Способ лечения больных аутоиммунным тиреоидитом

 

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть применено для лечения аутоиммунного тиреоидита. Задачей изобретения является создание более эффективного способа лечения аутоиммунного тиреоидита, лишенного недостатков известных методов терапии. Эта цель достигается назначением препарата производного фосфоновой кислоты - Димефосфона. Для лечения больных аутоиммунным тиреоидитом Димефосфон рекомендуется применять в несколько приемов внутрь после еды в виде 15%-ного водного раствора в дозе 50 - 100 мг/кг в сутки в течение 2 - 6 недель, предпочтительно 2 - 4 недели. Препарат применяют в качестве самостоятельного метода лечения или в комбинации с тиреоидином. 2 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения аутоиммунного тиреоидита.

Основным патогенетическим механизмом аутоиммунного тиреоидита в настоящее время считается развитие иммунодефицита Т-супрессорной функции тканевого иммунитета (Volpe R. Immunoregulation in autoimmune thyroid disease./New Engl. J.Med. 1987, vol. 316, N 1, р. 44-46).

Известен способ лечения аутоиммунного тиреоидита, заключающийся в пероральном приеме преднизолона (Потемкин В.В. "Эндокринология", М. Медицина, 1986, с. 163). Клинический опыт показывает, что применение глюкокортикоидов при аутоиммунном тиреоидите имеет ограниченное значение вследствие кратковременности лечебного эффекта (Калинин А.П. Левит И.Д. Лечение больных аутоиммунным тиреоидитом. Тер. архив. 1987, N 4, с. 122) и наличии серьезных побочных реакций: резкое угнетение функции иммунитета, в том числе функции Т-супрессоров (Петров Р.В. "Иммунология", М. Медицина, 1987, с. 416); синдром отмены в виде рецидива заболевания (Ingbar S.N. Woeber K.A. The thyroid gland. In: Williams "Textbook of Endocrinology/Eds D.W.Foster, Phila-delphea-London.-Toronto: W.B.Saunders, J.D.Wilson. 1985, p. 654); развитие Кушингоидного синдрома: ожирение, сахарный диабет, остеопороз, гипертензия и др. (Шамбаха Х. Кнаппе Г. Карола В. "Гормонотерапия", М. Медицина, 1988, с. 81); образование острых язв желудочно-кишечного тракта с кровотечением и перфорацией (Йегера Л. Клиническая иммунология и аллергология. М. Медицина, 1990, с. 123); появление изменения психики, вплоть до развития психоза (Шамбаха Х. Кнаппе Г. Карола В. "Гормонотерапия", М. Медицина, 1988, с. 82).

В качестве лекарственного средства в терапии аутоиммунного тиреоидита используют иммуномодулятор левамизол (Левит Б.И. Динамика клинических, биохимических, иммунологических показателей в процессе лечения аутоиммунного тиреоидита левамизолом и эпсилонаминокапроновой кислотой. Тез. докл. III Всесоюзн. съезда эндокринологов. Ташкент, 1989, с. 495), который нормализует функцию Т-супрессоров. Однако одновременно вызывает ряд серьезных побочных реакций: развитие лейкопении, тромбоцитопении (Станковская И.М. Побочное действие лекарственных препаратов. Экспресс-информация. 1983, N 1, с. 2) или агранулоцитоза, который регистрируется в первые месяцы терапии левамизолом и может заканчиваться летальным исходом (Rossard et all "Nouv. presse med". 1979, 8, N 8, р. 593); неврологических расстройств: головные боли, головокружение, слабость, утомляемость, возбуждение, нарушение сна (Miller M. "Drugs", 1980, 20, N 2, р. 131); появление обонятельных галлюцинаций (Бунчук Н.В. Цветкова Е.С. Рачков С. Н. Сигидин Я.А. "Применение левамизола в ревматологической практике" Тер. архив. 1977, N 11, с. 77); поражение кожи и слизистых оболочек: дерматит, стоматит (Каневская М.З. Тер.архив, 1981, N 7, с. 8);
появление гриппоподобного синдрома: преходящая лихорадка с артралгиями, миалгиями и эритемой кожи (Каневская М.З. Крель А.А. Чичасова Н.В. Болотин Е. В. Побочные реакции терапии левамизолом и возможности их предупреждения. Ревматология, 1983, N 1, с. 40);
диспептических расстройств: снижение аппетита, тошнота, боли в животе, рвота (Сигидин Я.А. Цветкова Е.С. Бунчук Н.В. Новые лекарственные средства в терапии ревматоидного артрита. Сов. Медицина. 1981, N 9, с. 95).

В качестве прототипа принят известный способ лечения аутоиммунного тиреоидита, заключающийся в использовании тиреоидных гормонов. Тиреоидные препараты устраняют симптомы гипотиреоза, уменьшают размеры щитовидной железы у ряда больных и оказывают тормозящий эффект на аутоиммунный процесс (Калинин А.П. Левит И.Д. Лечение больных аутоиммунным тиреоидитом. Тер.архив, 1987, N 4, с. 123), однако сведения о их влиянии на функцию Т-супрессоров противоречивы. Кроме того указанный способ лечения имеет следующие недостатки:
отсутствие эффекта от лечения у 43% больных аутоиммунным тиреоидитом ("A long term Clinical, Immunological and Histological Follow-up of patients with Goitrous chronic Lymphocytic thiroiditis" Hayashi Y. Tamai H. Fukata J. et all./ J.of Clin. Endocr. and Metab. 1985, v. 61, N 6, р. 1172);
необходимость длительного применения препарата, что приводит к медикаментозному гипотиреозу и обрекает больного на пожизненную гормонозависимость (Баранов В.Г. "Руководство по клинической эндокринологии. Л. Медицина, 1977, с. 662);
отмена тиреоидной терапии приводит к рецидиву заболевания (Раскин А.М. Аутоиммунные процессы в патологии щитовидной железы. Л. Медицина, 1973, с. 222);
развитие симптоматического тиреотоксикоза с явлениями тиреотоксической миокардиодистрофии и нарушением ритма сердечной деятельности в виде мерцательной аритмии (Rendell M. Salmon D. "Clinical hyperthyroidism: The significance of elevated serum thyroxine levels in L-thyroxine treаted individuals./Clin. Endocrinol. 1985, v. 22, N 6, р. 693);
при приеме тиреоидных гормонов возникает риск обострения ишемической болезни сердца с появлением приступов стенокардии, вплоть до развития инфаркта миокарда (Баранов В.Г. Руководство по клинической эндокринологии. Л. Медицина, 1977, с. 662);
препарат в ряде случаев вызывает аллергические реакции (Клячко В.Р. Иодсодержащие тиреоидные гормоны в терапии заболеваний щитовидной железы. Сов. медицина, 1975, N 9, с. 46).

Задачей настоящего изобретения является создание более эффективного способа лечения аутоиммунного тиреоидита, лишенного недостатков известных методов терапии. Предлагается лечение аутоиммунного тиреоидита препаратом производного фосфоновой кислоты Димефосфоном. Приказом МЗ СССР N 654 от 30.05.83 г. Димефосфон разрешен к применению в медицине.

Для лечения больных аутоиммунным тиреоидитом Димефосфон рекомендуется применять в несколько приемов внутрь после еды в виде 15%-ного водного раствора в дозе 50-100 мг/кг в сутки в течение 2- 4-х недель. Повторные аналогичные курсы проводят через 1 и 6 месяцев. Длительность курса лечения (2 или 4 недели) определяется в зависимости от размеров щитовидной железы, ее функции и эффективности лечения. Двухнедельный курс лечения назначается при небольших размерах щитовидной железы (1, 2-ая степени диффузной гиперплазии), эутиреоидном состоянии и гиперфункции щитовидной железы. Четырехнедельный курс проводится при увеличении щитовидной железы до 3-ей, 4-ой степени, субклиническом и выраженном гипотиреозе.

Для лучшего раскрытия изобретения приводятся таблицы, в которых сопоставляются эффекты прототипа и заявляемого способа лечения (тиреоидина и Димефосфона, соответственно) на гипофиз-тиреоидные взаимоотношения и функцию иммунитета у больных аутоиммунным тиреоидитом. (Приводятся только статистически достоверные результаты).

Из табл.1 видно, что тиреоидин подавляет функцию собственной щитовидной железы больных, увеличивает Т₃ реверсированный, а Димефосфон оказывает модулирующее действие на ее функцию (при гипотиреозе и эутиреозе активирует ее, а при гипертиреозе нормализует), не увеличивает Т₃ реверсированный.

Как видно из табл.2, Димефосфон на коротких сроках применения вызывает уменьшение размеров щитовидной железы, ее плотности, оказывает иммуномодулирующее действие на нарушенные компоненты тканевого и, как следствие, гуморального иммунитета, чего не отмечается при коротком курсе тиреоидина. Следовательно, Димефосфон является средством патогенетической терапии аутоиммунного тиреоидита.

П р и м е р 1. Влияние Димефосфона на функцию щитовидной железы изучено у 63 больных аутоиммунным тиреоидитом после двухнедельного приема препарата внутрь в дозе 50 мг/кг в сутки в виде 15%-ного водного раствора.

Контрольные показатели определялись у 20 практически здоровых людей в возрасте 20-40 лет. Возраст больных колебался от 17 до 53 лет. Больные в зависимости от уровня тироксина (Т₄) и тиреотропного гормона гипофизы (ТТГ) в сыворотке крови разделены на группы:
1 группу эутиреоза составляют 11 больных.

2 группу гипертиреоза 22 больных.

3 группу выраженного гипотиреоза 17 больных.

4 группу субклинического гипотиреоза 13 больных.

После двухнедельного курса лечения в группе больных аутоиммунным тиреоидитом в состоянии эутиреоза отмечается увеличение уровней тироксина (Т₄) на 33% (исходно 123,05+-9,97 нмоль/л, после лечения 163,70+-10,14 нмоль/л, p < 0,5, контроль 123,10+-4,80 нмоль/л) и Т₄свобод- ного (Т₄с) на 100% (исходно 13,86+-3,15 пмоль/л, после лечения 27,69+-4,13 пмоль/л, p < 0,05, контроль 17,99+-1,57 пмоль/л).

После лечения у 55-68% больных с гипертиреозом отмечается улучшение клинического состояния: уменьшение раздражительности, нервозности, исчезновение ощущения жара в теле, тахикардия. К 14 дню лечения снижается уровень Т₄ в сыворотке крови на 20% (исходно 187,66+-5,28 нмоль/л, после лечения 150,68+-5,76 нмоль/л, p <0,001), Т₄c на 25% (исходно 24,89+-2,20 пмоль/л, после лечения 18,68+-1,73 пмоль/л, p < 0,05). Выявлена тенденция к снижению уровня трийодтиронина (Т₃) (исходно 1,61+-0,11 нмоль/л, после лечения 1,27+-0,14 нмоль/л, p >= 0,05, контроль 1,72+-0,08 нмоль/л). При исследовании содержания ТТГ в сыворотке крови получено его увеличение на 77% (исходно 1,50+-0,24 мкед/л, после лечения 2,65+ -0,37 мкед/л, p < 0,02, контроль 1,49+-0,18).

При выраженном гипотиреозе у 56-89% больных наблюдается улучшение самочувствия уже к 10-му дню лечения, что проявляется в виде уменьшения общей слабости, сонливости в дневное время, повышения физической активности, нормализации пульса и утренней температуры. Отмечается значительное увеличение уровня Т₄ на 158% (исходно 26,80+-9,05 нмоль/л, после лечения 69,08+-14,02 нмоль/л, p < 0,05) и тенденция к увеличению Т4с по сравнению с исходными показателями и нормализация по отношению к контролю (исходно 8,02 + -1,24 пмоль/л, после лечения 14,83+-1,89 пмоль/л, p >= 0,05, контроль 17,99+-1,57 пмоль/л). Уровень ТТГ у этих больных существенно не изменился.

В группе больных субклиническим гипотиреозом улучшение самочувствия к концу двухнедельного курса лечения отмечено у 69-92% больных. После курса лечения уровень Т₄ повысился на 20% (исходно 115,75+-5,74 нмоль/л, после лечения 139,35+-5,59 нмоль/л, p < 0,02), отмечена тенденция к снижению содержания Т₃ (исходно 1,18+-0,11 нмоль/л, после лечения 0,98+-0,09 нмоль/л, p > 0,05), реверсированного трийодтиронина (рТ₃) (исходно 35,68+-2,21 нг/100 мл, после лечения 31,77 + 2,18 нг/100 мл, p > 0,05, контроль 36,75 + 2,43 нг/100 мл) и ТТГ (иcходно 5,11 + 0,44 мкед/л, поcле лечения 3,82+-0,70 мкед/л, p >= 0,05).

В процессе лечения Димефосфоном выявляется уменьшение размеров щитовидной железы на 5-8 мм по данным УЗИ, кроме того у 57% больных уменьшается ее "мозаичность". Таким образом, Димефосфон оказывает коррегирующее действие на функцию щитовидной железы: стимулирующее влияние при нормальной и пониженной функции и нормализует ее при гиперфункции.

П р и м е р 2. Влияние Димефосфона на функцию иммунитета изучено у 32 больных аутоиммунным тиреоидитом после 4-х недельного приема препарата внутрь в дозе 100 мг/кг в сутки в виде 15%-ного водного раствора. Препарат принимался трехкратно после приема пищи. Контрольные показатели определялись у 30 практически здоровых людей. Возраст больных колебался от 22 до 58 лет. Атрофия щитовидной железы с гипотиреозом имела место у 1 больной, диффузный зоб II-III степени определялся у 7, узловой зоб II-III у 5, смешанный зоб II-IV у 18 больных. Симптомы сдавления трахеи и пищевода наблюдались у 6 больных. Рецидив аутоиммунного тиреоидита после субтотальной струмэктомии отмечен у 3 больных. Результаты исследования влияния Димефосфона на иммуннореактивность организма больного статистически обработаны независимо от функции щитовидной железы, поскольку изменения были однонаправленными.

У больных аутоиммунным тиреоидитом до курса лечения Димефосфоном выявлено снижение общего числа лейкоцитов на 14,9% Т-лимфоцитов на 22,5% Т-супрессоров на 32,3% увеличение лимфоцитов на 17,1% Процент и число В-лимфоцитов колебались в пределах варианта нормы. Наиболее высокий титр антител к тиреоглобулину имел место у 75% больных с исходно повышенным содержанием в сыворотке крови ТТГ (от 1:80 до 1:2560). В группе больных с исходно сниженным или нормальным уровнем ТТГ антитела к глобулину определялись в 57,1% и 73,3% случаев, соответственно в титрах 1:40 и 1:1280.

После курса лечения Димефосфоном в дозе 100 мг/кг в сутки в течение 4-х недель у 90% больных отмечено клиническое улучшение: исчезновение головных болей, медлительности, раздражительности, болевых ощущений в области сердца, повышение утренней температуры тела и улучшение умственной и физической работоспособности. Отмечено, что димефосфон обладает нормализующим влиянием при разнонаправленных отклонениях функций щитовидной железы на величину артериального давления и частоты сердечных сокращений. На второй третьей неделе лечения Димефосфоном щитовидная железа у 82% больных становилась мягче, исчезали симптомы сдавливания пищевода и трахеи у всех больных, у 90,3% больных окружность шеи уменьшилась на 1-3 см.

Общее число лимфоцитов нормализовалось, имела место тенденция к нормализации числа лейкоцитов и Т-лимфоцитов в крови. Обнаружено увеличение сниженного числа Т-супрессоров крови более чем в 2 раза (контроль 146,64+-6,95, исходно 97,84+-9,77, p < 0,001, после лечения 188,57+-19,57, p < <0,001) при снижении бласттрансформации лимфоцитов после инкубации клеток крови как с ФГА (инкубация клеток 3 суток: контроль число бластов 236120+-38825, опыт исходно 125901+-17305, p < 0,001, опыт после курса лечения Димефосфоном 38475+-5349, p < 0,001) так и без него (контроль 12887+-2143, опыт исходно 7353+-1287, p < 0,05, опыт после курса лечения 3266+-758, p < 0,02), пролиферация клеток крови сдвинута в сторону повышения числа других клеток (контроль с ФГА 72691+-17862, опыт исходно 60540+-13814, p > 0,5, опыт после курса лечения 130585+-14963, p < 0,001). После лечения титр антител к тиреоглобулину снизился у 16 из 29 больных (55,2%). Таким образом, курс лечения Димефосфоном способствует уменьшению размеров щитовидной железы, нормализации Т-клеточного звена иммунитета, нарушенного у больных аутоиммунным тиреоидитом, следовательно Димефосфон является средством патогенетической терапии аутоиммунного тиреоидита.

П р и м е р 3. Влияние Димефосфона на функцию иммунитета изучено у 29 больных аутоиммунным тиреоидитом после двухнедельного и у 15 из них после четырехнедельного приема препарата внутрь в дозе 50 мг/кг в сутки в виде 15% -ного водного раствора. Контрольные показатели определялись у 30 практически здоровых людей. Возраст больных колебался от 18 до 46 лет. Увеличение щитовидной железы II степени отмечено у 17 больных, зоб III степени у 12. Диффузные формы увеличения щитовидной железы наблюдались у 20, смешанные у 8, узловые у 1 больной. Симптомы сдавления трахеи и пищевода наблюдались у двух больных. Рецидив аутоиммунного тиреоидита после субтотальной струмэктомии отмечен у трех больных.

К концу двухнедельного курса лечения общее состояние больных значительно улучшается: исчезает сонливость, раздражительность, симптомы угнетенного состояния, слабость, зябкость, улучшается умственная и физическая работоспособность. К концу четырехнедельного курса нормализуется утренняя температура, исчезают симптомы сдавления. У 70% больных после двухнедельного курса и у 82% больных после четырехнедельного курса лечения димефосфоном плотная щитовидная железа приобрела тугоэластическую консистенцию. Уменьшение окружности шеи на 0,5-1,5 см отмечено в 65-80% случаев соответственно после двух- и четырехнедельных курсов лечения.

К концу двухнедельного курса лечения димефосфоном у больных аутоиммунным тиреоидитом увеличивается исходно низкое относительное чисто Т-лимфоцитов на 17,4% (исходно 50,38+-1,73% после лечения 59,14+-1,6% p < 0,001, контроль 69,67+-0,92% ), относительное число теофиллин- чувствительных клеток (Е_тфч-РОК) на 114,9% (исходно 3,48+-1,41% после лечения 7,48+-1,61% p >= 0,05, контроль 13,67+-0,87% ) и абсолютное их число на 100% (исход- но 0,03+-0,01 ˙ 10⁹/л, после лечения 0,06+-0,01 ˙ 10⁹/л, p>= 0,05, контроль 0,11 +- 0,01 ˙ 10⁹/л). Антитела к тиреоглобулину исчезли или их титр уменьшился у 50,7% больных.

После четырехнедельного курса лечения димефосфоном у больных аутоиммунным тиреоидитом отмечается нормализация общего числа лейкоцитов, лимфоцитов, относительного числа Т-лимфоцитов (исходно 51,73+-2,23% после лечения 66,07+-2,04% p < 0,001, контроль 69,67+-0,92%) и абсолютного их числа (исходно 0,66+-0,06 ˙ 10⁹/л, после лечения 0,82+-0,05 ˙ 10⁹/л, p < 0,05, контроль 0,80+ + 0,03 ˙ 10⁹). Повысилось исходно сниженное относительное число Е_тфч-РОК на 224,9% (исходно 3,53+-1,72% после лечения 11,47+-1,05% p< 0,001, контроль 13,67+-0,87% ) и абсолютное их число на 200% (исходно 0,03+-0,02 ˙ 10⁹/л, после лечения 0,09+-0,01 ˙ 10⁹/л, p < 0,01, контроль 0,11+-0,01 ˙ 10⁹/л), что не отличается от показателей контрольной группы. Происходит нормализация уровней иммуноглобулинов М и G в крови. Если до лечения их уровень был 1,79+-0,19 г/л и 19,07+-1,20 г/л, соответственно, то после четырехнедельного лечения он снижается до -1,27+-0,11 г/л и 14,13+-1,10 г/л, соответственно, что также не отличается от показателей контрольной группы. Антитела к тиреоглобулину исчезли или их титр уменьшился у 86,2%
Следовательно, оказывает более выраженное влияние на клиническую картину, тканевой и гуморальный иммунитет четырехнедельный курс лечения димефосфоном. Определяется нормализация патогенетических механизмов развития аутоиммунного тиреоидита: до контрольного уровня увеличивается число Т-лимфоцитов, теофиллинчувствительных лимфоцитов, снижается содержание повышенного уровня иммуноглобулинов М и G, исчезают антитела к тиреоглобулину или снижается их титр. Таким образом, димефосфон является средством патогенетической терапии аутоиммунного тиреоидита.

П р и м е р 4 (для сравнения).

Влияние тиреоидина на функцию щитовидной железы изучено у 21 больного аутоиммунным тиреоидитом после двухнедельного приема препарата внутрь (в первые 7 дней лечения в дозе 25 мг утром, в течение последующих 7 дней терапии по 25 мг 2 раза в день).

Группу выраженного впервые выявленного гипотиреоза составили 3 больных, имевшие четкие клинические признаки гипотиреоза. Исходно выявлено резкое снижение содержания Т₄, Т₃, повышение уровня ТТГ и тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ). Применение тиреоидина в течение 14 дней не изменило уровней Т₄, ТТГ, ТСГ. Уровень Т₃ возрос с 0,11+-0,06 нмоль/л до 0,54+-0,15 нмоль/л, p < 0,05. Существенных сдвигов в клиническом состоянии больных в процессе 14-дневного лечения тиреоидином не отмечено.

Группу субклинического гипотиреоза составили 18 больных. Применение тиреоидина в течение 14 дней не дало существенного клинического эффекта: лишь у 3 больных (17%) отмечали некоторое уменьшение общей слабости, у 2 (11%) наблюдалось повышение физической активности и у 3 (17%) уменьшение зябкости тела. Уменьшение окружности шеи не отмечено ни у одного больного в обеих группах.

Исходно у больных выявлено снижение содержания Т₄с на 40% снижение уровня рТ₃ на 39% повышение уровня ТСГ на 47% и увеличение содержания ТТГ на 191% Двухнедельный курс терапии привел к снижению уровня ТТГ на 38% (исходно 4,33+-0,65 мкед/л, после лечения 2,70+-0,39 мкед/л, p > 0,05), Т₄с на 24% (исходно 10,85 + -0,85 пмоль/л, после лечения 8,29+-0,84 пмоль/л, р< 0,05), увеличение содержания рТ₃ на 23% (исходно 22,34+-1,41 нг/100 мл, после лечения 27,56+-1,99 нг/100 мл, p < 0,05).

Прием тиреоидина не привел к уменьшению плотности и размеров щитовидной железы. Так, по данным УЗИ у больных аутоиммунным тиреоидитом ширина и высота правой доли щитовидной железы составили до лечения соответственно 62,60+-2,87 мм и 68,00+-2,02 мм, а после лечения 61,60+-3,01 мм и 67,40+-1,81 мм, p > 0,5, ширина и высота левой доли составили соответственно до лечения 67,60+-3,31 мм и 73,80+-2,92 мм, после лечения 67,40+-3,31 мм и 72,40+-2,87 мм, p > 0,5.

Таким образом, двухнедельный курс лечения тиреоидином в постепенно возрастающей дозе от 0,025 до 0,05 не привел к изменению плотности и размеров щитовидной железы, вызвал снижение уровня ТТГ при одновременном понижении содержания Т₄ и увеличении рТ₃. Следовательно, тиреоидин уже в малых дозах и на ранних сроках лечения подавляет собственную функцию щитовидной железы больного аутоиммунным тиреоидитом.

П р и м е р 5 (для сравнения).

Влияние тиреоидина на функцию иммунитета у 27 больных аутоиммунным тиреоидитом после 2 и 4-недельного приема препарата. Доза тиреоидина составляла в течение первых 7 дней 25 мг/сут, с последующим повышением ее на 25 мг/сут. каждые 7 дней до 100 мг/сут.

Контрольные показатели определялись у 30 практически здоровых людей. Возраст больных колебался от 21 до 56 лет. Исходно у больных выявлено снижение числа лейкоцитов на 19% относительного и абсолютного числа Т-лимфоцитов на 28% и 26,2% соответственно относительного и абсолютного числа Е_тфч-РОК на 21,1% и 18,2% по сравнению с контрольными показателями. Содержание иммуноглобулина М в сыворотке крови было повышено на 54,9% а иммуноглобулина G на 47,4% Антитела к тиреоглобулину исходно выявлены у 16 больных (59,3%). К концу двухнедельного курса лечения улучшение общего самочувствия не отмечается, кроме некоторого уменьшения слабости у 4 больных. К концу 4-недельного приема тиреоидина отмечено улучшение общего состояния у 30-41% больных: улучшается умственная и физическая работоспособность, уменьшается зябкость и сонливость в дневное время, нормализуется утренняя температура и пульс.

Прием тиреоидина в течение 2 и 4-недель не оказал существенного влияния на исходно исследованные показатели, имело место только увеличение числа лейкоцитов на 9,6% по сравнению с исходными данными через 2 недели и на 7,2% через 4 недели. Антитела к тиреоглобулину после 2-недельного приема препарата исчезли или их титр уменьшился у 19,4% больных, появились или их титр увеличился у 31,3% После 4-недельного курса лечения тиреоидином антитела к тиреоглобулину исчезли или их титр уменьшился у 34,2% больных и появились или их титр увеличился у 20,6%
Таким образом, короткий курс тиреоидина в малых дозах, в отличие от Димефосфона, малоэффективен у больных аутоиммунным тиреоидитом в плане нормализации патогенетических факторов нарушения функции иммунитета.

П р и м е р 6. Влияние комбинированной терапии Димефосфоном и тиреоидином на функцию щитовидной железы изучено у 22 больных аутоиммунным тиреоидитом после двухнедельного курса лечения. Димефосфон назначался в дозе 50 мг/кг в сутки в виде 15%-ного водного раствора трижды в день в сочетании с приемом 25 мг тиреоидина в течение первых 7 дней, с дальнейшим повышением его дозы до 50 мг/сут.

Группу клинически выраженного гипотиреоза составили 5 больных. Применение комбинированной терапии приводит к уменьшению общей слабости, отечности лица и конечностей, сонливости в дневное время. Повышение физической активности наблюдалось у всех больных уже к седьмому дню лечения. После 14-дневного лечения у больных отмечалась нормализация частоты сердечных сокращений и утренней температуры тела.

После 2-х недельной комбинированной терапии отмечено увеличение исходно сниженного уровня тироксина на 94% по отношению к исходным данным (исходно 18,93+-6,47 нмоль/л, после лечения 36,80+-7,11 нмоль/л p >= 0,05, контроль 123,10+-4,80 нмоль/л).

У 17 больных диагносцировано эутиреоидное состояние с элементами гипофункции щитовидной железы. Применение комбинированной терапии Димефосфоном и тиреоидином в данной группе вызвало отчетливое улучшение самочувствия больных, проявившееся в уменьшении общей слабости у 13 больных (77%), сухости кожных покровов у 9 (56%), выпадение волос на голове у 5 (29%), учащение пульса у 3-х (18%), повышение утренней температуры у 7 (41%), уменьшение окружности шеи у 15 пациентов (88%).

В данной группе больных после 2-х недельного курса лечения была выявлена тенденция к увеличению уровня тироксина на 15% по отношению к контрольным показателям (контроль 123,10+-4,80 нмоль/л, после лечения 141,61+-6,74 нмоль/л, p < 0,05) и исходно сниженного уровня Т₃ на 28,8% (исходно 1,39+-0,07 нмоль/л, после лечения 1,79+-0,18 нмоль/л, p < 0,05, контроль 1,72+-0,08 нмоль/л). Таким образом, комбинированная терапия Димефосфоном и тиреоидином способствует устранению некоторых отрицательных сторон последнего: Димефосфон препятствует подавлению тиреоидином секреции тиреотропного гормона гипофизом, снижению содержания тироксина, позволяет снизить дозы применяемого тиреоидина и ускорить сроки компенсации гипотиреоза у больных аутоиммунным тиреоидитом.

П р и м е р 7. Влияние комбинированного применения Димефосфона и тиреоидина на функцию иммунитета изучено у 23 больных аутоиммунным тиреоидитом после 2-х недельного и у 12 из них после 4-х недельного приема. Димефосфон назначался в дозе 50 мг/кг в сутки в виде 15%-ного водного раствора, тиреоидин первые 7 дней в дозе 25 мг/сут. с последующим повышением его дозы на 25 мг/сут. каждые 7 дней до 100 мг в сутки. Контрольные показатели определялись у 30 практически здоровых людей. Возраст больных колебался от 17 до 48 лет. Атрофия щитовидной железы гипотиреозом имела место у 2-х больных. Смешанный зоб II-III степени у трех больных, диффузный зоб II-III у 18 больных. Рецидив аутоиммунного тиреоидита после субтотальной струмэктомии отмечен у одной больной. К концу 2-х недельного курса лечения общее состояние больных значительно улучшилось: исчезла слабость, сонливость, брадикардия, улучшается умственная и физическая работоспособность. К концу 4-х недельного курса лечения нормализуется утренняя температура. У 75% больных после 2-х недельного курса и у 88% больных после 4-х недельного курса комбинированного лечения Димефосфоном и тиреоидином плотная щитовидная железа приобрела тугоэластичную консистенцию. Уменьшение окружности шеи на 0,5-1,5 см отмечено в 70-90% случаев соответственно после 2-х и 4-х недельных курсов лечения. К концу 2-х недельного курса лечения у больных аутоиммунным тиреоидитом увеличивается исходно низкое относительное число Т-лимфоцитов на 23,5% (исходно 50,44+-2,04% после лечения 62,3+-2,1% p <0,001, контроль 69,67+-0,92%), относительное число теофиллинчувствительных клеток (Е_тфч-РОК) на 76,2% (исходно 4,91+-1,47% после лечения 8,65+-0,88% p < 0,05, контроль 13,67+-0,87%) и абсолютное их число на 50% (исходно 0,04 + 0,01 ˙ 10⁹/л, после лечения 0,06+-0,0 x x 10⁹/л, p < 0,05, контроль 0,11+-0,01 ˙ 10⁹/л). Антитела к тиреоглобулину исчезли или их титр уменьшился у 49,2% больных.

После 4-х недельного курса комбинированного лечения Димефосфоном и тиреоидином у больных аутоиммунным тиреоидитом отмечается нормализация общего числа лейкоцитов, лимфоцитов, относительного числа Т-лимфоцитов (исходно 48,33+-2,72% после лечения 71,42+-1,98% p < 0,001, контроль 69,67+-0,92%) и абсолютного их числа (исходно 0,67+-0,04 ˙ 10⁹/л, после лечения 0,86+-0,08 ˙ 10⁹/л, p < 0,05, контроль 0,80+-0,03 ˙ 10⁹/л), относительного числа Е_тфч-РОК (исходно 3,90+-1,43% после лечения 13,0+-1,27% p < 0,001, контроль 13,67+-0,87% ) и абсолютного их количества (исходно 0,03+-0,02 ˙ 10⁹/л, после лечения 0,11+-0,03 ˙ 10⁹/л, p < 0,05, контроль 0,11+-0,01 ˙ 10⁹/л). Происходит нормализация иммуноглобулинов М и G в крови. Если до лечения их уровень был 1,96+-0,22 г/л и 19,54+-1,18 г/л соответственно, то после лечения он не отличается от показателей контрольной группы и равен соответственно 1,23+-0,09 г/л и 13,86+-1,63 г/л. Антитела исчезли или их титр уменьшился у 88% больных.

Следовательно, комбинированное применение Димефосфона и тиреоидина оказывает несколько более выраженное действие на клиническую картину, тканевой и гуморальный иммунитет, чем применение только тиреоидина у больных аутоиммунным тиреоидитом и более результативно после 4-х недельного курса лечения.

Формула изобретения

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ, включающий введение лекарственных средств, отличающийся тем, что в качестве лекарственного средства используют диметиловый эфир 1,1-диметил-3-оксобутилфосфоновой кислоты, который вводят перорально в виде 15%-ного водного раствора из расчета 50-100 мг на 1 кг массы больного в сутки в несколько приемов в течение 2-6 недель самостоятельно или в комбинации с тиреоидином.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3