), т.пл. 139-141 С (эта. нол — изопропиловый эфир).

Элементный анализ; ©2)H28FN50 (М =

=385,48), Вычислено: С 6543, Н 732, F 30

4,93, N 18,17.

Найдено, : С 65,33, Н 7,32, F 4,87, и

18,19.

Пример 14. N-Циано-N -метил-/4-(4фторбензоил)-1-пиперидинил/формамидин. 35 а) N-Циано-S-метил-/4-(4-фторбензоил)1-пиперидинил/тиоформамид.

Раствор 3,0 г (0,0145 моля) 4-/4-фторбензоил/пиперидина в 30 мл этанола прибавляют по каплям к раствору 2.1 г (0,0145 40 моля) метил-N-цианокарбонимидодитиоата в 50 мл этанола. Продолжают перемешивание в течение 7 ч при комнатной температуре. Происходит выделение метилмеркаптана, Полученный раствор за- 45 тем концентрируют досуха при пониженном давлении, Остаток промывают изопропиловым эфиром и перекристаллизовывают из смеси этанола и изопропилового эфира, Выход 2,5 г (56 ), т.пл, 101 — 103 С (этанол), 50 б) N-Циано-N -метил-/4-(4-фторбензо-. ил)-1-пиперидинил/-тиоформамид.

К суспензии 2,4 г(0,0079 моля) N-цианоS-метил-/4-(4-фторбензоил)-1-пиперидини л/тиоформамида в 50 мл этанола прибавля- 55 ют по каплям 16 мл (0,129 мол) 33 -го раствора метиламина в этаноле. Полученный раствор 5 ч перемешивают при комнатной температуре. Происходит выделение метилмеркаптана. Реакционную среду затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток промывают изоп ро пило вы м эфиром и перекристаллизовывают из смеси этанола и изопропилового эфира в присутствии Норита. Выход 1,3 г (57 ), т,пл. 128130 С.

Элементный анализ: С15НпЕМ40 (М=288,33), Вычислено, С 62,49, Н $ 5,94, F $

6,59, N 19,43, Найдено, : С 62,42, Н 6,01. F 6,85, N

19,58.

Пример 15, N-Циано-N -метил-/4-(6фтор-1,2-бенэизоксазол-3-ил)-1-п и пе риди нил/-формамидин. а) N-Циано-S-метил-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-формам идин.

Суспензию 4,0 г (0,0182 моля) 6-фтор-3/4-пиперидинил/-1,2-бензизоксазола в 30 мл этанола прибавляют по каплям к раствору 2,4 г (0,0164.моля) метил-N-цианокарбонимидодитиоата в 40 мл этан ола, Перемешивание проводят в течение 2 ч при комнатной температуре. Происходит выделение метилмеркаптана. Реакционную среду затем 1 ч нагревают при 60 С, затем охлаждают, концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этанола в присутствии

Норита, Выход 3,1 г (597ь), т.пл. 148 — 151 С.

Элементный анализ: C>5H15FN4OS (М=318.37).

Вычислено: С 56,59, Н 44,,7755, F5,,97,,N 17,60, $0 10,07.

Найдено, : С 56,36, Н 4,88, F 6,13, N

17,37, S 9,77, б) N-Циано-й -метил-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/формамидин.

К суспензии 1,6 r (0,00503 моля) N-циано-Я-метил-/4-(6-фтор-1 2-бензизоксазол-3

-ил)-1-пиперидинил/тиоформамида в 30 мл этанола, прибавляют 5,1 мл (0,0410 моля)

33 -ного раствора метиламина в абсолютном этаноле, Перемешивание продолжают в течение 16 часов при комнатной температуре, происходит выделение метилмеркаптана; Затем снова прибавляют такое же количество. раствора метиламина, что и раньше, и продолжают перемешивание еще

8 ч. После охлаждения до -10 С отфильтровывают образовавшийся осадок; промывают его эфиром и сушат.

Выход1,3 г(86 ),т пл.164 — 167 С(этанол).

Элементный анализ: С 5НteFN50 (М=301,32), Вычислено: С g 59,79, Н 5,35, F

6.30, N 23,24, 1838299

10

Найдено, %: С 59,61, Н 5,47, F 6,39, N

23,20, Пример 16, й-Циано-й -/3-/4-(6-фтор1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/иfP ропил/-К -метилгуанидин. а) 3-/4-(б-фтор-1,2-бензизоксаэол-З-ил)1-пиперидинил/-пропионамид).

Раствор 3,4 г (0,0156 моля) 6-фтор-3-/4пиперидинил/-1,2-бензизоксазола и 1,3 r (0,0187 моля) акриламида в 25 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, Реакционную смесь затем охлаждают до 0 С. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают простым эфиром и сушат.

Выход 3,8 г (84%), т.пл, 144-147 С. б) 3-/1-(3-Аминопропил)-4-пиперидинил/-б-,фтор-1,2-бензизоксазол, К суспензии 1,9 г (0,050 моля) литийалюминийгидрлда в 100 мл тетрагидрофурана прибавляют частями 3,8 г (0,013 моля) 3-/4(б-фтор-1,2-бен зизоксазол-3-ил)-1-и иперидинил/пропионамида в суспензии в 50 мл тетрагидрофурана. Реакционную среду затем перемешивают в атмосфере азота в течение 20 ч, После охлаждения дд 10 С разрушают избыток гидрида добавлением

15 мл этилацетата, а затем 15 мл 10%-ного гидроксида натрля. Отфильтровывают образовавшиеся гидроксилы и промывают метиленхлоридом, Фильтрат и объединенные промывные растворы промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении.

Остаток используют HB следующей стадии без дополнительной очистки. Он является идентичным продукту, полученному в примере 9, раздел б).

Выход 3,6 r (количественный), в) N-Циано-N --/3-/4-(б-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/пропил/-$

-метилизотиомочевина.

Раствор 3,6 r (0,013 моля) 3-/1-(3-аминоп ропил)-4-пиперидинил/-6-фтор-1,2-бен зизоксазола в 90 мл этанола прибавляют по каплям к раствору 1,5 r (0,0103 моля) метилN-цианокарбонимидодитиоата в 90 мл этанола, Затем смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре, Происходит выделение метилмеркаптана, Полученный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем.

Злюент: метиленхлорид — 95. метанол—

5. Выпаривание элюата приводит к продукту, идентичному полу«енному в примере 10, стадия а). Выход 1,3 г (27%). г) ч-Циано-К -/3-/4-(б-фтор-1,2-бензин зоксаэол-3-ил)-1-пиперидинил/пропил/-Мметил гуанидин, 15

Раствор 1,3 r (0,0035 моля) N-циано-N-/3-/4-(б-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/пропил/-S-метилизотиомочевины в 100 мл 33%-ного раствора метиламина в этаноле перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Происходит выделение метилмеркаптана. Полученный раствор концентрируют до объема около 30 мл и охлаждают до -20 С. Полученный осадок отделяют фильтрацией, промывают простым эфиром и перекристаллизовывают из этанола. Продукт идентичен продукту, полученному в примере 9, стадия а). Выход: 0,8 г (64%).

Злементный анализ: С1вН зЕИвО (М =

=358,42).

Вычислено: С % 60,32, Н % 6,47, F %

5,30, N % 23,45.

Найдено, %: С 60,13, Н 6,50, F 5 01, N

23,46, .

Пример 17. N-Циа íî-N -/2-/4-(6-фтор1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/э-. тил /-N -метил гуан иди н. а) 3-/1-(2-Аминоэтил)-4-пиперидинил/6фтор-1,2-бенэизоксазол, К суспензии 1,3 г (0,034 моля) литийалюминийгидрида в 85 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям при 15 С раствор 3,0 г (0,0116 моля) 4-(б-фтор-1,2-бензизоксазол3-ил)-1-пиперидинил/ацетонитрила в 50 мл тетрагидрофурана. Реакционную среду перемешивают в атмосфере азота в течение 20 часов. После охлаждения до 15 С избыток металлического гидрида разрушают добавлением 20 м! этилацетата и затем 20 мл воды. Образовавшиеся гидроксиды отфильтровывают -и промывают метиленхлоридом.

Фильтрат и промывные растворы объединяют и промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Он является идентичным продукту, полученному в примере 8, стадия б), Выход 2,8 г (92%). б) N-Циано-N -/2-/4-(б-фтор-1,2-бензиэоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/атил /-$-метилизотиомочевина, Работают по методике примера 16, исходя иэ 1,7 r (0,0065 моля) 3-/1-(3-аминоэтил)-4-пиперидинил/б-фтор-1,2-бензизоксазола в 50 мл этанола и 0,95 r (0,0065 моля) метил-N-цианокарбоксимидодитиоата в 50 мл этанола. Элюент для хроматографии: метиленхлорид — 95, метанол — 5. Выпаривание элюата дает продукт, идентичный полученному в примере 8, стадия в), выход

1,2 r (51%).

17

1838299

18 в) N-Циано-й -/2-/4-(6-фтор-1,2-бенэизокса зол-3-ил)-1-пи пер иди н ил /атил /-N -метилгуанидин.

Работают по методике примера 16, исходя иэ 1,2 г (0,0033 моля) N-циано-N -/2-/4(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/атил/-S-метилизотиомочевины в 100 мл 33 -го раствора метиламина в этаноле.

Перекристаллизация из этанола дает продукт, идентичный продукту, полученному в примере 8, стадия r).

Соединения общей формулы 1 обладают замечательными антигипертензивными и антисеротониновыми свойствами, способными сделать их особенно интересными для их применения при гипертенэивных заболеваниях, а также при органических расстройствах, происходящих от или осложненных избытком серотонина.

Антигипертензивную активность изучали на крысах, генетически гипертонических, у которых артериальное давление было регуляторно постоянным: группируют самцов гипертонических крыс, имеющих практически стабильное артериальное давление, в группы из 10 особей и вводят им орально . испытуемые соединения, Через 3 часа измеряют артериальное давление. Также определяют для каждого соединения минимальную дозу, значительно снижающую среднее артериальное давление обработанной группы (Д.M.Ñ.).

Антагонизм по отношению к серотонину был доказан на изолированной аорте крысы: самцов крыс весом примерно 300 г умерщвляли и спускали кровь. Быстро изымают грудную аорту. Вырезают фрагмент размером около 1 см спирально, затем помещают в ванночку, содержащую 20 мл питательной среды (Кребса-Хенселейта), выдерживаемой при 37 С и насыщенную кислородом (02 95%, С02 5 Д). Регистрируют сжатие (контра кцию) с помощью прибора изотонического напряжения, После 45 мин выдержки снимают сверхмаксимальные сжатия добавлением серотонина (20 мкМ/л) в питательную среду. Постоянство значений обычно достигают после 10 мин контакта, причем последний не превышает 25 мин.

Выдерживают 30 мин и несколько раз промывают после каждой контракции (сжатия), Исследуемые продукты прибавляют через

10 мин после серотонина и оставляют на 15 мин, по окончании которых измеряют ингибирование. Для каждого изучаемого соединения и минимум на 3 аортах определяют ингибирующую концентрацию 50 (Ci 50).

В таблице представлены результаты; полученные по этим двум методикам как для продуктов изобретения, тек и дяя кентвоерина (3-/2-/4-(4-фторбенэоил)-1-пиперидинил/атил/хиназолин-2,4-/1Н, ЭН/-диона), взятого в качестве эталона.

Соединения изобретения показывают низкую токсичность. В качестве примералетальная доза 50, определенная на крысах при оральном введении, для соединения, описанного в примере 1, равна 1700 мг/кг или в l70 раэ выше активной дозы для этого

10 вида.

Формула изобретения

1. Способ получения производных пиперидина общей о м лы

Ф Р У ц-р

15 Х Н-СН;СН-СН,-ИН (. „, где Х вЂ” 4-фторбензоил, 2-(4-фторфенил)-1,32 диоксолан-2-ил, 6-фтор-1,2-бензизоокса20 зол-3-ил;

Y — водород или гидроксил;

0 — азот или метиновая группа, причем когда Q — азот; и — цианогруппа или карбамоил, а когда Q — метиновая группа, R—

25 нитрогруппа;

R > — водород;

Йг — водород, низший алкил, фенил или

2-(4-(4-фторбенэоил}1-пиперидинил)этилгруппа

30 или группа — NR>R2 — означает 4-(4-фторбен.зоил)-1-пиперидиниловый радикал; гл =О или 1; п=Оили1, или их солей с кислотами, о т л и ч а ю щ и й35 с я тем, что производное пиперидина общей формулы .

g- Сн;СЙ-Сн, -NH

40 9 Р где Х, Y, m.è и имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

45 с=ц-и г где 0 и R имеют указанные значения;

2 — метилтио- или феноксигруппа, 50 полученное при этом производное пиперидина общей формулы Ц-1;р тк к-кк;ая faH,I,-allja, 55 Ц где Х, Y, Q, й, Z, m и и имеют указанные значения, обрабатывают амином общей формулы

HNRiRg, R> и Rz имеют укаэанные значения.

20 1838299

Составитель И. Бочарова

Техред М, Моргентал Корректор А. Козориз

Редактор

Заказ 2900 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r Ужгород, ул.Гагарина, 101

2. Способ по п.1, отличающийся среде инертного органического растворитетем, что обработку амином HNR