Способ получения гидрата трифторацетальдегида

 

Использование: в производстве ряда фармацевтически активных соединений. Сущность изобретения: продукт-гидрат трифторацетальдегида. Реагент 1: боргидрид щелочного металла. Реагент 2: С₁ - С₄ - алкиловый эфир трифторуксусной кислоты. Условия реакции: количество боргидрида до 3 эквивалентов, температура от -10 до +30^oС, среда-вода и простой эфир. 7 з. п. ф-лы.

Изобретение относится к новому химическому способу, в частности к новому химическому способу производства трифторацетальдегида или его гидрата либо полуацеталя.

Трифторацетальдегид представляет собой газ при комнатной температуре. Однако он легко образует аддукты с гидроксильными растворителями, например гидрат с водой или полуацеталь со спиртом, таким как метанол или этанол, и его обычно хранят и продают в виде водного раствора, который называют фтораль-гидрат. Его используют, например, в производстве ряда фармацевтически активных соединений, таких как препараты ингибиторов лейкоцит-эластазы человека.

Известен ряд способов получения трифторацетальдегида или его аддуктов с гидроксильными растворителями. Однако такие способы включают, как правило, реакции, для проведения которых требуются экстремальные температуры и/или особые условия, то есть реакции, которые нужно проводить в паровой фазе, в присутствии токсичных реагентов или при очень низких температурах в безводных условиях. Один из способов включает парофазное фторирование хлораля под действием фтористого водорода. Этот метод может работать в промышленном масштабе, однако примеси частично фторированного альдегида, получаемые вместе с продуктом реакции, нежелательны в материале, предназначенном для применения в производстве фармакологических препаратов. Другой вариант включает гидролиз F₃CCHBrCl в присутствии концентрированной серной кислоты и окиси ртути. Этот способ непривлекателен для промышленного производства из-за того, что используемые реагенты вредны для окружающей среды.

В литературе описан ряд других способов получения трифторацетальдегида. Например, Pierce и Kane (J.Amer.Chem. Soc, 1954, 76, 300) описали получение, связанное с восстановлением эфира трифторуксусной кислоты действием литий-алюминий гидрата при -70^оС в безводных условиях. Позже Thenappan и Burton (J. Org. Chem. 1990, 55, 4639) описали вариант этого способа, предусматривающий восстановление этилтрифторацетата диизобутилалюминий- гидридом (DIBAL) при -78^оС (в безводных условиях. К сожалению, реакцию требуется проводить в экстремальных условиях, и потенциально вредная природа восстановителя делает эти способы получения непривлекательными для производства в промышленных масштабах.

Фтораль-гидрат можно легко получить по реакции этилфторацетата с борогидридом натрия в присутствии воды.

Предлагается способ производства трифторацетальдегида или его гидрата либо полуацеталя, включающий восстановление эфира трифторуксусной кислоты восстановителем борогидридом, в гидроксильном растворителе, с образованием гидрата трифторацетальдегида или полуацеталя, после чего, если требуется получить чистый альдегид, из гидрата или из полуацеталя удаляют воду или спирт, используя для этого обычные методы.

Способ согласно изобретению предполагает ряд преимуществ: в нем используются легко доступные исходные вещества, его легко осуществить в крупномасштабном варианте, и в результате получается продукт, не содержащий других галоацетальдегидов, что особенно важно для материала, предназначенного для использования при изготовлении фармацевтических продуктов.

В качестве эфира трифторуксусной кислоты можно использовать, например, (1-6С) алкильный эфир, например (1-4С)-алкильный эфир, такой как метиловый, этиловый или пропиловый эфир. Особенно предпочтительным является этиловый эфир.

В качестве борогидридного восстановителя можно использовать, например, борогидрид щелочного металла, такой как борогидрид натрия, борогидрид калия или борогидрид лития, из которых предпочтительным является борогидрид натрия.

Гидроксильный растворитель может представлять собой, например, воду, низший спирт (такой как этанол или метанол) или их смесь, возможно, в сочетании с инертным органическим растворителем, например простым эфиром (таким, как тетрагидрофуран, диоксан, метил-трет-бутиловый эфир, 2-метоксиэтиловый эфир (называемый также диглимом и диметиловым эфиром диэтиленгликоля или диметоксиэтан). Важно, что если в качестве растворителя используют воду или смесь воды и инертного органического растворителя, то полученный продукт представляет собой гидрат трифторацетальдегида. Аналогичным образом, при использовании в качестве растворителя спирта (или спирта вместе с инертным органическим растворителем) продукт получается в основном в виде полуацеталя трифторацетальдегида. Если в качестве растворителя используют смесь воды и спирта (в сочетании с инертным растворителем или без него), то продукт может присутствовать и в виде гидрата и в виде полуацеталя. Особенно предпочтительным гидроксильным растворителем является, например, смесь воды и простого эфира, в частности тетрагидрофурана или 2-метоксиэтилового эфира. Реакцию проводят, как правило, при температуре в диапазоне, например, от -10 до 50^оС, предпочтительно в диапазоне от -10 до 40^оС (например, от 0 до 40^оС) и более предпочтительно в диапазоне от -10 до 30^оС (например, от 10 до 30^оС), особенно от -10 до 20^оС (например, от -10 до 10^оС). Образовавшийся гидрат трифторацетальдегида или полуацеталь можно легко выделить стандартными методами и очистить хорошо известными способами, например дробной дистилляцией. Важно, что в зависимости от используемых растворителей или растворителя очистка дробной дистилляцией может привести к тому, что растворитель или растворители могут частично перегоняться вместе с продуктом реакции. Следовательно, может возникнуть необходимость в повторении процедуры дробной дистилляции или в применении другого способа очистки, в случае необходимости получить не содержащий растворителя продукт. Например, если требуется получить чистый трифторацетальдегид-гидрат, можно проводить очистку по методике описанной Husted и Ahlbrecht (J.Amer.Chem.Soc. 1952, 74, 5422-5426).

Несмотря на то, что в способе по изобретению можно использовать избыток борогидридного восстановителя, например, приблизительно 2-3 эквивалента, обычно предпочтительным является использование борогидридного восстановителя в количестве около одного эквивалента, т.е. например, около одного эквивалента борогидрида натрия. Предпочтительно использовать от 1 до 3 эквивалентов борогидридного восстановителя. Важно, что применение одного эквивалента борогидрида натрия соответствует использованию одной четвертой моля борогидрида натрия на моль эфира. В предпочтительном варианте борогидридный восстановитель добавляют постепенно к эфиру трифторуксусной кислоты. Целесообразно добавлять его в виде раствора в одном или более компоненте гидроксильного растворителя. Например, при необходимости получить трифторацетальдегид-гидрат, борогидрид щелочного металла (такой как борогидрид натрия) предпочтительно добавляют к эфиру в виде раствора в воде.

Эфиры трифторуксусной кислоты производятся в промышленности или известны, или их можно получить по аналогии, использовав известные методы органической химии.

Способ по изобретению особенно подходит для получения трифторацетальдегид-гидрата.

Использование борогидрида для восстановления сложного эфира в альдегид представляет собой удивительный факт. Хорошо известно (Practical Organic Chemistry edit ed by Vogel, page 341), что гидроксильные группы, как правило, не восстанавливаются под действием борогидридов калия или натрия. Альдегиды и их гидраты, напротив, восстанавливаются борогидридами щелочных металлов до соответствующих спиртов. В частности, известно, что трихлорацетальдегид (хлораль) в форме гидрата восстанавливается до 2,2,2-трихлорэтанола под действием борогидрида калия даже в мягких условиях, например при 20-30^оС в воде.

П р и м е р 1. Раствор борогидрида натрия (11,5 г) в воде (100 мл) добавляли в течение 1 ч к раствору этилтрифторацетата (142 г) в тетрагидрофуране (ТГФ) (500 мл), поддерживая температуру реакционной смеси на уровне 15-18^оС. После окончания процедуры добавляли воду (10 мл) и перемешивали смесь еще в течение 30 мин. Затем при перемешивании добавляли по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту (10 мл), так чтобы довести рН смеси до 2-3, после чего добавляли хлорид натрия (15 г). Отделяли органическую фазу и подвергали дробной дистилляции при атмосферном давлении, получив трифторацетальдегида гидрат (36 г) в виде 60 в/в водного раствора; т.кип. 104-105^оС.

Затем получали чистый трифторацетальдегид или его гидрат, использовав методику, аналогичную описанной в J.Amer.Chem.Soc. 1952, 74- 5422-5426.

П р и м е р 2. Раствор борогидрида натрия (15,05 г) в воде (37,5 мл) медленно добавили к раствору этилтрифторацетата (250 г) в 2-метоксиэтиловом эфире (500 мл) при перемешивании, поддерживая температуру ниже 0^оС. После того, как добавили весь раствор борогидрида натрия, реакционную смесь перемешивали еще в течение полчаса, а затем анализировали смесь с помощью газо-жидкостной хроматографии. Это выявило неполноту протекания реакции. Тогда добавили при перемешивании еще борогидрид натрия (1,51 г) в воде (4 мл), поддерживая температуру от -5 до 0^оС, после чего перемешивание продолжали еще полчаса. Затем реакционную смесь снова анализировали с помощью газо-жидкостной хроматографии, после чего также повторно добавили борогидрид натрия (1,51 г). Далее реакционную смесь перемешивали еще в течение часа, после чего добавили раствор концентрированной серной кислоты (2,4 мл) в воде (12 мл) и отфильтровали твердый осадок. Оставшийся раствор затем подвергли дробной дистилляции при атмосферном давлении. Фракция, отобранная в пределах интервала температур кипения 100-105^оС, содержала 155,6 г фтораль-гидрата в воде. ЯМР этой фракции показал выход 58% в расчете на этилтрифторацетат.

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРАТА ТРИФТОРАЦЕТАЛЬДЕГИДА, отличающийся тем, что С₁ - С₄-алкиловый эфир трифторуксусной кислоты восстанавливают боргидридом щелочного металла, взятого в количестве до 3 эквивалентов, в среде воды и простого эфира при температуре (-10) - 30^oС.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве боргидрида щелочного металла используют боргидрид натрия.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве С₁ - С₄-алкилового эфира используют этиловый эфир.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве эфира используют тетрагидрофуран или 2-метоксиэтиловый эфир.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление проводят при температуре (-10) - 10^oС.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что боргидрид щелочного металла добавляют медленно в эфир трифторуксусной кислоты в виде раствора в воде.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют 1 - 2 эквивалента боргидрида.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют один эквивалент боргидрида.