Способ очистки этилендиаминотетра(метиленфосфоновой кислоты) или 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10- тетра(метиленфосфоновой кислоты)

 

Использование: в производстве замещенных метиленфосфоновой кислоты. Сущность изобретения: способ предусматривает очистку соответствующей сырой этилендиаминотетра(метиленфосфоновой кислоты) (Н0)2 P(0)ЈNCH2CH2N P(OXOH)2b или 1,4,7,10 -тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетра(метиленфосфоновой кислоты) путем растворения в водном растворе гидроокиси аммония . Затем обрабатывают полученный раствор ЗМ HCI, нагрееэют реакционную смесь до 35-105°С в течение времени, достаточного для того, чтобы началось осаждение аминометиленфосфоновой кислоты, отфильтровывают ее кристаллы и промывают их, 3 з.п.ф-лы.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)ю С 07 Е 9/38

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ИЛЬЮ. 3 : .

t i»;;.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

»

К ПАТЕНТУ (21) 4830923/04 (22) 03.08.90 (46) 30.08.93. Бюл. № 32 (31) 389441 (32) 04.08.89 (33) US (71) Дзе Дау Кемикал Компани (US) (72) Джозеф P.Ãàðëè÷, Джеймс Саймон и

Типтон Т.Мастерсон (US) (56) Патент США № 2599807, кл, 260 — 502.5, 1960.

Патент США ¹ 4409151, кл. С 07 F 9/38, 1983.

Патент США № 3959361, кл. С 07 F 9/38, 1976. (54) СПОСОБ ОЧИСТКИ ЭТИЛЕНДИАМИНОТЕТРА(МЕТИЛЕНФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ)

ИЛИ 1,4,7,10-ТЕТРААЗАЦИКЛОДОДЕКАНМногие органические аминофосфоновые кислоты и их соли являются хорошо известными соединениями, особенно,.по причине их использования при халатообразовании ионов металлов. Некоторые из этих органических аминофосфоновых кислот и их солей используют в качестве пороговых ингибиторов, Известен способ получения аминометиленфосфоновых кислот, который заключается в том, что нагревают водный раствор этилендиамина и прибавляют к нему раствор натриевой соли хлорметиленфосфоновой кислоты и избыточное количество основания, например, МагСОз, с целью поддержания рН на уровне от 10 до 11,5, После прибавления по крайней мере етехиометри еского количества фосфорилирующего ре„„ 4 „„1838321 АЗ

1,4,7,10-ТЕТРА(МЕТИЛЕНФОСФОНОВОЙ

КИСЛОТЫ) (57) Использование: в производстве замещенных метиленфосфоновой кислоты. Сущность изобретения: способ предусматривает очистку соответствующей сырой этилендиами нотетра(метиленфосфоновой кислоты) ((НО)г P(O)QNCH2CH2N(P(O)(OH)2)z или 1,4,7,10

-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетра(метиленфосфоновой кислоты) путем растворения в водном растворе гидроокиси аммония. Затем обрабатывают полученный раствор ЗМ MCI, нагревают реакционную смесь до 35 — 105 C в течение времени, достаточного для того, чтобы началось осаждение аминометиленфосфоновой кислоты, отфильтровывают ее кристаллы и промывают их, 3 з.п,ф-лы. агента, то есть, достаточного для образования полностью фосфорилированной соли амина (то есть, натриевой соли этилендиаминотетра (метиленфосйоновой кислоты), известной как NaE ДМТР), раствор нагревают с обратным холодильником при температуре его кипения в течение периода времени от одного до пяти часов. Затем раствор охлаждают и нейтрализуютдо рН от

6 до 7 и упаривают до сухости с тем, чтобы выделить желаемую этилендиаминотетра (метиленфосфоновую кислоту), (известную . как ЕДТМР).

Было обнаружено (2), что намного более высокие выходы искомого продукта достигаются прибавлением амина к смеси фосфористой и хлористоводородной кислот, где

НЗРОз присутствует в избытке относитель1838321 но амина. Используют концентрированную хористоводородную кислоту, предпочтительно, около 2,2 моль HCI на моль амина.

Более высокое количество кислоты привело бы к повышению количества воды в системе, что является нежелательным фактором. В реакционную смесь не прибавляют никакой дополнительной воды, что, по-видимому, является причиной получения высоких выходов, поскольку во всех других способах используют воду и разбавленные кислоты, Реакционную смесь нагревают до кипения, а затем обрабатывают формальдегидом.

Известно, что определенные метиленфосфорилированные амины пригодны для визуализации и других радиофармацевтических применений, когда они образованы в комплексы как хелаты с радиоактивными металлами, Использование соединений для таких целей предполагает наличие материалов, обладающих наивысшей степенью чистоты.

Обнаружено, что даже при использовании предпочтительных процессов известного уровня техники образуются примеси, например, N- emn poeas e производные, в которых водород в аминогруппе замещен метильной группой, а не частью метиленфосфоновой кислоты.

Некоторые полиаминометиленфосфоновые кислоты, имеющие достаточно высокую степень чистоты для радиофа рмацевтического применения, получены перекристаллиэацией путем (1) растворения сырого продукта в основании, (2) подкислением минеральной кислотой, например,.НС1, с целью переосаждения фосфоновой кислоты, (3) фильтрацией при низкой температуре и (4) промывкой полученных кристаллов (3).

Несмотря на то, что способ получения аминофосфоновых кислот с высокой степенью чистоты является известным, способ достижения еще более высокой степени чистоты таких продуктов составляет предмет изобретения, Предлагаемый способ включает определенные методики для осуществ@ ления перекристаллиэации с получением желательных продуктов с высокой чистотой.

Неожиданно обнаружен способ кристаллизации, который приводит к получеHMIo определенных высокоочищенных (99+ fo) аминометиленфосфоновых кислот, например, этилендиаминтетра (метиленфосфоновой кислоты), известной как

ЕДТМР и 1,4,7,10 — тетрааэациклододекан1,4,7,10-тетра (метиленфосфоновой кислоты) (известной как ДОТМР), ЕДТМР и

ДОТМР могут быть (каждая) образованы в комплексы различных металлов с получением фармацевтических продуктов. Другие аминофосфоновые кислоты нелегко очистить подобным способом вследствие их высокой растворимости в воде при низких значениях рН. Например, предлагаемым способом нельзя очистить диэтилентриаминпента-(метиленфосфоновую кислоту) (известную как ДТРТР) и нитрило-три(метиленфосфоновую кислоту) (известную как NTMP).

Предлагаемый способ перекристаллиэации осуществляют следующими приемами: (а) растворяют аминофосфоновую кислоту в водном основании, (о) раствор на стадии (а) прибавляют к кислотному раствору, поддерживаемому при повышенной температуре, с тем, чтобы переосадить аминофосфоновую кислоту, (с) нагревают раствор в течение периода времени достаточного для установления того, что осаждение аминофосфоновой кислоты началось, (d) фильтруют кристаллы аминофосфоновой кислоты; (е) промывают кристаллы водой.

В первой стадии (а) аминофосфоновую кислоту растворяют в водном основании, предпочтительно гидроокиси аммония, с последующим подкислением раствора кисло30 той, предпочтительно минеральной кислотой, до рН в диапазоне от 0 до 4 (стадия Ь). Кислотный раствор затем нагревают с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 35 до 105 С, более

35 предпочтительно от 70 до 105 С, в течение, предпочтительно 0,5-3 часов, более предпочтительно, 0,5 — 1 ч (стадия с). Раствор затем можно по выбору охладить, предпочтительно, от температуры окружающей среды до

40 температуры 95 С, более предпочтительно, от 25 до 45 С, после чего раствор оставляют при такой температуре в течение периода времени, достаточного для осуществления осаждения, предпочтительно от 1 до 24 ч, 45 более предпочтительно, от 12 до 24 ч. Осажденную, то есть, перекристаллизованную, аминофосфоновую кислоту затем фильтруют при более низкой температуре с получением желаемых очищенных кристаллов

50 (стадия d), которые затем тщательно промывают водой с целью удаления любого раствора, который может содержать нежелательные примеси (стадия е). Процесс повторяют один или более раз, если желательную чистоту

55 нельзя было получить. С использованием вышеприведенного способа можно получить продукт, содержащий 0,17, или менее, примесей.

Несомненно. число стадий перекристаллиэации в соответствии с настоящим

1838321

20 изобретением будет зависить от степени чистоты конечного продукта, атакжеотстепени чистоты исходной аминозтиленфосфоновой кислоты, Теперь определено, что в случае использования ЕОТМР, если реакционную среду фильтруют перед охлаждением, полученный продукт EDTMP имеет более высокую степень чистоты, нежели в том случае, если реакционную среду охлаждают перед фильтрацией. Наилучшие результаты получены в том случае, если фильтрацию осуществляют в тот момент, когда реакционная среда находится при температуре флегмы.

Полагают, что это обусловлено тем, что и римеси более растворимы в горячем растворе.

Следующий пример иллюстрирует способ получения, который приводит к образованиюю наиболее чистого продукта Е ОТМ Р.

Приведенные ниже дополнительные примеры показывают процесс перекристаллизации с получением продуктов, которые могут быть использованы для фармацевтических целей.

Пример 1, Предпочтительное получение EDTMP.

Пятилитровую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, оборудованной лопастью из материала Тефлон ТМ, загружают фосфористой кислотой (755 г), к которой прибавляют концентрированную

HCI (1,2 л). После энергичного перемешивания фосфористую кислоту растворяют, заставляя температуру раствора опуститься до 0 С. К данному охлажденному раствору прибавляют этилендиаминодигидрохлорид (271 г) и при энергичном перемешивании подводя тепло, При температуре около 60 С выделяется большой объем HCI, которую регенерируют водогазоотделителем. При температуре около 88 С все количество этилендиаминдигидрохлорида растворяют, и нагревание продолжают до температуры

100 С (флегма). При достижении температуры реакционной среды, равной 100 С;37 ный водный раствор формальдегида (902 мл) прибавляют по каплям через перистальтический насос в течение 22 — 24 часов (скорость подачи составляет 0,65 мл/мин). По истечении дополнительных четырех часов нагревания с обратным холодильником кипящую суспензию подвергают вакуумной фильтрации (1,5 л фильтр из спеченного стекла) и промывают двумя 300 мл порциями воды.

Полученный твердый продукт сушат на воздухе и извлекают 607 r (70 выход) ЕОТМР, температура плавления 216 — 217 С, разложение. Анализ с помощью Н-1 и Р-31 ЯМР пока25

55 зывает, что уровень содержания примесей составляет менее 1 .

Пример 2, Очистка EDTMP, 1050 г 4 EDTMP, полученной в примере

1, прибавляют к 1050 мл воды в двухлитровой круглодонной колбе и перемешивают механической мешалкой, оборудованной лопастью из материала Тефлон ТМ. В течение одного часа прибавляют при 25-мл приращениях концентрированный раствор

NH4OH (325 мл), После прибавления всего количества NH4OH почти вся EDTMP уходит в раствор. Фильтрацией под вакуумом удаляют небольшое количество нерастворившегося продукта. Затем при перемешивании светлый фильтрат вливают в 2100 мл нагреваемого с обратным холодильником ЗМ раствора хлористоводородной кислоты в 5-л круглодонной колбе, оборудованной нагревательным кожухом и термометром (установленном на

100 С), Полученный перемешанный раствор является светлым, и температуру снижают до 68 С. Перемешивание продолжают, и через шесть минут температуру повышают до

72 С, и видимым становится незначительный осадок. В течение 16 мин при продолжающемся перемешивании температуру повышают до 87 С, и осадок становится тяжелым, Через 20 мин температурув вновь устанавливают на уровне флегмы (100 С).

По истечении 30 мин при емпературе флегмы термометр устанавливают на отметке

43 С. После перемешивания в течение 21 ч при температуре 43 С суспензию фильтруют под вакуумом через воронку из спеченного стекла. Воду (500 мл) используют для переноса тяжелого твердого тела из колбы к фильтровальной воронке. Полученный таким образом фильтровальный осадок промывают тремя 500-мл порциями воды и сушат на воздухе в течение ночи с получением 984,8 г EDTMP, температура плавления

214 — 215 С. P-31 ЯМР-спектрданногообразца показывает присутствие около 0,6 примесей, EDTMP, используемая в качестве исходного материала, и ела уровни содержания примесей около 1 .

Пример 3. Очистка ЕОТМР.

Пробу EDTMP, полученную в примере 2 (970 г, 0,6 примесей), растворяют в 970 мл воды в 2-литровой круглодонной колбе путем прибавления 323 мл концентрированной NH4OH при 25-мл порциях. После растворения всех твердых тел раствор вливают при перемешивании в 1940 мл нагреваемого с обратным холодильником ЗМ водного раствора HCI. Температуру снижают до 74 С и через семь минут повышают до

82 С, при этом виден слабый осадок. Через

30 мин образуется большее количество

1838321

30

50 осадка, и температуру повышают до 100 С, Суспенэию оставляют для нагревания с обратным холодильником дополнительно на один час, после чего температуру снижают до 43 С и перемешивание продолжают в течение 13 ч. К концу данного периода суспензию фильтруют под вакуумом, с использованием 450 мл воды, промывают тремя

400-мл порциями воды и сушат на воздухе с получением 920,4 г ЕОТМР, температура плавления 214 — 215 С. Р-31 ЯМР-спектр данного образца показывает наличие около

0,4% примесей, Следующие примеры иллюстрируют очистки EDTMP из различных источников, Пример 4, Очистка EDTMP.

Продукт примера 3 (0,4% примесей, 900 г) растворяют в 900 мл воды в 2-литровой круглодонной колбе путем прибавления 300 мл концентрированной NH40H в течение 20 минут. Раствор вливают при перемешивании в 1800 мл нагреваемого с обратным холодильником ЗМ раствора (водного) HCI.

Температуру полученного раствора снижают до 72 С и через пять минут перемешивания с нагреванием температуру поднимают до 78 С, при этом присутствует некоторое количество осадка. В пределах 30 минут температуру возвращают на отметку 100 С и сохраняют таковой в течение одного часа, после чего температуру понижают до 43 С.

После перемешивания в течение ночи (17,5 ч) при температуре 43"С тяжелый осадок фильтруют под вакуумом с использованием 400 мл воды для переноса, промывают тремя

400-мл порциями воды и сушат на воздухе с получением 805,62 г EDTMP, температура плавления 215 — 217 С. Р-31 ЯМР-спектр с высокими полями показывает уровень содержания примесей около 0,1% для данного образца EDTMP.

П. р и м е р 5. Очистка EDTMP.

Пробу (50 г, 115 ммоль) EDTMP, содержащую 5,81% примесей, определенных с помощью P-31 ЯМР, растворяют в 50 мл воды путем прибавления 13,5 мл (193 ммоль) концентрированного раствора NH4OH малыми порциями в течение 15 мин. Этот раствор .аммониевой соли EDTMP. затем вливают при перемешивании в 100 мл (300 ммоль) нагреваемого с обратным холодильником ЗМ раствора HCI. Температуру, которую понизили до 73 С, вновь доводят до температуры флагмы (100 С) с использованием дополнительного тепла и энергичного перемешивания, EDTMP начинает осаждаться из раствора почти немедленно и продолжает осаждаться при продолжении перемешивания и нагревания. Раствор сохраняют при нагревании с обратным холодильником в течение одного часа, после чего температуру понижают до 43 С и суспензию перемешивают в течение 21 ч, после чего тяжелый осадок белого цвета фильтруют под вакуумом при данной температуре, используя 25 мл воды для переноса и три дополнительные 25-мл порции воды для промывки осадка. Осадок сушат на воздухе с получением 44,2 г (101 ммоль, 89% выход)

EDTMP. Анализ данного осадка с помощью

P-31 RMP показывает снижение уровня содержания примесей до 2,33%.

Пример 6. Очистка EDTMP.

Образец (50 r, 115 ммоль) EDTMP, содержащей 5,81% примесей, как определено

P-31 RMP, растворяют в 50 мл воды путем прибавления 13 мл (186 ммоль) концентрированного раствора NH4OH малыми порциями в течение 15 мин. Данный раствор аммониевой соли EDTMP затем вливают при перемешивании в 100 мл (300 ммоль) нагреваемого с обратным холодильником

3М раствора HCI. Температуру, которую снизили до 72 С, вновь доводят до температуры флегмы (100 С) с применением дополнительного нагревания и энергичного перемешивания, EDTMP начинает осаждаться из раствора почти немедленно и продолжает осаждаться при продолжающемся перемешивании и нагревании, Раствор поддерживают при температуре флегмы и перемешивании в течение 21 часов, после чего тяжелый осадок белого цвета фильтруют под вакуумом при такой температре, используя 25 мл воды для переноса и три дополнительные 25-мл порции воды для промывки осадка, Осадок сушат на воздухе с получением 34,3 г (79 ммоль, 69% выход), EDTMP. Анализ данного осадка при помощи

P-31 ЯМР показывает, чтоуровеньсодержания примесей понизился до 1,45%, Пример 7. Очистка EDTMP, Пробу (50 г, 115 моль) EDTMP, содержащий 5,81% примесей, как определено Р-31

SIMP, растворяют в 50 мл воды путем прибавления 13 мл (186 ммоль) концентрированного раствора NH40H малыми порциями в течение 15 мин. Этот раствор аммониевой соли EDTMP затем вливают при перемешивании в 100 мл (300 ммоль) нагреваемого с обратным холодильником ЗМ раствора HCI, Температуру, которую понизили до 72 С, вновь доводят до температуры флегмы (100 С) с применением дополнительного нагревания и энергичного перемешивания.

EDTMP начинает осаждаться из раствора почти немедленно и продолжает осаждаться при продолжающемся перемешивании и нагревании. Раствор поддерживают при температуре флегмы в течение одного часа, 1838321

10 твор поддерживают при темпсрэтуре флагмы в течение одного часа, после чего температуру понижают до 43 С и суспензию перемешивают в течение 21 часа, после чего

5 тяжелый осадок белого цвета фильтруют под вакуумом при данной температуре, используя 25 мл воды для переноса и три дополнительные 25-мл порции воды для промывки осадка. Осадок сушат на воздухе

10 .с получением 44,3 г/102 ммоль, 89 выход/.

EDTMP, Анализ этого осадка с помощью

P-31 SIMP показывает, что уровень содержания примесей упал до 1,85 .

Пример 10. Очистка Е0ТМР. Образец

15 (50г, 115 ммоль/EDTMP, содержащей 5,81 прмесей, как определено P-31 ЯМР, растворяют в 50 мл воды путем прибавления 16 мл/229 ммоль/концентрированного раствора NH4OH малыми порциями в течение

20 15 минут. Даный раствор аммониевой соли

EDTMP затем вливают при перемешивании в 100 мл/300 ммоль/ нагреваемого с обратййм холодильником ЗМ раствора HCI. Температуру, которую понизили до 72 С, далее

25 понижают до 43 С при придолжающемся энергичном перемешивании. EDTMP начинает осаждаться из раствора почти немедленно и продолжает осаждаться, в то время кэк суспенэию перемешивают в течение 21

30 часа при температуре 43 С, Тяжелый осадок белого цвета затем фильтруют под вакуумом при такой температуре, используя 25 мл воды для переноса и три дополнительные 25мл порции воды для промывки осадка.

35 Осадок сушат на воздухе с получением 42,7 г (98 ммоль, 85% выход) EDTMP, Анализ данного осадка с помощью Р-31 ЯМР показывает, что уровень содержания примесей упал до 2,95 .

40 Следующие примеры А и В являются сравнительными.

Пример А. Сравнение с DTPMP.

5 г(8,73 ммоль) диэтилентриаминопента (метиленфосфоновой кислоты), DTPMT, рас45 творяют в 4 мл воды путем прибавления

1,526 Mll (21,82 ммоль) кс центрированного раствора NH40H малыми порциями в течение 15 минут. Этот раствор аммониевой соли

DTPMP затем вливают при перемешивании

50 в 9,15 мл (27,45 ммоль) нагреваемого с обратным холодил ь ником 3M .раствора Н CI.

Температуру, которую понизили до 76 С, вновь возвращают к температуре флагмы (100 С) при использовании дополнительно55 го нагревания и перемешивания. Раствор поддерживают при температуре флэгмы в течение одного часа, после чего температуру понижают до 43 С и суспензию перемешивают в течение 91 часа, Даже к концу после чего температуру понижают до 70"С и суспензию перемешивают в течение 21 ч, после чего тяжелый осадок белого цвета фильтруют под вакуумом при данной температуре, используя 25 мл воды для переноса и три дополнительные 25-мл порции воды для промывки осадка. Осадок сушат на воздухе с получением 41,4 r (95 ммоль, 83 вход) EDTMP, Анализ данного осадка при помощи P-31 ЯМР показывает, что уровень содержания примесей упал до 2.05, Пример 8. Очистка EDTMP.

Пробу (50 г, 115 моль) EDTMP, содержащей 5,81 примесей, как определено с помощью Р-31 ЯМР, растворяют в 50 мл воды путем прибавления 13 мл (186 ммоль) концентрированного раствора NH4OH малыми порциями в течение 15 минут. Этот раствор аммониевой соли EDTMP затем вливают при перемешивании в 100 мл (300 ммоль) нагреваемого с обратным холодильником

ЗМ раствора HCI. Температуру, которую понизили до 72 С, вновь доводят до температуры флегмы (100 С) с применением дополнительного тепла и энергетичного перемешивания. ЕОТМР начинает осаждаться почти немедленно из раствора и продолжает осаждаться при продолжающемся нагревании и перемешивании. Раствор поддерживают при температуре флегмы в течение одного часа. после чего источник тепла удаляют и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 21 ч, а затем тяжелый осадок белого цвета фильтруют под вакуумом при данной температуре, используя 25 мл воды для переноса и три дополнительные 25-мл порции воды для промывки осадка. Осадок сушат на воздухе с получением 41,2 г (94 ммоль, 82 выход)

ЕОТМР. Анализ этого осадка с помощью

P-31 ЯМР показывает, что уровень содержания примесей упал до 2,11 .

Пример 9, Очистка EDTMP.

Образец (50 r, 115 ммоль) ЕОТМР, содержащей 3,65 примесей, как определено

P-31 SIMP, растворяют в 50 мл воды путем прибавления 16 мл (229 ммоль) концентрированного раствора NH4OH малыми порциями в течение 15 мин. Данный раствор аммониевой соли Е0ТМР затем вливают при перемешивании в 100 мл (300 ммоль) нагреваемого с обратным холодильником

ЗМ раствора HCI, Температуру, которую понизили до 72ОС, вновь доводят до температуры флегмы (100 С) с применением дополнительного нагревания и внергетического перенеогивания. EDTMP начинает осаждаться из раствора почти немедленно и продолжает осаждаться при продолжающемся перемешивании и нагревании. Расданного продолжительного периода пере1838321 мешивания не образуется осадок, Раствор оставляют при комнатной температуре без перемешивания на 8 дней, периодически наблюдая за ним, К концу данного периода осадок не образуется.

Пример В, Сравнение с NTMP.

Пробу нитрилотри (метиленфосфоновой кислоты). NTMP, (3 г, 10 ммоль) растворяют в 4,32 мл воды путем прибавления 1,049 мл (15,0 ммоль) концентрированного раствора

NH4OH малыми порциями в течение 15 мин.

Данный раствор аммониевой соли NTMP затем вливают при перемешивании с 6,3 мл (18,9 ммоль) нагреваемого с обратным холодильником ЗМ раствора HCI, Температуру, которая упала до 83 С, вновь возвращают к температуре флагмы (100 С) с применением дополнительного нагревания и перемешивания. Раствор поддерживают при температуре флегмы в течение одного часа, после чего температуру понижают до 43 С и раствор перемешивают при данной температуре в течение 89 ч. Даже к концу данного продолжительного периода осадок не образуется. Раствор оставляют при комнатной температуре без перемешивания на 8 дней при периодическом наблюдении. К концу данного периода осадок не образуется.

Пример 11. Получение DOTMP.

В 100 мл трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную термометром, парциальным конденсатором горячего орошения и нагревательным кожухом, помещают 3,48 r (20,2 ммоль) 1,4,7,10-тетраазациклододекана и 14 мл воды. К данному раствору прибавляют 17,2 мл концентрированной HCI и 7,2 г

НЗРО3 (87,7 MMoflb) и раствор нагревают до температуры 105 С. Нагреваемый с обратным холодильником раствор энергично перемешивают с одновременным прибавлением

13 г (160,2 ммоль) формальдегида (37%-ный водный раствор) в течение одного часа, Нагреваемый с обратным холодильником раствор перемешивают еще два часа. Затем тепло отводят и раствор охлаждают до комнатной температуры и оставляют на 62,5 ч.

Реакционный раствор концентрируют путем нагревания при температуре 40 С под вакуумом до полутвердого тела красноватокоричневого цвета. Прибавление 30 мл порции воды приводит к получению суспенэии.

Затем данную суспензию вливают в 400 мл ацетона при энергичном перемешивании, Полученный осадок не совсем белого цвета фильтруют под вакуумом и сушат в течение ночи с получением 10,69 г(97 выход) DOTMP, Пример 12. Очистка DOTMP.

2,0 г (3,65 ммоль) DOTMP иэ примера 11 растворяют в 2 мл воды путем прибавления

700 мкл концентрированного раствора

55 Ацетон декантируют и масло светлого оттенка сушат под вакуумом с получением 16,6 г (76 выход) неочищенной DOTMP. Часть (13,1) неочищенной DOTMP растворяют в

39,3 r деионизированной воды, обрабатывают затравочным кристаллом и отстаивают в

NH

3М раствора HCI (13,5 ммоль), хорошо перемешивают и отстаивают. В течение одного часа маленькие, почти квадратные кристаллы начинают образовываться на сторонах стекла ниже поверхности жидкости. Рост кристаллов продолжают и кристаллы осторожно убирают со стенок сосуда, фильтруют, промывают четырьмя 3-мл порциями воды и сушат на воздухе до постоянной массы с получением 1,19 r (60% выход) белого кристаллического твердого тела, температура плавления 270 С (разложение).

Сигнал DOTMP в P-31 ЯМР-спектре исходного вещества представляет 78,1% всех фосфористых сигналов, тогда как данный сигнал продукта, полученного после основной (кислотной перекристаллиэации, представляет 94,7% от всех присутствующих фосфористых сигналов.

Пример 13, Получение DOTMP.

В 250-мл трехгорлую круглодонную колбу, снабженную термометром, терморегулятором, дополнительной воронкой и смесительным стержнем и присоединенную к парциальному конденсатору горячего орошения, помещают 6,96 г (0,04 моль) 1,4,7,10-тетрааэациклододекана. B колбу прибавляют

14,5 r (1,77 моль) фосфористой кислоты, 30 мл деионизированной воды и 28 мл (0,336 моль) концентрированной хлористоводородной кислоты. После того, как раствор доведен до температуры флегмы (105 С), в течение 30—

40 минут через ддополнительную воронку в колбу вводят водный (37%) формальдегид (26,0 r 0,32 моль), Раствор нагревают и перемешивают в течение трех часов при температуре флегмы и затем охлаждают до температуры окружающей среды, Реакционный раствор затем переносят в 500 мл круглодонную колбу, которую присоединяют к роторно-выпарному аппарату.

Раствор упаривают до вязкого полутвердого тела янтарного цвета, причем температура в нагревательной ванне никогда не превышает 40 С. К вязкому веществу прибавляют около 300 мл ацетона чистоты высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), что приводит к получению вязкого масла светло-коричневого цвета, которое затем растворяют в 22 мл воды и медленно прибавляют к 1 л ацетона при перемешивании.

1838321 течение ночи. Полученный осадок фильтруют под вакуумом, промывают холодной водой и сушат под вакуумом с получением 4,75 г (36ф> выход) DOTMP.

Пример 14, Очистка DOTMP.

3,0 г (5,47 ммоль) DOTMP, полученной в примере 13, перекристаллизовывают путем ее растворения в 3 мл воды, прибавляя 2,2 мл (31,5 ммоль) концентрированного раствора NH40H. Данный раствор прибавляют при перемешивании к 2,4 мл (28,8 ммоль) концентрированной Н CI, и в это время осаждается твердое тело белого цвета, Этот осадок фильтруют под вакуумом и сушат с получением 2,42 г (817ь выхоц) DOTMP, температура плавления 280 С, разложение.

Сигнал DQTMP в P-31 ЯМР-спектре исходного материала представляет 97,2% от всех и рисутствующих фосфористых сигналов.

Сигнал DOTMP в P-31 ЯМР-спектре продукта, полученного после основно/кислотной перекристаллизации, представляет 98,2$ от всех присутствующих фосфористых сигналов.

Пример 15, Получение DOTMP.

В 250-мл химический стакан, содержащий 85,77 г(0,871 моль) концентрированной

HCI, прибавляют 57,11 г (0,696 моль) твердой фосфористой кислоты и растворяют при перемешивании 250-мл трехгорлую круглодонную колбу нагружают 1,4,7,10-тетраазациклододеканом (10,00 г, 0,58 ммоль) и присоединяют к парциальному конденсатору горячего орошения. Этот аппарат помещают на нагреватель/смеситель и снабжают термометром, который управляет инфракрасной лампой посредством терморегулятора. Кислотный раствор осторожно прибавляют в реакционную колбу, содержащую 1,4,7,10-тетраазациклододекан.

Реакционную смесь, которая превратилась в суспенэию белого цвета, доводят до температуры флегмы (около 105 ). В реакционную смесь в один прием прибавляют водный 37 -ный раствор формальдегида (94,12 г, 1,16 моль). Суспензия немедленно превращается в светлый раствор. Реакцию продолжают при температуре флегмы и непрерывном перемешивании в течение приблизительно пяти часов. Реакционный раствор охлаждают и 188 мл его переносят в 1-л колбу Эрленмейера и разбавляют 470 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты (от 1 до 3,5 разбавлений). Раствор засевают несколькими зернами DOTMP и помещают в холодильник на ночь. Полученный твердый осадок белого цвета (1,35 г) собирают через

17 ч фильтрацией на стеклянной воронке.

Фильтрат переносят из колбы для фильтрования назад в 1-л колбу Эрленмейера, вновь засевают несколькими зернами DOTMP u

10

25

50

55 помещают в холодильник на ночь. На следующий день осадок белого цвета фильтруют (2,70 г) и фильтрат концентрируют под вакуумом до 80 мл. Данный фильтрат затем разбавляют 200 мл воды, засевают, как описано выше, и отстаивают в холодильнике в течение 72 ч, после чего твердое тело белого цвета фильтруют и сушат с получением 8,85

r (28ф, выход) 0ОТМР, Пример 16. Очистка DOTMP.

В реакторе примера 15 50-мл трехгорлую колбу загружают 15,6 мл ЗМ раствора

HCI (46,8 моль) и помещают на нагревательсмеситель. Этот раствор,цоводят до температуры флегмы (около 103 С), Получают отдельный раствор, помещая DOTMP (8,00 r

14,6 ммоль), полученную в примере 15, в 50 мл химический стакан и растворяя путем прибавления 8,00 г воды чистоты ВЭЖХ и

2,52 мл (36,0 ммоль) концентрированной гидроокиси аммония (1 4,3М).

Раствор DOTMP/ЙНз прибавляют за один прием при непрерывном перемешивании к нагреваемому с обратным холодильником ЗМ раствору HCI, Температуру, которая упала до 75 С, быстро возвращают к температуре флегмы и поддерживают на таком уровне около одного часа. Температуру понижают до 43 С и поддерживают на этом уровне в теченик 21 ч, Эту суспензию затем фильтруют через стеклянную фильтровальную воронку, перенося ее с помощью приблизительно 4 л воды и промывая фильтровальную лепешку дополнительными 4 л воды. Фильтровальную лепешку сушат на воздухе с получением 6,79 г (85 выход) тонкодисперсного твердого тела белого цвета. Анализ показывает, что содержание побочных продуктов уменьшилось с 6,85 в первоначальном образце DOTMP примера

15 до 3,11 ф, в данном образце.

Пример 17. Очистка DOTMP, В 50-мл трехгорлую колбу, снабженную термометром и конденсатором с водяной рубашкой вводят ЗМ раствор НС1 (13,25 мл, 39,75 ммэль). Этот аппарат помещают на нагреватель/смеситель для нагревания с обратным холодильником.

Отдельный раствор 0ОТМР получают путем прибавления DOTMP (6,79 r, 12,38 ммоль) полученной в примере 12, о 50-мл химический стакан и растворения ее прибавлением 6,8 г воды и 2,14 мл (30,59 ммоль) . концентрированной гидроокиси аммония. Этот раствор фильтруют через бумажный фильтр для удаления следовых количеств твердых тел, после чего раствор прибавляют за один г рием к нагреваемому с обратным холодильником раствору хлористоводородной кислоты, полученному выше. Получен15

1838321

5

20

35

45

50 ную суспензию белого цвета нагревают в течение одного часа с обратным холодильником и затем температуру понижают до

43ЯС. После перемешивания суспензии при данной температуре в течение приблизительно 21 часа твердое тело белого цвета фильтруют через воронку с пористой стеклянной пластинкой, промывают 8 мл деионизированной воды, после чего сушат на воздухе, 6,14 г (907ь выход) DOTMP восстанавливают таким образом, в виде мелкодисперсного твердого тела белого цвета, Анализ Р-31 ЯМР показывает повышение в степени чистоты от 96,89 для DOTMP, используемой в качестве исходного вещества, до

98,377, для извлеченного продукта DOTMP..

Пример 18. Очистка DOTMP.

50 мл трехгорлую круглодонную колбу нагревают 12,0 г (36,0 ммоль) ЗМ раствора хлористоводородной кислоты, Прибавляют смесительный стержень и раствор.HCI доводят до температуры флегмы при непрерывном перемешивании.

В 50 мл химический стакан нагружают

6,14 r (11,2 ммоль) DOTMP, полученной в примере 17. Прибавляют равную массу деионизированной воды (341,1 ммоль) и

DOTMP вводят в раствор путем прибавления 1,94 мл (27,7 ммоль) концентрированной гидроокиси аммония. Данный раствор фильтруют через бумажный фильтр для удаления нерастворившихся твердых тел, после чего полученный раствор прибавляют весь сразу к нагреваемому с обратным холодильником раствору хлористоводородной кислоты, энергично перемешивая. Осадок белого цвета немедленно образуется в результате прибавления двух водо-осветленных растворов. Суспензию нагревают до температуры флегмы и перемешивают при данной температуре в течение одного часа. Затем температуру колбы снижают до приблизительно 45 С, и перемешивание при данной температуре осуществляют в течение 21 ч.

Твердое тело белого цвета фильтруют при данной температуре, промывают 8 мл воды и сушат на воздухе с получением 5 90 г (87 выход) очищенной DOTMP. Анализ с помощью P-31 ЯМР показывает, что достигнута степень чистогы DOTPM свыше 99 .

Пример 19. Очистка DOTMP.

1,35 г и 2,7 r DOTMP, полученной в примере 15, объединяют, и полученную смесь измельчают до тонкозернистого порошка, Р-31 ЯЫР-анализ данного образца показывает, что присутствуют 6,40$ не -DOTMP фосфорсодержащих побочных продуктов.

1,00 r (1,82 ммоль) данной DOTMP прибавляют в пробирку весом 3 драхмы (около 12 г) вместе с 1.00 г воды и смесительным стержнем. Суспензию перемешивают с одновременным прибавлением концентрированной гидроокиси аммония (315 мкл, 4,5 ммоль) малыми порциями (42 мкл) до полного растворения.

В пробирку весом 4 драхмы (около 16 г) загружают 1,95 мл 3 раствора HCI (5,85 ммоль) и снабжают смесительным стержнем и парциальным конденсатором горячего орошения. Данный раствор доводят до температуры флегмы с использованием бани с минеральным маслом. Раствор DOTMP прибавляют к нагреваемому с обратным холодильником раствору HCI при перемешивании, понижая температуру до 75 С.

Данный раствор вновь доводят до температуры флегмы и сохраняют таковым втечение одного часа при постоянном перемешивании. Температуру вновь понижают до 43 С и поддерживают на этом уровне при постоянном перемешивании в течение 21 ч. Осадок белого цвета затем фильтруют и промывают четырьмя порциями 0,5 мл холодной воды, 0,72 r (72% выход) очищенной таким образом DOTMP показывают присутствие только 2,287 фосфорсодержащих побочных продуктов при анализе с помощью

P-31 ЯМР-спектра.

Пример 20. Очистка DOTMP. . Перекристаллизацию в соответствии с примером 19 повторяют за исключением того, что по истечении одночасового периода нагревания с обратным холодильником твердое тело фильтруют горячим, промывают горячей водой и сушат с получением 0,84 r (84% выход) DOTMP, Это вещество анализируют с помощью P 31 ЯМР и находят, что оно содержит только 1,74 фосфорсодержащих побочных продуктов по сравнению с 6 40 присутствующими в исходной 0ОТМР.

Il р и м е р С. Сравнительный для

EDTMP.

В аппарат примера 13 помещают 7 51 г (0,125 моль) этилендиамина, 47,3 r (0,5 моль) фосфористой кислоты, 59 мл концентрированной хлористоводородной кислоты (0,737 моль) и 80 м воды. Раствор нагревают с обратным холодильником при перемешивании и обрабатывают 16,6 г (0,5 моль) параформальдегида, прибавляемого малыми порциями в течение одного часа, Раствор затем нагревают с обратным холодильником в течение дополнительных 2,5 ч и охлаждают до комнатной температуры в течение ночи.

Полученную твердую EDTMP белого цвета затем фильтруют под вакуумом и промывают двумя 50-мл порциями воды. Методика приводит к получению 32,27 r (60%

1838321

Составитель Л. Карунина

Редактор Г. Никольская Техред М.Моргентал Корректор M. Максимишинец

Заказ 2901 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям.при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб„4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101 выход) EDTMP. Анализ данного образца с помощью А-31 ЯМР показывает уровень содержания побочных продуктов, равный

6,4 .

Пример 21. Приведенную методику примера С(сравнительного) повторяют с использованием половины вышеуказанных количеств продуктов. После прибавления всего количества параформальдегида часть реакционного раствора поддерживают на уровне 90-97ОC в течение ночи, после чего появляется объемистый осадок белого цве;та. Суспензию фильтруют в горячем состоянии и промывают двумя 40-мл порциями горячего ЗМ раствора HCI. Выделенный таким образом твердый материал сушат на воздухе с получением 5,25 г EDTMP, содержащей только 1,4 побочных продуктов.

Формула изобретения

1. Способ очистки зтилендиаминотетра (метиленфосфоновой кислоты) или 1,4,7,10тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетра (метиленфосфоновой кислоты) растворением соответствующей сырой кислоты в водном растворе основания, добавлением полученного раствора к хлористоводородной кислоте, отфильтровыванием кристаллов аминометиленфосфоновой кислоты и про5 мыванием их водой, отличающийся тем, что в качестве основания используют гидроокись аммония и обработку основного раствора сырой аминометиленфосфоновой кислоты ведут кипящей ЗМ хлористоводо10 родной кислотой с последующим нагреванием образующейся реакционной смеси до

35-105 C в течение времени, достаточного для того, чтобы началось осаждение аминометиленфосфоновой кислоты.

15 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что обработку основного раствора сырой аминометиленфосфоновой кислоты кипящей ЗМ хлористоводородной кислотой ведут до рН раствора 0-4.

20 3. Способ по пп,.1 и 2, о т л и ч а юшийся тем, что нагревание ведут в течение 0,5 — 3 ч.

4. Способ по пп.1-3, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что нагревание ведут до 70-105 С.