Способ получения 2-[2[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1- пиперазинил]этокси]-уксусной кислоты или ее дихлоргидрата

 

Сущность изобретения: продукт 2-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)5 С 07 0 295/08

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4742406/04 (22) 22.11.89 (46) 30.08.93. Бюл, М 32 (31) 88 27390 (32) 23.11,88 (33) Ge (71) ЮЦБ С.А. (ВЕ) (72) Ги Бодзон. Эрик Коссман и Жан Гобер (В Е) (56),Европейский патент N 058146, кл. С 07 D 295/08, 1982, (54) СГ1ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(2-(4-((4-ХЛОРФЕНИЛ)ФЕН ИЛ МЕТИЛ) 1-ПИПЕ РАЗИ

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-(2-(4 f(4хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил) этокси)-уксусной кислоты, или ее дихлоргидрата, используемых для лечения аллергических синдромов.

Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта, Поставленная цель достигается описываемым способом получения 2-(2-(4-((4хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил) этокси)-уксусной кислоты и ее дихлоргидрата путем взаимодействия 2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил)-этанола с хлорацетатом натрия при 75-80 С в присутствии трет.-бутилата калия и в среде трет,бутанола в качестве растворителя, причем трет.-бутилат калия и хлорацетат натрия добавляют поочередно, в одинаковых или

„„Я „„1838306 АЗ

НИЛ)ЭТОКСИ)-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ

ЕЕ ДИХЛОРГИДРАТА (57) Сущность изобретения: продукт 2(2-(4-((4-хл арфе нил)фенилметил)-1-пи перази н ил)это к си)-уксусная кислота. БФ

С21Н2БС1йгОз, т.пл. 146-148 С, выход 55 .

Ее дихлоргидрат: БФ С21Н25Снй20з 2MCI, т. пл. 228,22 С, выход 88 7ь. Реагент 1: 2-(2-(4-. ((4-хло рфенил)фенил метил)-1-пиперазинил) этанол. Реагент 2: хлорацетат натрия. Условия реакции: при 75-80 С в присутствии т,бутилата калия, в т.бутаноле, при определенном соотношении реагентов и режиме прибавления. уменьшающихся количествах и через определенные промежутки времени, заключенные между 30 и 45 минутами, при этом их общее молярное соотношение составляет (1.25-1,75):1 относительно молярного количества 2-(4-f(4-хлорфенил)фенилметил)-1пиперазинил)-этанола, и полученную натриевую соль 2-(2-(4-((4-хлорфенил) фенилметил)-1-пиперазинил) этокси)-уксусной кислоты переводят в соответствующую кислоту и, в случае необходимости, в ее дихлоргидрат.

Следующий пример иллюстрирует изобретение, не ограничивая его объема охраны.

Пример 2. Получение (2 (4-((4-хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил)зтокси)-уксусной кислоты

1838306

1, 2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил)-этанол.

В трехгорлук» колбу емкостью 2 л, снабженную механической мешалкой, холодильником и термометром, последовательно вводят 325 мл безводного толуола. 131,2 г (0,458 моль) 1-((4-хлорфенил)фенилметил)пиперазина и 125 мл )0,9 моль) триэтаноламина. К этому раствору добавляют 41,5 r (0,516 моль) 2-хлорэтанола и доводят смесь до кипения с обратным холодильником при перемешивании. После 6 часов нагревания, добавляют еще 20 r (0,248 моль)

2-хлорэтанола и выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение дополнительных 6 часов.

Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают и концентрируют на ротационном испарителе под вакуумом, получая

146,5 r 2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил)-1пиперазинил)этанола, в виде желтого масла, с выходом 96,8%.

50 г полученного спирта перегоняют при 220 С при пониженном давлении (0,0065 мбар) и собирают две отдельные фракции, Определяют частоту каждой фракции с помощью >кидкофазной хроматографии при повышенном давлении. Фракция в

24,5 г имеет чистоту 96,6%, тогда как другая фракция (22,2 г) имеет чистоту 99,6%. Таким образом получают выход чистого продукта

9O,4%.

Полученный спирт идентифицируется в виде его дихлоргидрата, полученного из этанольного раствора газообразного хлорводорода, Т.пл, 222 С.

Анализ для C»gHzaCINzO 2НС! в %

Рассчитано: С56,50, Н6,19, N6,94СГ17,59CI 26,39

Найдено: 56,63 6,28 6,86 17,48 26,32

2. 2-(2-(4-((4-Хлорфенил)фенилметил)-1пиперазинил)этокси)-уксусная кислота

В трехгорлую колбу. снабженную механической мешалкой, термометром, вводом азота и холодильником, вводят 50 г (0,15 моль) 2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил)-этанола и 225 мл трет.-бутанола.

Смесь осторожно перемешивают и нагревают до 45 С в -; затем добавля ют 21 г трет,-бутил эта калия, Температуру повышают до 75-80 С и смесь поддерживают при этой температуре. Затем к смеси добавляют 11 rхлорацетата натрия,,рассматривая момент этого добавления как время ноль. Последовательно вводят хлорацетат натрия и трет,-бутилат калия в реакционн ую смесь, все время поддерживая температуру при 75-80 С и перемешивание в атмосфере азота, следующим образом; спустя 45 мин, добавляют 11 r хлорацетата калия; спустя 1,5 часа добавляют 5,2 г трет.бутилата калия, спустя 2 часа добавляют 5,64 г хлорацетата натрия; спустя 2,5 часа добавляют 1.9 трет.-бутилата калия; спустя

3 ч добавляют 1,9 г хлорацетат натрия; спустя 3,5ч добавляют 0,8 трет,-бутилата калия;

"0 спустя 4 ч заканчивают операцию добавлением 1,13 г хлорацетата натрия, Таким образом, вцелом добавляют 28,,90 г (0,25 моль) трет.-бутилата калия (97%) и 30,67 г (0,25 моль) хлорацетата натрия (95%). Затем ре15 актор превращают в an парат для перегонки, и отгоняют около 150 мл трет.-; добавляют еще 190 мл воды к реакционной смеси и продолжают отгонку трет.-бутанола в виде азеотропа с водой, до тех пор, пока

20 температура паров не достигнет 100 С.

Реакционную смесь охлаждают, разбавляют ее 60 мл воды и доводят ее рН до значения 8 добавлением около 8 мл концентрированной соляной кислоты. Исходный 225 (4-((4-хлорфенил)-фенилметил)-1-пиперазинил)-этанол, который не прореагировал, затем тщательно экстрагируют диэтиловым эфиром, что позволяет рекуперировать 7,3 г после испарения растворителя.

30 Водную фазу, которая содержит натриевую соль полученной кислоты, подкисленную до рН = 5 добавлением соляной кислоты. экстрагируют три раза по 200 мл дихлорметана, Органические фазы экстра35 кции обьединяют и сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют на ротационном испарителе. Получают масло, которое кристаллизуют путем добавления при нагревании 150 мл 2-бутанона.

40 Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и высушивают. Таким образом выделяют 32,7 г 2-(2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил)этокси)-уксусной кислоты. Выход 55.5% Т.пл. 146-148 С.

Анализ для Cg»H25CIN20g e%

Рассчитано: С 64,86 Н 6,48 N 7,20 CI 9,12

Найдено: 64,67 6,46 7,19 9,39

50 Вторая порция продукта может быть получена путем концентрирования маточных растворов (7,4 г).

3, Дихлоргидрат 2-(2-(4-((4-хлорфенил) фен ил метил)-1-и и ив разин ил)это кси)-ук55 сусной кислоты

32,7 r 2-(2-(4-((4-Хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил)-этокси)-уксусной кислоты суспендируют в смеси 125 мл воды с

13,8 мл водной 37%-ной соляной кислоты, Эту смесь концентрируют на ротационном

1В38306 испарителе, Получают масло. которое кристаллизуется добавлением 245 мл 2бутанона. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, отсасывают и сушат.

Получают 34,2 г дихлоргидрата 2-(2{4-((4хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил)этокси)-уксусной кислоты.

Выход: 88%. Т.пл, 228,22 С (калориметрия с дифференциальным разложением или

DSC).

Анализ для С21НжС%20з 2 HCI в %

Рассчитано: С54,56 Н5,84 N6,06ÑÃ15,37Oìù23,05

Найдено: 54,28 5,86 6.15 15,24 23,22

Составитель Г. Кононов

Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор Е, Папп

Редактор

Заказ 2900 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород. ул,Гагарина, 101

Вторую порцию дихлоргидрата можно получить таким же образом, исходя из второй порции продукта, полученной выше в п.2 (4,5 г). Учитывая, что 2-(4-((4-хлорфенил)фенил метил)-1-пиперазинил)-этанола получают с выходом 90,4%, исходя из 1-f(4хлорфенил)-фенилметил)-пиперазина, дихлоргидрат 2-(2-(4-((4-хлорфенил) фенилметил)-1-пиперазинил)этокси)-уксусной кислоты получают также в три стадии с общим выходом 44 1% (или более 48%, если учитывать возможную рециркуляцию 2-(4((4-хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил) -этанола, который не прореагировал, что представляет собой явное преимущество по отношению к известному способу-прототипу.

Формула изобретения

Способ получения 2-f2-(4-({4-хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил) этокси}уксусной кислоты или ее дихлоргидрата, о т10 л и ч а ю шийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, 2-f4-({4хлорфенил)фенилметил)-1-пипераэинил)этанол подвергают взаимодействию с хлорацетатом натрия при 75-80 С в присутст15 вии трет.-бутилата калия и в среде трет,-бутанола в качестве растворителя, причем трет.-бутилат калия и хлорацетат натрия добавляют поочередно в одинаковых или уменьшающихся количествах и через

20 определенные интервалы времени, заключенные. между 30 и 45 мин, при этом их общее молярное соотношение составляет (1,25-1,75):1 относительно молярного количества 2-(4-(4-(4-хлорфенил)фенилметил)-125 пиперазинил)-этанола. и полученную натриевую соль 2-(2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил)этокси)-уксусной кислоты переводят в соответствующую кислоту и, в случае необходимости, в ее дихлор30 гидрат.