(20 s, 5 @ )-20-(3 @ -изопропилизоксазолин-5 @ -ил)-6 @ - метокси-3 @ , 5-цикло-5 @ -прегнан в качестве полупродукта в синтезе (22 r, 23r)-3 @ -ацетокси-22,23- изопропилидендиокси-24-метилхолест-5-ена

 

Использование: как полупродукт в синтезе известного фктогормона-брассинолида Сущность: продукт - (20 S. 5) -20-(3 - изопропилидоксазолин-5 -ил) -б/3-метокси-За. 5-цикло-5а - прегнан Выход 90% БФ С Н N0. Реагент 27 43 2 И205)-20-формил- 6(3 -метокси-За. 5-цикло -5а - прегнак Реагент 2: реагент Виттига Реагент 3: изобутиронитрилоксид в присутствии бутиллития Условия реакции: в среде тетрагидрофурана

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам (21) 4930620/04 (22) 23.04.91 (46) 15.12.93 Бюп. Йя 45-46 (71) Институт биоорганической химии АН БССР (72) Хрипач ВА; Литвиновская РП„. Барановский АВ;

Ахрем АА (73) Хрипач Владимир Александрович; Литвиновскэя

Раиса Павловна; Барановский Апександр Вячеславович; Ахрем Афанасий Андреевич (54) (20 S, 5)-20-(З -ИЗОПРОПИЛИЗОКСАЗОЛИН-5 -ИЛ) -бф-МЕТОКСИ-3а, 5-ЦИКЛО-5и

- ПРЕГНАН В КАЧЕСТВЕ ПОЛУПРОДУКТА В

СИНТЕЗЕ (22 й, 23 R)-3 -АЦЕТОКСИ-22, (в) RRU U(и) 2004548 С1 (51) 5 С07 J43 00

1 ° 11

23-ИЗОП РОП ИЛИДЕНДИОКСИ-24-МЕТИЛХОЛ ЕСТ-5-EHA (57) Использование: как полупродукт в синтезе известного фитогормона-брассинолида Сущность: продукт — (20 S. 5) -20-(3 — изопропилидоксазопин-5 -ил) -69-метокси-За, 5-цикло-5a — прегнан Выход 90% БФ С Н NO . Реагент

27 43 Я

1(203)-20-формил- 6Д -метокси-Ж, 5 — цикло

-5a — прегнан. Реагент 2: реагент Виттига Реагент 3: изобутиронитрилоксид в присутствии бутиллития. Условия реакции: в среде тетрагидрофурана

2004548

Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно (20 $, 5®20-(3 -изоп роп илизоксазоли н-5-ил)-6Рм етокси-За,5-цикло-ба -прегнану формулы (1)

1 —" .5 но но

10 R1

1 с

30 ин, lx

OU.

ОЫ

Асо,40

Оне являющемуся промежуточным веществом для получения (22R, 23R)-Зф-ацетокси-22,23- изопропи 4 тилхол ест-5ена форму

Äe0

Соединейие И представляет собой известный синтетический предшественник фитогормона брассинолида III, который содержится в крайне низких концентрациях в некоторых растительных объектах и является. наиболее активным из нового класса природных фитогормонов — брассиностероидов и может найти применение 8 сельском хозяйстве в качестве стимулятора роста растений (1). Его синтез из соединения (И) описан с выходом 157 (2):

Известен (3) аналог соединения (I)— (22R)-6о-метохси-26-нор-За,5-цикло-5а-холест-24-ен-23-нон-26-аля 22,26-лактол (IV) он оне

Его получают иэ (20S)-6Р -метокси-20-формил-За,5-цикло-5а -прегнана (V) в две стадии с общим выходом 54ф, по следующей схеме (3): а

Присоединением 2-литийфурана к (20S)-2215 альдегиду(Ч) получают фурилкарбинол в виде смеси двух иэомеров (Vl) и (ЧИ). один иэ которых (Чо после хроматографического разделения окисляют N-бромсукцинимидом и получаюттребуемый лактол (IV) в виде

20 неразделимой смеси двух изомеров.

Применение лактола (IV) для получения соединения (И) включает следующие стадии:

Лактол (IV) превращают в смесь а иP -этоксиэтиловых эфиров (Vill) и (N) с выходом

96 в соотношении 3 1. Основной иэомер

"5 (ЧИ!), выделенный хроматографически, об.. рабатывают литийдиметилкупратом. а образовавшийся при этом с 90% выходом кетон (Х) подвергают действию литийдииэопропиламида и метилиодида, что приводит к бис50 мвтилированному продукту (Xl)) с выходом

84 . Восстановлением кето-группы соединения (Xl) натрийборгидридом получают спирт (XII) с выходом 92 (, обработка которого 10 HCI,и последующее восстановле55 ние алюмогидридом лития приводит к триолу (Xllt) с выходом 82%, Соединение (Xlll) нагревают в уксусной кислоте и получают соответствующий 3-ацетокси-5-ен (96®, . который после обработки и-Ts0H в ацетоне приводит к ацетонилу (XIV) с выходом 90, 2004548

СНО

1 И зр=СН2

2. irrCNO

ОИе V.

ОИе

Альдегид(Ч) подвергают действию реагента 40

Виттига и образовавшийся стероидный олефин путем 1,3-диполярного циклоприсоединения изобутиронитрилоксида превращают в заявляемое соединение(1) с выходом 90%.

Необходимо отметить, что заявляемое сое- 45 динение (1) используется в дальнейшей схеме в виде двух изомеров по С-22. В случае же синтеза его аналога (1Ч) на двух стадиях его синтеза требуется тщательное хроматографическое разделение изомеров. Пре- 50 вращение заявляемого соединения (1) в известный синтетический предшественник брассинолида (II) осуществляется по схеме;

СН0

1 Р"P=. z.

2.1 РРСЙО

Н2! й1-йе

Н,ВО1

OMe V

Последнее соединение превращают в (22R, 23R)-3 j3 -ацетокси-22,23-изопропилидендиокси-24-метилхолест-5-ен (1!) последовательной обработкой метансульфонилхлоридом в пиридине, восстановлением образовавше- 5

roca эфира алюмогидридом лития и ацетилированием с общим выходом 80%.

Общее количество стадий при получении предшественника брассинолида (II) по данной схеме. из 20-альдегида (V) равно 9 10 при общем выходе около 12%.

Недостатками использования лактола (IV) в качестве промежуточного продукта для получения соединения (П) является многостадийность процесса. его сложность и 15 недостаточно высокий выход.

Целью изобретения является упрощение процесса получения (22R,238) 3Р -ацетокси-22,23-изопропилидендиокси-24-метилхолест-5-ена (П) из альдегида (V) и сокра- 20 щение числа стадий.

Указанная цель достигается описываемым соединением (20S,5 ф-20-(3 -изопропилизоксазолин-5 -ил)6ф-метокси-3 а.5-цикло- 25

5 а-прегнаном (1). Описываемое соединение (!) получают из 20-альдегида (Ч) в одну стадию по схеме:

НО

1. М ;

2. CrO Ру

3. Ьт ОН,РЬН

1. 0ИАН

2.мсраА

3. А1.Нз

XVII АсОН

2. NeçÑÎ

AcG

Изоксазолин (!) восстановительным расщеплением на никеле Ренея превращают в

Р-кетол (ХЧ), последний алкилируют метиллитием, окисляют вторичную гидроксильную группу реактивом Саррета (СгОзхРу) и дегидратируют путем обработки п-TsOH.

После обычного ацетилирования получают енкетон (XV!) с общим выходом 80%, Восстановление енкетона (ХЧ1) диизобутилалюмогидридом, эпоксидирование m-хлорнадбензойной кислотой и раскрытие эпоксида гидридом алюминия приводит к диолу(ХЧ! I) с выходом

60%, Последний путем кипячения в уксусной кислоте и обработкой и-толуолсульфокислотой в ацетоне превращают в целевое соединение (!1) с выходом 90%.

Таким образом, (22R,23R) 3Р -ацетокси22.23-изоп ропилидендиокси-24-метилхолест-5-ен (1!) получают иэ альдегида (V) по данной схеме с использованием заявляемого соединения (I) в 5 стадий с выходом 37%.

Сущностьиэобретения поясняется примерами конкретного выполнения.

Пример 1. Получение (20$,5 Q-20-(3 изопрспилизоксазолин-5 -ил)-6Р Måòîêñè-3а, 5-цикло-5а -прегнана (I).

К суспензии 13,09 г (36,6 ммоль) метилтрифенилфосфонийбромида в сухом эфире (150 мл) добавляют в атмосфере аргона при комнатной температуре 14,8 мл 2,25 М раствора бутиллития. Перемешивают 2 ч и добавляют 11,47 г (33,3 ммоль) 20-ал ьдегида (V) в сухом ТГФ. Смесь кипятят 5 ч. Затем фильтруют, сушат над Naz$04, упаривают и растворяют в хлороформе в 30 мл. Полученный раствор в один прием вносят в раствор изобутиронитрилоксида, полученного из 8,96 г (66,6 ммоль) N-хлорсукцинимида в 300 мл хлороформа, 0,12 мл пиридина и 5,78 г

2004548 (66,6 ммопь) оксима изомасляного альдегида. Через несколько минут добавляют 7,12 г (66,6 ммоль) триэтиламина в хлороформе в течение 6 ч. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 24 ч и растворитель упаривают. Остаток обрабатывают водой и экстрагируют эфиром.

Эфирный раствор пропускают через фильтр с окисью алюминия, растворитель упарива. ют, Получено 12.78 r (90 Я,) (20S,5 Q-20-(3 изо пропил изоксазолин-5-ил)-6%метоксиЗа,5-цикло-5а-прегнана (I), flMP спектр(200 М Гц, д, м.д.): 0,42 м (1 Н, циклопр.), 0,65 м (1H, циклопр.), 0,71 с (ÇH, 18-Me), 0,87 д (3 Н, J-7 Гц, 21-Ме), 1,01 с (ЗН, 19-Me), 1,15 д (6Н, J=7 Гц, 26 и 27-Ме), 2,63 дд (1Н. 3 1-16 Гц, 32-8 Гц, Сгз-Н), 2,71 септ. (1H, л=-7 Гц, С2ь-H), 2,78 м (1Н, Св-Н), 2.94 дд (1Н. JR=16 Гц, J2=11 Гц, С2з-Н). 3.33 с (ОМе, ЗН),4,67 м(1Н, С22-H).

ИК-спектр (пленка, см "): 1620, 1100.

Масс-спектр (m/z): 427 (М)+. 412 (М-Ме)+, 395 (M-МеОН), 372.

Пример 2. Получение (22R,23R)-ЗРацетокси-22,23-изопропилидендиокси-24метипхопест-5-ена (II).

К хорошо перемешиваемому в этиловом спирте никелю Ренея добавляют 18,6 r (ЗОО ммопь) борной кислоты и 12,35 r (29 ммоль) изоксазолина (I). Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре и перемешивают в атмосфере водорода 7 ч.

Затем катализатор отделяют на фильтре, растворитепь упаривают. Полученный остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и сушат над NazSOa. Растворитель упаривают на 2/3 объема и остаток пропускают через фильтр с силикагелем. После упаривания. растворителя получают 11,84 г (95 7ь) (22 Q-6В-мето кси-За.5-цикл о-5а-хопл еста н-24-он-22-оп а (XV).

ПМР-спектр (200 МГц, д, м.д,): 0,44 м (1Н, циклопр.), 0,65 м (1Н, циклопр.), 0,74 с (3H, 18-Ме), 0,95 д (3 Н, J-7 Гц, 21-Me), 1,02 с (ЗН, 19-Ые), 1,11 д (6Н, J=7 Гц, 26 и 27-Ме), 2,41 дд (1Н, J 1-17 Гц,,32-10 Гц, С2з-Н), 2,54 дд (1Н, J1-.17 Гц, Jz-3 Гц, С2з-Н), 2,63 септ, (1Н, J 7 Гц,.Czs-Í), 2,78 м (1Н, Св-Н), 3,33 с (ЗН, ОМе), 4,10 м (1H, Сы-H).

ИК-спектр (пленка, см ): 3510, 1710, 1100;

Масс-спектр (m/z): 430 (М) . 415 (M-Ne), 398 (M-MeOH), 397 (M-Ме-Н20), 375, 329, К раствору 11,01 г (25,5 ммоль) р -кетола (XV) в 350 мл абсолютного эфира в атмосфере аргона добавляют по каплям 150 мл 1,0 н. эфирного раствора метиллития, поддерживая температуру 0-5 С. Перемешивают реакционную смесь 2 ч и добавляют хлористый аммоний, воду и зкстрагируют эфиром. Сушат над NazSO<, упаривают, остаток растворяют в 145 мл хлористого метилена и

5 добавляют 1,2 r реактива Саретта. Раствор перемешивают при комнатной температуре

2 ч и пропускают через слой окиси алюминия, промывают эфиром (3x50 мл), фильтраты сушат над NazSO4 и упаривают. Остаток

10 растворяют в 300 мл безводного бензола. добавляют каталитическое количество паратолуолсульфокислоты и хлорида кальция.

Реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят 5-10 мин. Затем реакционную

15 смесь охлаждают и пропускают через слой окиси алюминия, упаривают. Г олучают

8,67 г (80 ) 24-метил-бф -метокси-За,5-цикло-5 а-холест-23-ен-22-она (XVI).

ИК-спектр (K8r, см ): 1680,, 1620, 1040.

20 Масс-спектр (m/z): 426(М), 384(MМеОН), ПМР-спектр (200 МГц, д, м,д.): 0,44 м и

0,65 м (2Н, циклопр.), 0,70 с (ÇH, 18-Ме), 1,02 с (3H, 19-Ме), 1,07 д(6Н,.3=7 Гц, 26- и 27-Ме), 25 1,11д(ЗН,Л-7Гц,21-Me),2,08ä(ÇÍ,J=1,5 Гц).

28-Ме), 3,33 с (ÇH, GMe), 6,06 шир. с (1Н, Cn-H).

К перемешиваемому раствору 5,112 г (0,012 моль) кетона (ХЧ1) в 50 мл ТГФ в токе

30 аргона добавляют 38 г 86;ь-ного ДИБАГ в

ТГФ при-78 С, Реакционную смесь перемешивают 30 мин и осторожно выливают при охлаждении на ледяной бане в смесь метанола и петролейного эфира. Образовав35 шуюся суспензию перемешивают 1 ч, растворитель упаривают, добавляют 200 мл воды и экстрагируют хлористым метиленом, промывают раствором NH4CI и МаНСОз, сушат над Na2S04. К полученному раствору

40 приливают раствор 2,40 r (0,014 моль) метахлорнадбензойной кислоты в 25 мл метиленхлорида. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре

20 ч, затем промывают раствором МаНСОз.

45 органический слой отделяют и фильтруют через слой окиси алюминия. Растворитель упаривают. Остаток растворяют в эфире и приливают к гидриду алюминия, приготовленному из 0,34 г LIAIH4 и 0,31 r А!С!з в

50 эфире при комнатной температуре. Переме.- шивают 1 ч и обрабатывают 150 мл 50$-ного АсОН, экстрагируют этилацетатом, экстракты промывают раствором йаНСОз. водой, сушат над йа304, упаривают. Оста55 ток подвергают колоночной хроматографии на сипи кагеле (элюент-гексан-эфир). Получают 3,21 r (60 )6) (22R,23R,24S)-22,23-дигидрокси-24-метил-6Р -метокси-За,5-цикло5а -холестана (XVI I).

2004548 ты), 3,90-4,42 (2Н, 22-Н и 23-H), 4,59 м (1H.

З-Н), 5,38 и (1Н, 6Н).

Масс-спектр (в/z): 514(М), 454(МAcOH)

5 Таким образом, применение вещества (1) в качестве полупродукта синтеза (22R,228)Зф-ацетокси-22,23-изопропил идендио кси-24-метилхол ест-5-ена (Н) из ал ьдегида (\/) позволяет осуществить пятистадий10 ный переход к целевому продукту, что на 4 стадии меньше яо сравнению со схемой с использованием аналога (IV}, повысить выход в 2,5 раза и упростить схему, исключив кропотливую работу по разделению смесей

15 эпимеров в ряде случаев. (56) Thompson m.l., Meudt МЧЛ. Mandava N.Â.

Synthesis of BrassInostегоIds and

Relationship of Structure to Plant Growth20 promoting Effects.-Stегоids, 1982. v. 39, р.

2894.

Takatsuto S;, Yazawa N., Ishiguro M.

Stereoselectlve Synthesis of Plant Growthpromotlng StегоIds. — А Chem. Soc., Perk. Tr.

25 I. 1984, р. 139.

KametanI T„Kelno К., Klgawa М.

Stereocontrolled synthesis of the brasslnolIde

side chain ч1а а pyranone derivative — Tetr.

Lettr. 1989, v, 30, р. 3141.

&оракула изобретения (203,5 -;,-20 — (3 -Ызопаопилизоксазолин-5 -ил)- бр -метокси- За, 5 -цикло- 5и - 35 прегнан формулы

Составитель И.Федосеева

Редактор Ф„Самерханова Техред М,Моргентал Корректор M.Ïåòðoaa

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.. 4/5

Заказ 3377

Производстаенно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101

flMP-сгге ктр (200 М Гц, д, м.д.): 0.82 с (3 Н, 18-Ме), 1,04 д (ЗН, 21-Ме), 1,06 с (ЗН, 19-Ме), 1,11 д (ÇH, 28-Ме), 1,17 и 1,20, 2 д (6Н, 27- и

28-Me), 2,78 м (1H, 6-Н), 3,33 с (ЗН, ОМе), 431-5,41 с (2Н, 22-Н и 23-Н).

ИК-спектр (пленка, см ): 3450.

Масс-спектр m!z): 446(M)+, 431(M-Me)+, 404(М-Ме О Н), 2,37 г (5 ммоль) диола (XVII) растворяют в 50 мл уксусной кислоты и кипятят 0,5 ч, После охлаждения реакционную смесь выливают в раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат над Na2S04 и упаривают. Остаток растворяют в ацетоне (50 мл}, добавляют несколько кристалликов п-толуолсульфокислоты и кипятят 2 ч. Реакционную смесь выливают в раствор карбаната калия и экст",агируют эфиром, сушат над Ма2ЯОа пропускают через фильтр с окисью алюминия и упариаают. Получают 2,31 г(907) (22Я, 23R),ЗВ-ацетокси-22,23-изопропилидендиокси24-метилхолест-5-ена (ii).

ИК-спектр (КБг, см ): i735, 1250.

ПМР-спектр(200 МГц, д, м д): 0 80 c(ÇH, 18-Me), 1,03 д (3 Н, 21-Ме), 1,06 с (3 Н, 19-Ме), 1,".3 д (3H, 28-Ые), 1,17 д и 1.29 д (6Н, 26 и

27-Ме), 1,34 с и 1Я с (6H, Ме-ацетон защи" в качестве полупродукта в синтезе (22R, 23R)- Зр -ацетокси-22, 23-изопропилиден40 диокси-24-метилхолест-5-ена.