Способ получения каптоприла

 

Сущность изобретения, продукт - каптоприл ф - лы i- БФ CgH 5N03S; т пл. 103-107° С, выход 90,5%. Реагент i : соединение ф - лы ii, где R - алкил или алкоксил. Реагент 2 : водный раствор ,роксидэ щелочного металла Реагент 3 : минер-зльная кислота или ионообменная смола Условия реакции водная среда, рН 3 - 4,5, концентрация щепоти от 4 до 18 М. 12 3 п. ф-лы. Структура ф-пы i HS-CH2CH(CH3bC(0)-NICOOH II. RC(0)SCH2CH(CH3)-C(0)-N

ОПИСАНИЕ ИЗО7РГХ

К ПАТЕНТУ

II: RC(OjSCH CH(CH )-C(O) — N

ЬЭ

CO О О

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам (21) 4831477/04 (22) 05.1190 (46).30.10.93 Бюл. Ма 39 — 40 (71) EP,ÑêBèáo Энд Санз, Инк (72) Нил ГАндерсон(05); Дэвид АЛаст(0$); Барбара

Дж.Беннетт(0$); Алан Ф.Фелдман(Щ Роберт Еполомски(О$) (73) EP.Ñêâèáá Энд Санз, Инк (US) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАПТОПРИЛА (57) Сущность изобретения; продукт — каптоприл ф — лы i, БФ С Н NO S; т пп. 103-107 С, выход

9 15 3

90,5%. Реагент 1: соединение ф — лы —, где R— алкил или алкоксил. Реагент 2: водный раствор (i9) RU (И) 2001909 С1 (51) 5 С07D207 12 С07D207 1б

C 07 D 295 04 А б1 К 31 40 гн,.роксида щелочного металла Реагент 3: минеральная кислота или ионообменная смола. Условия реакции водная среда, рН 3 — 45, концентрация щело;и от 4 до 18 М. 12 3. и. ф — лы. Структура ф — льi i I: HS — СН СН(СН ) — С(0) — и — С Ii

2001909

Изобретение относится к способу получения ингибитора конвертирующего ангиотенсин фермента (АСЕ) каптоприла.

Капроприл (Капотен ) представляет собой выпускаемый в промышленных масштабах ингибитор АСЕ, использующийся в качестве сердечно-сосудистого агента. Получение капроприла описано в патенте США

hk 4105776 (1), Капроприл может быть описан следующей структурной формулой 1 сн, 0

В патенте США N 4668798 (2) описан способ получения капроприла из соединения формулы А

3 Д

Х и С02H

0 в которой Х означает атом хлора или брома, По этому способу дисульфид углерода подвергают взаимодействию с мочевиной формулы В

2 в присутствии основания щекочногс металла с образованием в результате со".дине> ия формулы С

11,N Н7

N— - Ь- C— - Z— - С

"4>- в кОтОрОй М Означает атОм щелочного Мр.талла, а Z — атом кислорода или серы. Соединение С подвергают затем взаимодействию с соединением А и образующийся продукт подвергают гидролизу, в результате которого в реакционной:меси образуется капроприл. После этого ре".Köèонную смесь несколько раз подверга>от экстракции метиленхлоридом или

Этилацетатом, обрабатывают г;Орошком цинка для удаления примесей сульфида полученный сырой капроприл по„>;.верга от кристаллизации из органического растворителя.

В патенте США М 4460780 (3) описан способ получения капооприла с использованием в качестве исходного матер«апа соединения формулы 0

СН3

Cn2q

0 в,c ñýîè 0 означает атом водорода, натрия, калия или аммоний. По реакционной схеме, аналогичной описанной, соединение

Р подвер> ают взаимодействию с тритиокарбонатом щелочного металла, после чего проводят гидролиэ образующегося соединения кислотой, Полученный продукт растворяют в серной кислоте, обрабатывают порошком цинка для удаления примесей ди10 супьфида и подвергают кристаллизации из органического растворителя для удаления примеси сульфида, Получение каптоприла из соединений А и 0 требует использования реагента-переносчика серы, такого как соединение В или

С, многие из таких реагентов проявляют г клоннос >ь к Окиспительно-восстановитель... > р>-;акция>ч с соединениями, содержащи>. и зру, что приводит к образованию

;,,>сульфида и других загрязняющих примеей. Помимо этого, другим источником за> г язнения получаемого продукта дисульфидом является взаимодействие капроприла с молекулярным кислородом по следующей схеме:

2R — SH+ Ог -  — S — S — R + НгОг

2R — SH+НгОг- R — S — S — R +2Нг0

1 1 1

4R — SH + Ог 2R — S — S — R + 2H20

>де R оэ»":,чает остаток калроприла формуА,.л, >>

85 О

Известен еще ряд способов получения капроприла, однако все они неизбежно связаны с образованием дисульфида и других примесей и поэтому требуют дополнитель40 ной .-,адии удаления этих примесей путем

Обработки цинковой пылью при низких значениях рН или другими аналогичными методами. Кроме того, эти способы предполага>от использование органических растворителей, например метиленхлорида, которые в следовых количествах могут попадать B целевой продукт. Эти органические рэстворители могут придавать целевым продухи нежелательные свойства при приеме последним человеком, поэтому их следует удалять из этих продуктов. Кроме того, зкстракция каптоприла в органический растьоритель, отделение и отгонка раствори1сл>я для выделения сырого каптоприла и последующая кристаллизация последнего требует больших затрат времени и использования дорогостоящего оборудования.

С г>омощьа изобретения каптоприл мо>ке г быть получен, не прибегая к стадии Об2001909 работки цинком и использованию каких-либо растворителей для очистки, а также к кристаллизации. Предлагаемь!й способ включает взаимодействие соединения формулы It

R S CH3С il

qi N

О в которой R означает низший алкил ил л низшую алкоксигруппу, с водны л раствором гидроксида щелочного металла с концентрацией 4 M или выше, Реакционную смесь затем нейтрализуют, получая в результате концентрированный раствор соли щелочного металла каптоприла, соединение R-СОО M (например, ацетат натрия) и избыток гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия). После подкисления реакционной смеси минеральной кислотой (например, соляной) получают каптоприл в концентрированном растворе соли (например, NaCI). Растворимость кислорода, который может окислять каптоприл с образованием нежелательных примесей дисульфида, в концентрированном растворе соли гораздо ниже. чем в воде или разбавленных растворах -олей. Поэтому опасность нежелательных побочных реакций с кислородом при последующей обработке, в ходе которой полученный каптоприл осаждается и собирается, сводится к минимуму.

Кроме того, отпадает необходимость в дополнительной обработке получаемого продукта, Предпочтительной является нейтрализация с помощью минеральной кислоты. По другому варианту нейтрализацию можно осуществлять с помощью ионообменных смол. выделяющих ионы водорода, Под выражением "низший алкил" имеются в виду прямые или разветвленные углеводородные группы, содержащие 1-4 атома углерода. Примерами таких низких алкилов являются метил, атил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и изобутил, Под выражением "низшая алкоксигруппа" имеется в виду низший алкил, связанный с атомом кислорода.

Под выражением "гидроксид щелочного металла" имеются в виду NaOH, LIOH u KOH.

Предпочтительным гидроксидом щелочного металла является NaOH, Соединение формулы II может быть получено по способу, описанному в патенте

США М 4105776 (1). Хотя в качестве исходного материала для осуществления заявляемого способа можно использовать любое соединение формулы 11, предпочтительным

35 творе, а кристаллиэующийся каптоприл содержит большое количество примесей ди45

5

30 однако является соединение, у которого R обозначает метил.

Соединение формулы II может быть подвергнуTO взаимодействию с гидроксидом щелочного металла с образованием в результате соединений формулы Illa

O+O

S И ceo+

2 и It lb О

R — С02 М, + в которых M обозначает ион щелочного металла (например, Na ). Предпочтительно эту стадию проводить в инертной атмосфере (например, в атмосфере азота или аргона).

Гидролиз проводят при температуре примерно -10 — 50 С, Предпочтительно, чтобы температура на этой стадии не превышала

45 С. Соединение формулы II подвергают взаимодействию с 2,5 — 5. предпочтительно примерно с 3,3 моль-эквивалентами иона щелочного металла.

Концентрация раствора гидроксида щелочного металла имеет существенное значение с точки зрения достижения оптимального выхода соли капроприла (соединение Illa), Было установлено, что при концентрации раствора гидроксида щелочного металла 4М или выше снижается до минимум объем реагентов и максимально возрастает кристаллизация капроприла.

При концентрации гидроксида щелочного металла менее 4М большое количество каптоприла после подкисления остается в рассульфида вследствие окисления его растворенным молекулярным кислородом. В отличие от этого при проведении процесса заявленным способом используется концентрированный раствор соли, что резко снижает растворимость кислорода, и благодаря этому каптоприл защищается от окисления с образованием примесей дисульфида. Рабочий диапазон концентраций гидроксида щелочного металла составляет примерно 4-18М. однако наиболее предпочтительной является концентрация примерно 9,5 М.

После получения соли каптоприла (соединение Illa) проводят нейтрализацию, Предпочтительно проводить нейтрализацию путем подкисления минеральной кислотой. Предпочтительно далее проводить нейтрализацию до рН, при котором происходит кристаллизация каптоприла, а не образование маслянистой жидкости. Было установлено, что предпочтительно осуществлять подкисление непосредственно до рН примерно 3,5 — 4,5 (наиболее предпочтитель2001909

25

55 но до 3.9) для обеспечения бь строго роста кристаллов. Для оптимизации процесса кристаллизации каптоприла можно дополнительно подкислить реакционную смесь до более низкого значения рН, предпочтительно до рН менее или примерно равного 3.

Было установлено, что такое дополнительное подкисление можно проводить постоянно (предпочтительно на 0,2 единицы рН) через определенные промежутки времени (предпочтительно примерно через каждые

15 мин). Предпочтительно использовать для подкисления соляную кислоту, наиболее предпочтительно концентрированный водный раствор (а именно 35 -ную соляную кислоту или раствор с еще более высокой концентрацией).

Кристаллизацию можно также осуществлять непрепрывно, для чего раствор соли каптоприла добавляют к суспензии каптоприла, имеющей кислую реакцию. При добавлении с небольшой скоростью не происходит образования маслянистого продукта. В процессе подкисления следует устанавливать такую температуру, которая способствовала бы росту кристаллов. Предпочтительно проводить процесс при температуре примерно 20-45 С, Для создания хороших условий для кристаллизации можно, кроме того, вносить в раствор затравку каптоприла. Вызывать кристаллизацию каптоприла иэ водного раствора гидролизата можно далее путем охлаждения раствора.

Предпочтительно охладить раствор до примерно 0 — 4 С.

По другому варианту подкисление можно осущеСтвлять с помощью ионообменной смолы в водородной форме. При прохождении раствора соединения! Иа через ионообменную смолу ионы М обмениваются с водородом, в результате чего образуется раствор каптоприла, Предпочтительными являются гелеобразные сульфированные полистироловые катионообменные смолы, содержащие 8-10; дивинилбензолового сшивающего агента (например, амберлит

IR-120 и IR — 122 фирмы Rohm & Haas). Полученный раствор затем концентрируют, в результате чего из него происходит кристаллизация каптоприла, Маточный раствор и некоторое количество промывных вод могут быть добавлены .к последующим порциям соединения И!а. Такой возврат раствора с содержащимся в нем каптоприлом снижает потери продукта со сбрасываемыми водами.

Изобретение поясняется на примерах осуществления. Эти примеры лиш ь иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.

Пример 1. 160 мл 9,5 н, раствора гидроксида натрия охлаждали до 0-2 Ñ в атмосфере азота, после чего добавляли к нему 128 г 1(S-3 ацетилтио)2-метил-1-оксопропил)-L-пролина (на основе 120 г безводного вещества), не давая температуре подняться выше 45 С. Спустя примерно 5 мин при 30-45 C гидролиз заканчивался (протекание реакции контролировали с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии), Раствор образующейся соли каптоприла подкисляли

51 мл концентрированной соляной кислоты до рН 7,3. Раствор фильтровали при 45 С и установку промывали 21 мл дистиллирован::ой воды. Объединенные фильтры подкисляли при 37-45 С до рН 3,90 49 мл концентрированной соляной кислоты и вносипи .атравку 0,1 г каптоприла. Суспензию охлаждали до примерно 32 С, для того чтобы вызвать кристаллизацию и выдерживали при этой температуре примерно в течение часа. После этого суспензию подкисляли концентрированной соляной кислотой каждые 15 мин, понижая каждый раз рН примерно на 0,2 единицы, и так до достижения рН 3,0. Затем суспензию подкисляли до рН

1,8 и выдерживали при 30 — 34 С в течение примерно 30 мин, быстро охлаждали до 04 С и выдерживали уже г|ри этой температуре в течение еще примерно 30 мин.

Образующийся продукт отфильтровывали и дважды промывали порциями холодной воды (с температурой примерно 4 С) по 70 мл.

После сушки в вакууме при 40 С получали

88,0 г (90,5 мол, ) каптоприла. Т.пл. 103107 С.

Дополнительные аналитические характеристики: степень чистоты по результатам титрования 99,9 ; степень чистоты по данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии 99,9 ; содержание воды

0,1%; содержание дисульфида 0,3, Пример 2, Получали раствор соли каптоприла таким же образом, как и в случае примера 1, и разбавляли его дистиллированной водой до концентрации ионов натрия 3,5 н. (примерно 1,0 M по соли каптоприла). Этот исходный раствор (852 мл. рН 13,8) пропускали со скоростью 200 мл/мин через колонку, заполненную гелеобразной сульфонированной полистирольНоА катионообменной смолой, содержащей

10 дивинилбенэола в качестве сшивающего агента (Rohm & Нааз Я вЂ” 122), Для обеспечения прохождения этого исходного раствора через колонку использовали дистиллированную воду. В общей сложности на выходе иэ колонки собирали 5 л раствора. рН его равнялась 1,37, 2001909

О о саон о со и®

Собранный раствор концентрировали и высушивали, получая в результате 175,8 г до объема 315 мл, подвергали кристалли- (около 95 мол. $). эации, продукт отфильтровывали и После этого процесс повторяли третий высушивали. Промывные воды не испольэо- раз. используя маточный раствор второго проховали, Выход составлял 159,9 г (около 86 5 да. И в этом случае выход составлял 95 мол, 7(,. мол. Y(,).

Колонку регенерировали и всю проце- (56) 1. Патент США № 4105776, дуру повторяли. Маточный раствор после кл. С 07 D 403/12, 1978. первого прохода объединяли с элюатом вто- 2. Патент США ¹ 4668798, рого прохода и полученный раствор концен- 10 кл, С 07 С 154/00, 1987. трировали до объема 315 мл, подвергали 3. Патент США № 4460780, кристаллизации, продукт отфильтровывали кл, С 07 D 207/16, 1987, 0,2 единицы через 15-минутные интерваФормула изобретения

1 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАПТОПРИ- 15 2. Способ по п.1, отличающийся тем, ЛА формулы и, что процесс проводят в инертной атмосфере.

3. Способ по п.1. отличающийся тем, что процесс проводят при температуре -1О

20 50 взаимодействием оксопроиэводного каптоприла общей формулы

4, Способ по пп.1 - 3, отличающийся тем, что температуру нейтрализованной .смеси устанавливают равной 20 - 45 С. э ° 5. Способ по и.1, отличающийся тем, R что в качестве исходного соединения используют оксопроизводное каптоприла, где R - метил, где R - низшие алкил или алкоксил, 6. Способ по п,1, отличающийся тем, с щелочным водным раствором выбранным из группы: гидроксид нaтрия или калия, с образованием реакционной 7. Способ по пп.1 и 5, отличающийся смеси, включающей тем, что щелочной водный раствор в реакционной смеси содержит 2.5 - 5 моль св

35 ионов натрия, лития или калия. и в э

8. Способ по п,б, отличающийся тем, что щелочной водный раствор в реакционной смеси содержит 3,3 моль ионов на40 и 9. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве щелочного водного раствора используют раствор гидроксида натрия.

НСО И

10. Способ по п.1, отличающийся тем, 2 45 что нейтрализацию осуществляют соляной где R имеет указанные значения;

M - катион натрия, лития или калия, 11, Способ по п,8, отличающийся тем, с последующей нейтрализацией реакцион- что нейтрализацию осуществляют водным ной смеси минеральной кислотой или про 5 рас вором соляной кислоты с концентрапусканием реакционной смеси через цией 35 g или выше ионообменную смолу в водородной форме, 12. Способ по п.1, отличающийся тем. отличающийся тем, что в качестве щелоч- что нейтрализацию первоначально поовоного водного раствора используют раствор дят до рН раствора 3,9. с концентрацией 4 - 18 моль и нейтрализа-55 13. Способ по п.1, отли посо по п., отличающийся тем, в качестве ионоо менной смолы в воцию минеральной кислотой осуществляют что в качестве ионообме в два приема - первоначально Ao pH pac дородной форме использ и орме используют полистирольтвора 3,5 - 4,5 и затем доводят PH раство ную катионообменную с о ю катионоо менную смолу, содержащую ра до величины, не превышающей 3, путем дивинилбенэол в качестве постепенного изменения рН раствора на ивинил енэол в качестве сшивающего агента.