Способ приготовления средства для лечения заболеваний типа псориаза

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИ4ЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ЕДОМСТВО СССР

0CllATEHT CCCP) ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

- т Ф!.яж

-.; - Т ., .:, г! Г1

ПАТЕНТУ

1) 4831261/14

2) 26,09.90

6) 30.08,93. Бюл. М 32

31) P 3932183.5

32) 27.09.89

33) DE

71) Аста-Медика АГ (0Е) Макс-Планк-Геельшафт Цур Фердерунг Дер Виссеншафен Е.Ф. (DE)

72) Хансйерг Айбль, Клеменс Унгер и Юрген нгель (DE)

56) P CT WO заявка % 88/09662.

54) СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ТИПА

ПСОРИАЗА

57) Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается

1

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа приготовления средства для лечения заболеваний типа псориаза.

Целью изобретения является повыше ние эффективности действия.

Под заболеваниями типа псориаза в изобретении понимают кожные заболевания, которые протекают с гиперкератозами,, как в особенности, псориаз, Arthropathla

j psoriatika парапсориазные заболевания.

Для лечения спориаза в настоящее вре, мя используют главным образом кортикоi стероиды. В тяжелых случаях псориаза

1 используется даже цитостатика (например,, метотрексат). Все эти вещества обладают ! сильными и серьезными побочными дейст виями.

В противоположность этому соедине ния по формуле i при используемой дози ровке не дают или оказывают Ы 1837877 АЗ (st)s А 61 К 31/13, 9/00,31/685 способа приготовления средства. Цель— повышение эффективности действия. Сущность изобретения заключается в том, что используют соединения алкилфосфорной кислоты формулы R — Y — P02 -Х вЂ” R1, где R— насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал с 12-24 атомами углерода или R — группа-СН2 — СНйз — СНг — Z-R<, где Вз — C1-Се-алкильная группа или C1 — С6-алкоксиметильная группа, Z — кислород или сера;

R4- С1 — C24-алкил; Х- кислород, NH или МВ2;

Y — кислород или NH; R1 — алкильная группа

С1-Са или R1 — С2 Св-алкиламино-, гидрокси-, карбоксигруппа, фенил или Сз — Сз-циклоалкил с алкилглицерином, водой с вспомогательными веществами для приготовления лечебного препарата для лечения заболеваний типа псориаза. 1 табл. незначительные побочные действия. К примеру, действие местной терапии при использовании соединений по формуле значительно превосходит употреблящиеся дерматики, которые обычно применяются при псориазе (кератолитика и кортикоиды).

Фармацевтические препараты для применения при псориазных заболеваниях и сходных с ними заболеваниях содержат в общем 1-1000 мг, преимущественно 5 — 500 мг, в особенности 10-100 мг компонента 1, приходящегося на 1 дозу (компонент 1 =

-сумме масс отдельных соединений по формуле 1) при оральном, парэнтеральном, ректальном, вагинальном или:ингаляционном применении, В том случае, если препарат содержит 2 или более отдельных соединений по формуле i, то эти количества всегда считаются за общее количество компонентов 1. Аналогично рассчитываются количественные показа1837877 тели по компоненту 1 (компонент 1 - сумме отдельных соединений по формуле 1) с учетом данных по дозировке и масс в соответствующих фармацевтических препаратах, а также даны соответствующие количественные показатели в пунктах формулы изобретения. Под соединением l понимаются отдельные соединения, выражающиеся формулой 1, или их физйологически переносимые соли. Например, в препарате для локального применения применения на кожу или слизистую оболочку масса компонента

1 составляет 0,1-100 мг, преимущественно

0,1-500 мг, Препарат можно применять в виде таблеток, капсул, пилюль, драже, свечек, мазей, гелей, кремов, пудр, порошков, аэрозолей или в жидкой форме. В случае жидкой формы применяются в расчет масляные, спиртовые или водные растворы, а также суспензии и эмульсии. Преимущественные формы-таблетки, которые содержат 10 — 100 мг компонента 1, или растворы, содержа. щие 0,01-10 вес. компонента 1. Единичная доза компонента 1 (что означает общее количество соединений 1) может например, составлять: з) при оральном применении 1-1000 мг, преимущественно 10-500 мг б) при парэнтеральном применении (например, внутреннем, внутримышечном) 11000 мг, преимущественно 10-500 мг, в) при ингаляционном применении (растворы или аэрозоли) 1-1000 мг, преимущественно 10-500 мг, г) при ректальном или вагинальном использовании 1 — 1000 мг, преимущественно

10-500 мг, д) при локальном применении на кожу и слизистую (к примеру, в форме растворов, лосьонов, эмульсий, мазей и т.д.) 0,1-1000 мг, преимущественно 0,1-500 мг при концентрации компонента 1 (общее количество соединений 1) в таких препаратах 0,01-12 мас,, в особенности 0,1-8 мас. .

Можно рекомендовать применение 3 раза в день по 1-3 таблеткам с содержанием

1 — 100 мг компонента (1) общее количество

1/ или при внутривенных инъекциях 1-3 раза в день по 1 ампуле по 1-10 мл с 1-100 мг компонента 1. При оральном применении минимальная ежедневная доза составляет 1 мг; максимальная же не должна превышать

1000 мг, Для лечения кошек и собак единичная доза компонента 1 в общем составляет

0,01-60 мг/кг веса тела, парэнтеральная доза 0,01 — 60 мгlкг веса.

Для лечения лошадей и рогатого скота единичная оральная доза компонента 1 составляет 0,05-100 мгl кг, парэнтеральная единичная доза 0,05-100 мг/кг веса, Острая токсичность соединений 1 для мышей (выраженная через СД мг/мг), мето5 ды Миллера и Тайнера Proc. soc. Ехрег. Biol. а Med, 57 (1944) 261) составляет при оральном применении 300-1000 мг/кг.

Лекарственные препараты согласно изобретению характеризуются тем, что в качестве активного вещества они содержат по меньшей мере 1 соединение общей формулы 1

R-/ — РΠ— Х-R, или одну его физиологически переносимую соль при необходимости с обычными фармакологическими добавками и разбавителями.

Преимущественными активными веществами являются гексадецилфосфолин, олеилфосфохолин, (N,N)-(2-хлорэтил)-амидгексадецилфосфорной кислоты. Формула включает также возможные энантиомеры и диастероомеры. Если соединения — рацематы, то они могут быть разделены на оптически активные изомеры любым известным способом, например, посредством оптически активных кислот. Предпочтительно использовать в качестве исходных продуктов с самого начала энантиомеры или диастереомеры, тогда в качестве конечного продукта образуется соответствующее чистое оптически активное или диастереомерное соединение.

Согласно изобретения R — преимущественно алкил с данной длиной цепочки, который связан с кислородом гликольного остатка через конечный атом углерода или через атом углерода внутри алкильной цепочки (например, через 2-й или 3-й атом углерода или другой средний атом углерода). Эта алкильная цепь может быть прямой и разветвленной. Цепочка алкила R может иметь 1, 2 или 3 двойных или тройных углеродных связи, которые могут быть смешаны и/или иметь галогенные заместители. Атомами галогена могут быть: фтор, хлор или бром. В цепи R может иметься 1 — 3 таких атомов галогена, при этом они могут находиться у одного или разных атомов углерода радикала R. Преимуществом пользуются наряду с насыщенными алкилами с прямой цепью также таковые с одной или двумя двойными углеродными связями в молекуле, Особенно предпочтительны такие заместители R, которые содержат алкил с 14 — 20, лучше 15-20, в особенности с 16 — 20 атомами углерода, Например, для галогензамещенных радикалов R-хлоргексадецил, бром гексадецил, фторгексадецил, 9, 10-дибромоктадецил, 2,3-дибромоктадецил, 15,16дибромгексадецил, бромтетрадецил, 1837877 имером для насыщенного R являются 9тадеценил (остаток олеилового спирта, в рмуле Я означает этот 9-октадеценилдикал), I5-гексадеценил, 9,12-оксадекаенил (линолеил).

Если имеется больше одной двойной и тройной связи, то они конъюгированы. имером для насыщенного и незамещенго R могут быть тетрадецил, гексадецил, тадецил,. R означает преимущественно уппу -СНг — СНЯз-СНг-2 — R4, если J и Х— слород и R1 — С вЂ” Се-триалкиламиногруппа особенности триметиламино)-, которые язаны с Х через цепочку Cz — Сз и где полоительнйй заряд катиона триалкиламина ейтрализуется анионом фосфорной кислоП о

Ф р

П н о г к ( с т .

В случае алкоксигруппы Яз и R4 речь дет преимущественно о метоксигруппах.

> — С 4-алкильный радикал R4 преимущестенно содержит 10-20, в особенности 12 — 28 томов углерода и преимущественно неразетвлен. Если R1 или Rz означают незамеенную алкильную группу, то она состоит, апример, из 1-6, лучше 1-4 атомов углероа. Если Я1 или Rz означает ненасыщенный лкил, то он состоит из 3 — 6 атомов углерода, де между ненасыщенной функциональной руппой одного такого ненасыщенного алилка и Х должна быть по меньшей мере дна прсстая алкильная связь. В особенноти речь идет о Сз-Св-алкенильных группах. римерами тому. являются алкил бутенил, ентенил, гексенил, Если R1и Rz замещены, о речь идет в основном об алкилке или лкениле с прямой цепью, R в этом случае остоит преимущественно иэ 2 — 6 а омов уг° ° ° ° ерода, где данные заместители стоят премущественно в в -положении алкила или алкенила Я1 и Rz, например, этил или прямой пропил с одним данным заместителем в в -положении (это значит на 2-м месте у этила и на 3-м у пропила). Если R> — 2-тетрабутилоксикарбонилэтил или 2-тетрабутилоксикарбониламиноэтил, то речь идет преимущественно с D-или 1=форме. В качестве заместителей Ri предпочтителен триалкиламмонийметил, особенно если Х— атом кислорода и при этом триалкил-радикалы преимущественно состоят из 1, 2 или

3 атомов углерода, то речь идет преимущественно о метильных группах. В особенности предпочтителен триметиламмонийэтил.

B этом случае в соединениях по формуле I речь идет о производных фосфатидилхолина. В случае Сз — Са-циклоалкил-замес;ителей лучше, чтобы он состоял из 3-6 атомов углерода (например, от циклопропила до циклогексила). В случае 2,3-дигидроксипропила речь идет в особенности от Sn 1,2-дигидроксипропиламичо — структуре или o Sn — 2,3-дигидроксипропиламино — структуре.

Примерами для преимущественных со5 единений по формуле1являются олеил-фосфо-(Й, N,N-триметил)-пропанол амин; олеил-фосфо-(N,N, N-триметил)-бутан ол амин; олеин-фосфо-(N,N,N-триметил)-пентаноламин; олеил-фосфорпропаноламин, олеил-фос10 фобутаноламин, олеил-фосфосерин, олеилфосфоэтаноламин, олеил-фосфоглицерин, гексадецилфосфо-(N,N,N-триметил)-пропаноламин, 1-октадецил-2-метил-Яп-глицеро-3-фосфохолин (например, ЕТ-18 — ОСНз); 1-гексаде15 цилмеркапто-12-метоксиметилпропанол-3фосфохолин (ильмофозин). В качестве солей подразумеваются внутренние соли (например, если R означает триметиламмонийалкил)-или соли с физиологическими

20 переносимыми катионами. Лекарственные препараты согласно изобретению, т.е, соединения I, могут быть внутренними солями, например, если R содержит аммонийную группу. Если внутренних солей нет, или ра25 дикал R не содержит основных групп, то отрицательный заряд кислотного остатка фосфорной кислоты уравновешивается физиологически переносимым катионом. Такими физиологически переносимыми

30 катионами могут быть щелочные катионы (Na, К), щелочно-земельные катионы (Mg, Са) или катионы органических аминов, например, катионы гуанидия, морфолиния, циклогексиламмония, этилендиаммония, 35 пиперазония (в двух последних случаях— одно- или двухосновные) или катионы, образующиеся от амина формулы NRaRbRc где

Ra-Rc- одинаковы или различны и означают водород, C>-Cz-алкилы или оксиэтиловые

40 группы.

Если речь- идет о катионах, которые отХОдят От аМИНа фсрМуЛЫ NRaRbRc, тО МОЖНО говорить преимущественно о катионе аммония или о катионе аммония замещен ном 1 — 3

45 CI-Cz-алкильными группами, или о катионе аммония, замещенном 1 — 2 гидроксиэтиловыми группами. Отрицательный заряд соединений по формуле I таким образом уравновешивается имеющейся в молекуле

50 основной группой или низкомолекулярной моно-ди- или триалкиламминовой группой или дополнительным физиологически переносимым катионом, Получение активного вещества по форму55 ле! в основном известно и может осуществляться известными методами. Основной каркас. можно получить реакцией обмена соединения формулы ROH или его функционального заместителя с фосфороксихлоридом и триэтиламином, реакцией обмена продукта

1837877 с соединением HXR и кислотным расщеплением, где R, R> и Х имеют укаэанное значение. Фармацевтические составы, или лекарства, согласно изобретению содержат в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение (компонент) по формуле! при необходимости в смеси с другими фармакологически или фармацевтически активными веществами. Способы получения этих лекарств осуществляются известными способами, при.этом могут использоваться известные и общепринятые фармацевтические вспомогательные вещества, обычные носители и разбавители.

В качестве таких носителей и раэбавителей можно назвать такие вещества, которые рекомендованы как вспомогательные вещества для фармацевтики, косметики и граничащих с ними отраслей.

В качестве примера можно привести желатин, натуральный сахар, неочищенный сахар или молочный сахар, лецитин, пентин, крахмал (например, кукурузный крахмал), циклодекстрины и их заместители, ноливинилпирролидон, поливинилацетат, гуммиарабик, альгиновую кислоту, тилозы., ликоподий, тальк, кремниевую кислоту (например, коллоидную), целлюлозу и ее заместители (например, целлозовый эфир, у которого гидроксигруппы целлюлозы частично низшими насыщенными, спиртами и/или низшими алифатическими оксиспиртами, например метилоксипропилцеллюлоза, метилцеллюлозэ гидроксипропиаметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы), жирные кислоты, а также магниевые, кальциевые или алюминиевые соли жирных кислот с 1-2 12 атомами углерода; в особенности насыщенных(например, стеараты), эмульгаторы, жиры и масла, в особенности растительные (например, арахисовое масло, касторовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, пшеничное масло, подсолнечное масло, рыбий жир, также гидрированные моно-, ди и триглицериды насыщенных жирных кислот от С12Н2402 до С1аНае02 и их смеси, фармацевтические пригодные одноатомные или выше спирты и полигликоли, как полиэтиленгликоль, а также их заместители, эфиры алифатических насыщенных или ненасыщенных жирных кислот (от 2 до

22 атомов углерода, в особенности 10-18 атомов углерода) с одноатомными алифатическими спиртами (от 1 до 20 атомов углерода) или многоатомными спиртами, такими как гликоли, глицери, диэтиленгликоль, пентаэри трит, сорбит, мэннит и т.д. которые также могут быть этерифицированы, эфиры лимонной кислоты с первичными спиртами, 55

50 уксусная кислота, бензилбензоэт, диоксолан,.тетрагидрофурфуриловый спирт, пригликолевый эфир с Ci — С г -спиртами, диэтилеметамиды, лактамида, лактазы, этилкарбонаты, силиконы (в. особенности полидиметилсилоксан) карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат кальция, фосфэт натрия, карбонат магния и т.п.

Кроме того, в качестве вспомогательных веществ можно указать вещества, которые способствуют распаду, такие как поперечно сшитый поливинилпирролидон, нэтрийкарбоксиметиловый крахмал, натрийкарбокси- метилцеллюлоза или микрокристаллическая целлюлоза, Могут применяться также известные вещества для оболочки. Такими являются полимеризаты или сополимеризаты акриловой кислоты и/или метакриловая кислота и/или ее эфир: сополимеризаты иэ эфиров акриловой и метакриловой кислот с небольшим содержанием аммониевых групп (например, Endraglt RS), сополимериэаты из эфиров акриловой и метакриловой кислот и триметиламмонийметакрилата (например, Enraglt RS): поливинилацетат, жиры, масла, воск, жирные спирты, фталат или ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталаты целлюб озы крахмал или поливинилацетатфталат, карбоксиметилцеллюлоза, фталэт, сукцинат, фталатсукцинат метилцеллюлозы, а также метилцеллюлозный полуэфир фталевой кислоты, этилцеллюлоза и ее сукцинат щеллак, глютен, зеин этилкарбоксиэтилцеллюлоза, сополимер этакрилата и ангидрида малеиновой кислоты: сополимер винилметилового эфира и малеинового ангидрида, сополимеризаты стирола и малеиновой кислоты: ангидрид 2-этилгексилэкрилатмалеиновой кислоты, сополимер, винилацетата и кротоновой кислоты, сополимер глютаминовой кислоты) эфира, глицеринмоноакританоат карбоксиметилэтилцеллюлозы, ацетсукцинат целлюлозы, полиэргинин, В качестве пластификаторов для оболочки могут служить эфиры лимонной и винной кислот (ацетилтриэтил-, ацетилбритули-, трибутил-, триэтилцитрат), глицерин и глицериновые эфиры (глицериндиацетат, триацетат, ацетилированный моноглицерид, кастровое масло), эфир фталевой кислоты (бутил-, диамил-, диэтил-, диметил-, дипропилфталэт), д-(2-метокси или этоксиэтил)-фталат, этилфталил-, бутилфталилэтил- и бутилгликолат, спирты (пропиленгликоль, полиэтилен гликоль с цепочкой различной длины), адипаты (диэтилэдипат, ди/-2-метокси или этоксиэтиладипат), бенэофенон, диэтиленгликольдипропионэт, этиленгликольдиацетат, -дибутирэт, 1837877

10 в г э л э а

1 в и с н ипропионат, трибутилфосфат, трибутин, полиэтиленгликольсорбитомоноолеат олисорбаты как полисорбэт 80), сорбитанноолеат. Для получения растворов или спензий могут применяться, например, ды или физиологически переносимые орнические растворители, как, например, анол, пропанол, изопропанол, 1,2-пропингликоль, глицерин — С1-С12-алкиловый ир, в особенности 1-глицерин — С -Сэ —. киловый эфир, как, например, глицерин— и-пропиловый эфир, глицерин-1-гексилой эфир, глицерин-1-и-нониловый эфир, лигликоли и их производные, диметилльфоксид, жирные спирты, триглицериды, полный эфир глицерина, парафин и т.п.

Для иньекционных растворов и суспенй можно применять нетоксичные паренрально-переносимые разбавители или створители, как, например, вода 1,3-бундиол, этанол, 1,2-пропиленгликоль, погликоли в смеси с водой, раствор Рингера, изиологический раствор поваренной соли ли также твердые масла, включая синтетиеские моно- или диглицериды или жирные ислоты, такие как олеиновая кислота.

При получении препаратов могут приеняться известные и обычные растворитеи или эмульгаторы, В этом качестве могут спол ьзоваться поливинилпирролидон, фиры жирных кислот и сорбитана, как, наример, сорбитантриолеэт, фосфэтиды, как ицетин, акация, гирэгант, полиоксизтилиованный сорбатанмоноалеат и другие токсилирова нные эфиры жирных кислоты и орбитана, полиоксиэтилиров нные жиры, олиоксиэтилированные олеотри глицериы, линолизировэнные олеотриглицериды, родукт конденсации полиэтиленоксида ирными спиртами, алкилфеноламина или ирн ыми кислотами или также 1-метил-3-(2идроксиэтил)- аминозолидон-(2), Полиокситилированный здесь означает, что данные ещества содержат полиоксиэтиленовые епи, степень полимеризации которых леит между 2 и 30 м и в особенности между

0 и 20, Такие полиоксиэтилированные веества могут быть получены обменом соеинений с гидроксильными группами апример, моно- или диглицериды, или неасыщенные соединения как, например, те, оторые содержат радикал масляной кислоы) с зтиленоксидом (например, 40 моль зтиеноксида на 1 моль глицерида).

Примерами для олеотриглицеридов могут быть оливковое масло, арахисовое масо, касторовое масло, кунжутное масло, лопковое масло, кукурузное масло.

Исходя из этого, возможно добавление консервантов, стабилизаторов, буферных

50 веществ, например, гидрогерфосфэт кальция, подслаживающие вещества красители, антиокислители и комплексные связи (например, этилендиаминотетрауксусная кислота) и т.п. При необходимости вводятся для стабилизации молекул активного вещества физиологически переносимые кислоты или буферы в интервале рН 3-7. Вообще предпочтительно значение рН от нейтрального до слабокислого (до рН = 5).

Для получения применяемых препаратов могут быть использованы названные ранее вещества и кремообразные или жидкие углеводороды как вазелин или парафин или гели из парафиновых углеводородов и полиэтилен, жиры и масла растительного или животного происхождения, которые могут быть отчасти гидрированы, или синтетические жиры, такие как глицериды жирных кислот Cs — С1а, как-то, пчелиный воск, цетилпальмитат, шерстяной воск, спирты шерстяного воска, жирные спирты, такие как цетиловый спирт, стеариловый спирт, полиэтиленгликоли с мол. м. 200-20000, жидкие воски, такие как изопропилмиристат, изо-. пропилстеарат, этилолеат, эмульгаторы, такие как натриевые, клиаевые, аммониевые соли стеариновой или пальмитиновой кислот, а также триэтаноламинстеарат, соли щелочных металлов масл ной кислоты, рицинолевая кислота, соли сульфированных жирных спиртов, а также как лаурилсульфат натрия, цитилсульфат натрия, стеарилсульфат натрия, соли желчной кислоты, стеарины, такие кэк холестерин, наполные эфиры жирных кислот многоатомных спиртов, таких как этиленгликольмоностеэрат, глицеромоностеарэт, пентаэритритмоностеа рат, неполный сорбитановый эфир жирных кислот, неполный полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирных кислот, сорбитол-полиоксиэтиленовый эфир, полиоксиэтиленовый эфир жирных кислот, полиоксиэтиленовый эфир жирных спиртов, эфир жирных кислот и са. эрозы, полиглицерола, лецитин.

В качестве антиокислителей могут использоваться метабисульфит натрия, аскорбиновая кислота, элкиловые эфиры галовой кислоты, бутилгидроксиэнизол, нордигидрогвайеаретовая кислота, токоферол, а также токоферол + синергисты (вещества, которые связывают тяжелые металлы в комплексы, например лицетин, аскорбиновая

55 кислота, фосфорная кислота). Добавление синергистов значительно повышает антиокислительное действие токоферолов.

В качестве консервантов можно назвать сорбитовую кислоту, эфир и-гидроксибензойной кислоты (например, эфиры низших

1837877

5

45

55 алкилов) бензойную кислоту, бензоат натрия, трихлоризобутиловый спирт, фенол, крезол, хлорид бензатония и производные формалина.

Фармацевтическое и галеновое использование соединений по формуле производится обычными стандартными методами.

Активный компонент и вспомогательные вещества или носители растираются, гомогенизируются и хорошо перемешиваются (например с помощью обычной мешалки) при 20-80 С, лучше при 20 — 50 С, преимущественно при комнатной температуре.

Лекарство может наноситься на кожу или слизистую оболочку или приниматься внутрь, например, орально, антерально, пульмонально, ректального, незально, вагинально, лингвально внутривенно, внутриартериально, интракардиально, внутримышечно, интраперитониально, подкожно. В случае парентеральных препаратов подразумеваются стерильные или стерилизованные продукты.

Концентрация соединения I (компоненты 1, общее количество) в лекарственной форме для локального применения составляет 0,01 — 12 мас.%, преимущественно

0,05 — 10 мас.%, в особенности 0,1-8 или 0 56 мас.%.

Для лечения псориаза соединения I (компоненты 1) применяются в основном локально, например, в форме растворов, настоек, суспензий, эмульсий, порошков, галей, кремов, паст, лосьонов или шампуней. Преимущественно используются неводные препараты, в которых одновременно применяется салициловая кислота и/или мочевина. Моющие препараты приготавливаются путем добавления тензидов. Мочевина может быть или соединением включения мочевина — тензид, или в свободной форме. Препараты, которые не содержат ни мочевины, ни салициловой кислоты, могут, разумеется, также использоваться. Используемые концентрации соединения (общее количество) составляет

0,1 — 10, преимущественно 0,5-8, в особенности 1 — 6, а используемые концентрации салициловой кислоты составляют

0,1-10, преимущественно 0,2-8% в особенности 5-15%. Для наружного применения лучше использовать соединения i (компоненты 1) вместе и по меньшей мере с одним алкилглицерином с 2-12 атомами углерода в алкиле, который может быть связан в форме эфирной в группы с первичной или вторичной 0Н-группой глицерина. Такие алкилглицерины повышают или улучшают действие соединений I, Лучше применять в этом случае алкилглицерины с 3 — 9 атомами углерода одни или в смеси.

Особенно хорошим действием обладает лекарство, которое содержит одно или несколько соединений формулы (компонент

1) и алкилглицерин общей формулы Il

V,e— - 0— - Z

HC — Π— R

6 н,с — o— - н где один из радикалов Rg u йв означает алкильную группу с 2 12 атомами углерода, а другой радикал — атом водорода, а также обычные фармакологические добавки и разбавители. Преимущественно использовать смесь иэ воды и смеси алкилглицеринов: нонил — или оксиэтилглицерин, гексил — или пентилглицерин и попил — или этилглицерин. Соответствующий препарат для наружного применения содержит 1 — 100 мг соединения I, алкилглицерин по формуле II или соответствующую смесь алкилглицеринов с водой. Такая смесь в последующем будет именоваться каскадом.

Содержание компонента 1 в мг/мл каскада определяется специальным индексом, таким, что каскадная смесь, содержащая, к примеру, 10 мг/мл компонента 1, определяется как каскад 10, а смесь содержащая 60 мгlмл компонента 1 — как каскад 60. Предпочтительными являются те смеси, которые содержат нонилглицерин, октил глицерин, гексилглицерин, пентилглицерин, пропилглицерин и этилглицерин. Такие водные смеси содержат преимущественно 3 из названных эфиров глицерина, а именно одни низший (этил, пропил), этодин средний (пентил, гексил) и один высший (октил, нонил), причем масса низшего эфира приблизительно равна сумме масс двух других эфиров глицерина, Масса воды приблизительно равна массе низшего эфира глицерина и составляет, к примеру, половину общей массы данных эфиров глицерина. В качестве примера т."ких смесей эфир глицерина— вода может быть приведено следующее (см. таблицу).

Для наружного применения особенно подходит лекарство с алкилглицерином по формуле li, Чтобы, к примеру, вылечить псориаз и сходные с ним заболевания, соответствующий участок кожи натирается каскадом с 10 по 80 два-три раза в день.

Неблагоприятные побочные действия до сих пор не наблюдались.

Препарат соединений (компоненты 1) в форме каскада (например, в форме растворов каскадов с 10 по 100, в особенности каскада с 40 по 60) хорошо подходит также для получения свечек для ректального вве14

1837877

13 те во ге

15 па с см

11, ос

16 р гл

Э и то н

25

40

50

55 ия. Ими тоже можно успешно лечить риаз и сходные с ним заболевания.

Особенно подходящей смесью — носием компонента 1 является смесь 4 мас.ч.

ы, 4 мас.ч. пропилглицерина и 2 мэс,ч. силглицерина и нонилглицерина.

Для изготовления лекарственных преатов, содержащих компоненты 1 в приствии эфира глицерина по формуле II или си таких эфиров глицерина по формуле применяют компоненты 1 с 10000-7 в бенности 100-10, преимущественно 30— мас,ч, как минимум одного эфира глицена формулы 1! при смеси таких эфиров церина, а также 7700-0,05 в особенности

-2, преимущественно 20 — 3 мас.ч. воды. о смешение с эфирами глицерина может оводиться как в начальной стадии приголения лекарственного препарата, так и более поздних стадиях изготовления.

Пример 1. Раствор для наружного именения.

Раствор гексадецилфосфохолина получарэстворением гексадецилфосфохолина в створителе, обозначенном как каскад О.

Приготовление каскада О.

В подходящем сосуде смешивают 1000 воды, 1000 r глицерин-1-н-пропилового ира, 500 г глицерин-1-н-гексилового эфии 500 r глицерин-1-н-нонилового эфира.

Приготовление раствора.

В подходящей сосуд вносится приблиельно 2 л каскада О и 180 г гексадецилсфохоли на и растворяется при емешивании. В конце каскадом О объем одят до 3 л. Плотность раствора составт 1,003 г/мл при 26 С.

Этот раствор фильтруется в эсептичеих условиях в стерильный сборник через мбранный фильтр с размером пор от 0,2 и разливается в капельницы на 10 мл, 1 мл створа содержит 60 мг гексадецилфосфолина.

Пример 2. Капсулы, Желэтиновые капсулы, 50 мг гексаделфосфохолинэ 250 мг гексадецилфосфолина, 435,5 г моногидрата лактозы ДАБ 9;

1.5 г микрокристаллической целлюлозы

АБ 9; 14 r талька ДАБ 9; 7 r высокодисперого диоксида кремния ДАБ 9 и 2. стеарата агния ДАБ 9 пропускается через сито с азмером отверстий 0,8 мм и гомогенизирутся 30 мин в подходящем смесителе. Эта псульная масса дозируется на машине я наполнения капсул на 190 мг в капсуле азмера 2, 1 капсула содержит 50 мг гексаецилфосфохолина, Пример 3. Таблетки.

Гексэдецилфосфохолин таблетки 100 г, ЗОО г гексэдецилфосфохолинэ и 600 r моногидрата лактозы ДАБ 9 подаются через отверстия 0,8 мм, перемешиваются в грануляторе кипящего слоя и гранулируются со

180 г 10ь раствора желатина. Этот гранулят, 82,8 микрокристаллической целлюлозы

ДАБ 9, 120 г кукурузного крахмала, 16,8 r талька и 2,4 г стеарата магния проходят через отверстия сита 0,8 мм. Эта масса для таблеток опрессовывается на подходящем прессе таблетки весом 380 мг и диаметром

10 мм, 1 таблетка содержит 100 мг гексадецилфосфохолина.

Пример на применение соединения согласно изобретению.

Действие испытывалось на 6 пациентах,. больных псориазом (Psoriasis vulgarls), в стационарных условиях. У больных были краснота, инкрустация на коже, чешуйчатость кожи (по всему телу). Лечение осуществляли местной обработкой ба-ным раствором гексадецилфосфохолина в смеси воды, глицерин-пропилового эфира, глицерин-гексилового эфира и глицериннонилового эфира в соотношении 2:1:1:2 (мас.ч.). 1 мл этой смеси глицериновых эфиров и воды содержал 60 мг активного вещества гексадецилфосфохолина (каскад 60).

Этот раствор наносили на пораженные места на коже пациентов два раза в день утром и вечером в течение недели. После нанесения с легким нажатием пальцем или перчаткой из поливинилхлорида раствор размазывали. Через неделю у всех пациентов шелушение поврежденных мест (лезии) улучшаются и толщина лезий снижается.

Формула изобретения

Способ приготовления средства для лечения заболеваний типа псориаза путем смешения активного вещества со вспомогательными веществами, отличающийся тем, что, с целью повышения активности действия, соединение общей формулы!

R — Y — POg — X — R или его физиологически переносимая соль, где R — радикал насыще"ного или ненасыщенного углеводорода с 12 — 24 атомами углерода, который может быть замещен также галогеном, атомами или где R — группа

СН2 — СНВз СН2 Z Я4; йз — является алкоксигруппа С вЂ” Cs или алкоксиметильная группа С1-Св;

2 — кислород или сера;

14 — С1-Сга-ал кил;

X кислород; NH или КР ;

Y — кислород или NH;

R> — С1 — Св-алкил или ненасыщенный алкил Cz — Cs с одним атомом углерода, замещенным на галоген, амино-, Cl — C6-алкиламино-, С1 — Cs-диэлкилэмино-, С1-Cs-.триэлкиламино-, гидрокси, кэрбок1837877

Составитель А.Модль

Техред М.Моргентал Корректор А.Обручар

Редактор M,Áóêðååâà

Заказ 2879 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород. ул,Гагарина, 101 сигруппу, Сз-Са-циклоалкил или фенил. и где R> может, кроме того, означать 2-тетрабутилоксикарбониламиноэтил, 2- тетрабут и л о к с и к а р б о н и л э т и л, 2.3-изо и роп илдиендиокси пропил-1, 2,3- дибензилоксипропил-1, 1,3-дибензилоксипропил-2 или 2,3- дигидрооксипропил-1, если Х вЂ” группа NH, и Ri — группа 2,3- дигидрооксипропил-1, С1-Св-алкил или ненасыщенный алкил Ср-Св с замещением на галоген, амино-. С1-Сe-алкиламино-, С вЂ” Се- диалкиламино-, С1-Св-триалкиламино-; гидрокси-, карбоксигруппу, Сз-С8-циклоалкил, или фенил смешивают с *лкилглицерином общей фор у" !! Н,С !

se-o-z !

H(0 — О-н где Rs и Йв — соответственно Сг-С12-алкил водород, 10 а количестве 10000-7 мас.ч. с водой в количестве 7700-0,05 мас.ч. соответственно в пересчете на 1 мас,ч. соединения !.