Производные бис-бензо- или бензопиридо-циклогептапиперидина, пиперидилидена и пеперазина и фармацевтическая композиция на их основе

 

Использование: в медицине в качестве антагонистов активирующего тромбоцитов фактора и гистамина. Сущность изобретения: продукты: производные бис-бензо- или бензопиридо-циклогептапиперидина, пиперидилидена и пиперазина ф-лы l, где Z-группа -CH₂-Y-, где Y-CH₂-, -O- или -S-, -CH=CH-, -O- или связь, L- атом N или группа N⁺-O^-, X - атом или группа CH, T - атом азота или атом углерод , R¹ - водород, низший алкил, R² - водород или галоген - - - наличие или отсутствие связи. Реагент 1. Соединение ф-лы ll. Реагент 2 соединение ф-лы lll. Условия реакции: в среде инертного органического растворителя в присутствии основания. 2 с.п. ф-лы, 6 табл.

\

Изобретение относится к производным бис-бензо- или бензопиридо-пиперидина, пиперидилидена и пиперазина, которые в частности полезны в качестве антагонистов активирующего тромбоциты фактора и антигистамина, а также к их фармацевтическим композициям, способам применения данных производных и к способу их получения.

Изобретение относится к новым производным бис-бензо- или бензопиридо-циклогепта-пиперидина, пиперидилидена и пиперазина общей формулы (l) в которой Z группа- (C(R^a)₂)_n-Y-(C(R^a)₂)_n или остаток формулы L атом азота или группа N⁺O^-; X атом азота, группа CH или NR¹², где R¹² означает атом кислорода или метил (специалистам понятно, что в случае R¹² метил азот имеет положительный заряд и поэтому присутствует фармацевтически приемлемый противоион: подходящие противоионы широко известны, в качестве примеров можно назвать галоиды (Br^-, J^-, Cl^-, F^-), NaSO^-₄, KSO^-₄, алкил -SO^-₃ арил -SO^-₃ алкил-COO^-, арил-COO^- и тому подобное); R¹, R², R³ и R⁴ одинаковы или различны и независимо друг от друга означают атом водорода или галоида, трифторметил, группы -OR¹¹, -C(=O)R¹¹, -SR¹¹, -S(O)_eR¹³, где e означает 1 или 2, -N(R¹¹)₂, -NO₂, -CO(=O)R¹¹, -CO₂R¹¹, -OCO₂R¹³, -NR¹¹C(= O)R¹¹, циано, алкил, незамещенный или замещенный группами -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)₂ и -CO₂R¹¹, арил, алкенил, незамещенный или замещенный галоидом, группой -OR¹³ или -CO₂R¹¹; R¹ и R² вместе могут образовать бензольное кольцо, приконденсированное к кольцу t, и/или R³ и R⁴ вместе могут образовать бензольное кольцо, приконденсированное к кольцам; R⁵ и R⁶ независимы и означают атом водорода или алкил, незамещенный или замещенный группами -OR¹¹, -SR¹¹ и -N(R¹¹)₂, R⁵ вместе с R⁶ могут означатьO илиS; R⁷, R⁸ и R⁹ независимы и означают атом водорода или галоида, трифторметил, нитро, циано, группы -OR¹¹, -C(O)R¹¹, -SR¹¹, -S(O)_eR¹³, где e означает 1 или 2, -N(R¹¹)₂, -CO₂R¹¹, -OCO₂R¹³, -OCOR¹¹, где e означает 1 или 2, -N(R¹¹)₂, -CO₂R¹¹, -OCO₂R¹³, -OCOR¹¹, алкил, незамещенный или замещенный группами -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)₂ и -CO₂R¹¹, арил, алкенил, незамещенный или замещенный атомом галоида или группой -OR¹³ или -CO₂R¹¹, или алкенил, m и n 0, 1 или 3 с таким расчетом, что сумма m + n равна 0, 1 или 3, причем если m+n равняется 0, то Y означает -O-, -S(O)_e-, где e означает 0, 1 или 2, -NR¹¹ или непосредственную связь, если m+n равняется 1, то Y означает -O-, -S(O)_e, где e означает 0, 1 или 2, или -NR¹¹, если m+n равняется 3, то Y означает непосредственную связь;
R¹⁰ атом водорода или алкил;
радикалы R¹¹ независимы и означают атом водорода, алкил или арил;
радикалы R¹³ независимы и означают алкил или арил;
радикалы R¹⁴ независимы и означают атом водорода или алкил;
радикалы R^a независимы и означают атом водорода или низший алкил;
j 1, 2 или 3;
T CH, C или N, причем пунктирная линия, связанная с радикалом T, означает двойную связь, если радикал T означает атом углерода, а в случае T=CH или N пунктирная линия отсутствует, если радикал Z означает остаток

то заштрихованная линия между атомами углерода 5 и 6 может означать двойную связь, при этом в случае наличия двойной связи радикалы A и B независимы и означают атом галоида или группы R¹¹, OR¹³ или -OC(O)R¹¹, а в случае ее отсутствия радикалы A и B независимы и означают H₂, -(OR¹³)₂, (алкил и H), (алкил)₂, (-H и -OC(O)R¹¹), (H и -OR¹¹,O илиNOR¹⁴, при условии, что, если Z означает

X означает CH, T означает C и связанная с ним пунктирная линия представляет собой двойную связь, то L означает N⁺O^-, или их фармацевтически приемлимой соли или сольвату.

Вышеуказанные радикалы имеют следующие предпочтительные значения.

R¹, R², R³ и R⁴ независимы и означают атом водорода или галоида, алкил, группы N(R¹¹)₂ и -OR¹¹, R⁵ и R⁶ независимы и означают атом водорода или низший алкил, R⁷ и R⁶ означают атом водорода, R⁹ означает атом водорода или галоида, низший алкил, трифторметил, группы -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)₂, причем R⁹ в частности означает атом водорода, T означает атом азота или углерода, L означает N-окись (т. е. N⁺O^-), причем L в частности находится в пара-положении относительно связи между пиридиновым кольцом (кольцом w) и остатком молекулы предлагаемого соединения, j означает 1, R¹⁰ означает атом водорода или низший алкил.

Согласно одному варианту изобретения радикал Z означает группу формулы

Таким образом новые соединения имеют следующую формулу lа

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, X, A, B, T и L имеют указанные выше для формулы l значения. Этот вариант также относится к фармацевтически приемлемой соли или сольвату соединений формулы lа.

В случае формулы lа двойная связь между атомами углерода 5 и 6 отсутствует, причем оба радикала A и B означают H₂ или же один из них означает (H и OH) на том же атоме углерода или же означаетO, а другой означает H₂. Радикалы R⁵ и R⁶ независимы и означают атом водорода или низший алкил. R¹, R², R³ и R⁴ независимы и означают атом водорода или галоида, алкил, группы N(R¹¹)₂ и OR¹¹. Радикалы R⁷ и R⁸ означают атом водорода, а R⁹ означает атом водорода или галоида, трифторметил и группы -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)₂ и низший алкил, в частности атом водорода. T предпочтительно означает атом азота или углерода, L предпочтительно находится в пара-положении относительно связи между пиридиновым кольцом и остатком молекулы соединения, j предпочтительно означает 1, а R¹⁰ предпочтительно означает атом водорода.

Согласно предпочтительному варианту изобретения новые соединения имеют следующую формулу lb

в которой заштрихованные линии могут представлять собой двойные связи, X CH, N или N⁺O^-;
R⁷ и R⁸ независимы и означают атом водорода или галоида, алкил, арил, алкенил, алкинил, трифторметил, группы -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)₂,
при условии, что L означает N⁺O^-, если X означает CH, T означает C и связанная с T заштрихованная линия представляет собой двойную связь.

Все другие радикалы формулы Ib имеют указанные выше для формулы I значения.

Данные варианты изобретения также относятся к фармацевтически приемлемой слои или сольвату соединений формулы Ib.

Соединения формулы Ib имеют следующие предпочтительные значения. Двойная связь между атомами углерода 5 и 6 отсутствует, R¹ и R² независимы и означают атом водорода или галоида и алкил, R³ и R⁴ независимы и означают атом водорода или галоида, при этом R³ в частности означает атом водорода, хлора, брома или фтора в указанном положении 8, а R⁴ в частности означает атом водорода в указанном положении 9.

Представителями соединений формулы Ib является









Согласно другому варианту изобретения радикал z означает группу -(C(R^a)₂)_n-Y-(C(R^a)₂)_n-. Таким образом получаются соединения формулы Ij

в которой указанные радикалы имеют указанные выше в связи с формулой I значения. Данный вариант изобретения также относится к фармацевтически приемлемой соли или сольвату соединений формулы Ij.

Радикалы формулы Ij имеют следующие предпочтительные значения.

R¹, R², R³ и R⁴ независимы и означают атом водорода или галоида, алкил и группа N(R¹¹)₂ и OR¹¹, R⁵ и R⁶ независимы и означают атом водорода или низший алкил, R⁷ и R⁸ означает атомы водорода, R⁹ означает атом водорода или галоида, трифторметил, низший алкил, группы -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)₂, в частности атом водорода, Т означает N или C, причем T означает C, если связанная с ним заштрихованная линия представляет собой двойную связь, L находится в пара-положении относительно связи между пиридиновым кольцом и остатком молекулы соединения, j означает 1, R¹⁰ означает атом водорода, а R¹¹ означает атом водорода или низший алкил.

Согласно предпочтительному варианту изобретения новое соединение имеет следующую формулу Ik

в которой X CH, N или N⁺O^-;
R⁷ и R⁸ независимы и означают атом водорода или галоида, алкил, алкенил, алкинил, арил, трифторметил, группы -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)₂;
Z группы -C(R^a)₂-Y-, -Y-C(R^a)₂, -Y-, где Y означает -O-, -S- и -NR¹⁰, группы -CH₂CH₂CH₂- или непосредственную связь, а Т означает C или N, причем если связанная с T заштрихованная линия представляет собой двойную связь, то T означает C.

Представителями соединений формулы Ik являются






Объектом изобретения является также фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы l или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват в терапевтически эффективном количестве, в случае необходимости в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Дальнейшим объектом изобретения является способ лечения аллергических реакций или воспалений путем дачи пациенту соединения формулы l или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата в терапевтически эффективном количестве.

Определенные соединения согласно изобретению могут иметься в различных изомерных формах, например в виде энантиомеров и диастереоизомеров, а также в конформационных формах. Изобретение охватывает любые изомеры в чистом виде или в виде смесей, включаяя рацемические смеси. Энольные формы также охватываются изобретением. Так, например, замещенные гидроксилом пиридинильные группы могут также иметься в кето-форме

Новые соединения формулы l могут иметься как в несольватированной, так и в сольватированной форме, включая гидратные формы, например полугидрат. Для цели изобретения сольватированные формы, например в случае применения фармацевтически приемлемых растворителей, таких, как, например, вода, этанол и тому подобное, являются эквивалентными несольватированным формам.

Как указано выше, пиридиновые и бензольные кольцевые структуры в формуле l могут иметь один или несколько заместителей R¹, R², R³ и R⁴, а имеющий радикал L пиридиновое кольцо (кольцо W) может содержать один или несколько заместителей R⁷, R⁸ и R⁹. В соединениях, у которых одно кольцо имеет больше чем один заместитель, заместители могут быть одинаковыми или различными. Таким образом соединения с такими комбинациями таких заместителей входят в рамки изобретения. Кроме того, линии, заходящие в кольца, означают, что радикалы R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸ и R⁹ могут находиться в любом доступном положении. Так, например, заместители R¹ и R² могут быть связаны с атомом углерода в положениях f, g, h или i, тогда как заместители R³ и R⁴ могут находиться в любом положении a, b, c и d.

R⁵ и R⁶ связаны с пиперидиловым, пиперидилидениловым или пиперазиниловым кольцом. Эти заместители могут иметь одинаковые или различные значения, причем они могут быть связаны с тем же или другим атомом углерода данного кольца. Так, например, если R⁵ и R⁶ вместе означаютO илиS, то они связаны с тем же атомом углерода.

В рамках данной заявки для обозначения N-окислов употребляются группы NO, N _→ O N-O и N⁺O^-. Определенные соединения формулы l имеют кислый характер, например такие соединения, которые имеют карбоксильную или фенольную гидроксильную группы. Эти соединения могут образовать фармацевтически приемлемые соли. В качестве таких примеров можно назвать натриевую, калиевую, кальциевую, алюминиевую, золотую и серебряную соли. В рамки изобретения также входят соли с фармацевтически приемлемыми аминами, такими, как, например, аммиак, алкиламины, оксиалкиламины, N-метилглюкамин и тому подобное.

Соединения основного характера могут также образовать фармацевтически приемлемые соли, например кислотноаддитивные соли. Так, например, атомы пиридо-азота могут образовать соли с сильной кислотой, тогда, как соединения с основными заместителями, такими, как, например, аминогруппы, могут образовать соли с более слабыми кислотами. В качестве примеров подходящих кислот для солеобразования можно назвать хлористоводородную, серную, фосфорную, уксусную, лимонную, щелевую, малоновую, салициловую, малеиновую, фумаровую, янтарную, аскорбиновую, яблочную, метансульфоновую кислоты, а также другие общеизвестные минеральные и карбоновые кислоты. Соли получают путем взаимодействия свободного основания с желаемой кислотой в достаточном для солеобразования количестве. Свободное основание можно получать за счет обработки соли разбавленным водным раствором подходящего основания, таким, как, например, разбавленный водный раствор гидрокси натрия, карбоната калия, аммиака и бикарбоната натрия. Свободное основание несколько отличается от соответствующей соли по определенным физическим свойствам, таким, как, например, растворимость в полярных растворителях. Но для цели изобретения кислотные и основные соли являются эквивалентными их соответствующим свободным основаниям.

В рамках изобретения под алкилом (включая алкильные части алкокси, алкиламино и диалкиламино) понимаются разветвленные и неразветвленные углеродные цепи, которые содержат от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно 1-7 атомов углерода. Термин циклоалкил обозначает насыщенные карбоциклические кольца разветвленного или неразветвленного характера, имеющие от трех до двадцати атомов углерода, предпочтительно от трех до семи атомов углерода. Под алкенилом понимаются разветвленные и неразветвленные углеродные цепи с двумя до двенадцати атомами углерода, предпочтительно с 2-6 атомами углерода, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, под алкинилом разветвленный и неразветвленные углеродные цепи с 2-12 атомами углерода, предпочтительно с 2-6 атомами углерода, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, под арилом карбоциклическая группа (предпочтительно фенил или замещенный фенил), имеющая 6-14 атомов углерода и по меньшей мере одно фенильное или конденсированное фениленовое кольцо, причем все имеющиеся, подающиеся замещению атомы углерода карбоциклической группы являются возможными местами присоединения. При этом карбоциклическая группа может быть замещена по меньшей мере одним радикалом из группы, включающей галоид, алкил, гидроксил, алкокси, фенокси, циано, циклоалкил, алкенилокси, алкинилокси, -SH, -S(O)_eR¹³, где R¹³ означает алкил или арил, а e 1 или 2, -CF₃, амино, алкиламино, диалкиламино, -COOR¹³ и -NO₂. Под низшим алкилом понимаются неразветвленные или разветвленные углеродные цепи, содержащие 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-3 атома углерода, под замещенным фенилом фенильная группа, в которой 1-3 атома водорода заменены на одинаковые или различные заместители из группы, включающей галоид, алкил, гидроксил, алкокси, фенокси, циано, циклоалкил, алкенилокси, алкинилокси, -SH, -S(O)_eR¹³, где R¹³ означает алкил или арил, а e 1 или 2, -CF₃, амино, алкиламино, диалкиламино, -COOR¹³ и -NO₂, а под галоидом фтор, хлор, бром и йод.

Получение соединений формулы I.

Соединения формулы I с вышеуказанным значением радикалов могут быть получены ниже представленными способами.

Указанное в реакционной схеме исходное соединение III имеет следующую формулу

Соединения общей формулы I могут лучше получаться путем алкилирования незамещенных пиперидинов формулы II согласно вышепредставленной реакционной схеме. При этом обработка соединения формулы II соответствующим пиридиловым соединением формулы III, в которой J означает удаляемую группу, такую, как, например, галоид, мезил или тозил, приводит к получению соединений формулы I. Реакцию обычно проводят в среде инертного растворителя, такого, как, например, тетрагидрофуран или фтористый метилен, при подходящей температуре, обычно при температуре кипения, хотя возможно проводить реакцию и при температурах от 0^oC до 80^oC. Обычно используют подходящее основание, такое, как, например, триэтиламин или пиридин. Необходимость применения основания может отпадать тогда, когда соединение может действовать как свое собственное основание. Исходный пиридил формулы III можно получать известными приемами из соответствующего спирта (например мезилхлорид в триэтиламине в случае J= OSO₂CH₃, трифенилфосфин в тетрабромистом углероде в случае J=Br, тионилхлорид в случае J=Cl).

Многие соединения общей формулы I можно также получать путем восстановительного аминирования незамещенного пиперидина формулы II подходящими пиридинкарбоксальдегидом формулы IV согласно следующей схеме

Реакцию обычно проводят в среде полярного растворителя, такого, как, например, метанол или этанол и в случае необходимости в присутствии обезвоживающего агента, такого, как, например, молекулярные сита с величиной пор 3A. Присутствие восстанавливающего агента, такого, как, например, цианоборгидрид натрия или водород в присутствии палладия на угле, необходимо для восстановления промежуточного Шиффово основания. Реакцию обычно проводят при температурах примерно 0-100^oC.

Некоторые соединения формулы I можно получать путем восстановления соответствующего амида формулы V согласно следующей схеме

Так, например, если амид формулы V подвергают обработке алюмгидридом лития или подходящим восстанавливающим агентом, то карбонильная функция восстанавливается с получением соединения формулы I. Реакцию обычно осуществляют в среде инертного растворителя при температурах примерно от 0^oC до температуры флегмы. Обычно применяют эфирный растворитель, такой, как, например, тетрагидрофуран или простой диэтиловый эфир. Данный способ можно применять только тогда, когда восстанавливающий агент не должен воздействовать на другие функциональные группы, такие, как, например, сложные эфиры и кетоны. Замещенные амид формулы V можно получать путем ацилирования соединения формулы II соединением формулы VI в присутствии основания согласно следующей схеме

В соединении формулы VI J означает удаляемую группу. Если соединение формулы VI представляет собой галоидангидрид (т.е. J=галоид) или ангидрид (т.е. J=O(CO)R', где R' может означать, например, группу формулы

или алкил или арил), то соответствующий амид формулы V обычно получают путем простого взаимодействия соединения формулы VI с амином формулы II при комнатной температуре. Реакцию обычно осуществляют в среде инертного растворителя, такого, как, например, хлористый метилен, тетрагидрофуран и толуол, в присутствии основания, такого, как, например, триэтиламин. Если J означает гидроксил, то для получения соединения формулы V необходимо присутствие такого дополнительного реагента, как, например, 1-(3-диметиламинопропил)3-этил-карбодиимид в виде гидрохлорида, N,N-дициклогексилкарбодиимид и N,N-карбонилдимидазол. Соответствующие N-окислы настоящего соединения (например, если X в формуле I означает группу N⁺-O^-) можно получать путем обработки соответствующего соединения, в котором T означает углерод) подходящим окисляющим агентом в среде инертного растворителя. Подходящими окисляющими агентами являются 3-хлорнадбензольная кислота в среде хлористого метилена или надуксусная кислота в среде уксусной кислоты. Реакцию обычно осуществляют при низких температурах, например примерно при -10^oC, с тем, чтобы снизить образование побочных продуктов до минимума. Но возможно проводить реакцию и при температурах примерно от 0^oC до температуры флегмы. Если T означает N, то перед окислением азот должен защищаться в виде его соли или другого комплекса, например в виде комплекса с трифторидом бора.

Соединение формулы II получают путем удаления карбамоильной группы (CO₂R'', где R'' означает алкил или арил) из соответствующего карбомата формулы VII либо кислотным гидролизом (HCl-/H₂O/ температура флегмы) либо основным гидролизом (KOH/H₂O/температура флегмы) согласно следующей схеме

В зависимости от значения радикала R'' соединение формулы VII можно также обрабатывать металлоорганическим реагентом (например CH₃Li, когда R'' означает алкил, как, например, этил) или восстанавливающим реагентом (например цинком в среде кислоты, когда R'' означает 2,2,2-трихлорэтил) с тем, чтобы получить соединение формулы II.

Соединение формулы VII можно получать из N-алкилового (предпочтительно N-метилового) соединения формулы VIII широко известными методами, например описанными в патентах США NN 4 282 233 и 4 335 036.

Так, например, соединение формулы VIII можно подвергать взаимодействию соответствующим алкилхлороформиатом в среде инертного растворителя, такого, как, например, толуол, при подходящей температуре, например при температуре примерно 50-100^oC. При этом получают соединение формулы VII. Как известно, существуют еще другие известные способы для переведения соединения формулы VIII в соединение формулы II. Так, например, в результате обработки соединения формулы VIII бромцианом в условиях реакции фон Брауна получают нитрил формулы IX, из которого в результате последующего гидролиза в водных основных или кислотных условиях можно получать соединение формулы II согласно следующей реакционной схеме. Этот способ предпочитается в случае наличия замещения на пиперидиновом или пиперазиновом кольце.

Получение соединений формул II и VIII, в которых Z означает группу

(А). Соединения формулы VIII, в которой X означает азот (т.е. соединения формулы VIIIa).

Способы получения соединений формулы VIIIa

широко известны (см. например, патенты США NN 3 326 924, 3 357 986, 3 409 621, 3 419 565, 4 804 666, 4 826 853, а также опубликованные в международной заявке N WO 88/03138 и WO 90/13548). Так, например в международной заявке N WO 88/03138 описывается синтез исходных соединений, которые насыщены или ненасыщены в положениях 5, 6, имеют простую или двойную связь в указанном положении 11 трициклической кольцевой системы, имеют пиперазиновые группы, присоединенные к положению 11 трициклической кольцевой системы, замещены у атомов углерода в положениях 5 и/или 6, и имеют различные заместители 1, 2, 3 и/или 4 на трициклической части предлагаемых соединений. В международной заявке N WO 90/13548 описывается синтез исходных соединений, у которых атом азота трициклического кольца является N-окисленным, и/или которые имеют заместители R¹ и/или R² на пиридиновом кольце трициклической кольцевой системы. Схема I поясняет способ получения соединений формулы VIIIa, в которой X означает азот.

(Б) Соединения формулы II, в которой X и T означают азот (т.е. соединения формулы IIa).

Соединения формулы II можно в общем получать описанным выше образом. Однако синтез соединений формулы IIa (в случае T=N)

предпочтительно осуществляется известными приемами, например, описанными в патенте США N 3 409 621 и в опубликованной международной заявке N WO 88/03138. Схема II поясняет способ получения соединений формулы IIa, в которой X и T означают азот.

(В) Соединения формул II и VIII, в которых X означает углерод (т.е. соединения IIb и VIIIb).

Синтез соединений формул IIb и VIIIb

уже описан в патентной литературе, например в патенте США N 3 014 991, а также в технической литературе, например в Journal of Chem. 8, с. 829, 1965, и Journal of Org. Chem. 50, с. 339, 1985. В общем многие методы, применяемые для получение соединений формул VIIIa и IIa, можно использовать и для получения производных формул VIIIb и IIb. Так, например, производные пиперазина (TN) во всех углеродных трициклических группах (XCH) можно получать путем алкилирования, описанного для получения соответствующих пиридиновых производных в патенте США N 3 409 621 и в международной заявке N WO 88/03138.

Схемы III V, в которых A, B, R¹-R⁶ и X имеют вышеуказанное значение, поясняют вышеупомянутые методы. При этом согласно схеме IV соединение формулы VIII является насыщенным или ненасыщенным в указанном положении 5, 6 в зависимости от конкретного метода, применяемого для получения соединения формулы VIII.

Получение соединений формулы VIII, в которой Z означает группу -C(R^a)₂)_n-Y-(C(R^a)₂)_n-.

(A) Соединения формулы VIII, в которой m + n означает O, а Y представляет собой прямую связь (т. е. соединение формулы VIIIc).

Методы получения соединений формулы VIIIc
в которой m + n означает O, а Y представляет собой непосредственную связь, широко известны. Способ получения таких соединений, в которых X означает азот, описан в международной заявке N WO 89/10369. Схема VI поясняет получения соединений формулы VIIIc, в которой X означает азот. Специалисту понятно, что соединения, у которых X означает углерод, можно также получать методом, описанным в международной заявке N WO 89/10369. Схема VII поясняет способ получения соединений формулы VIIIc, в которой X означает углерод.

В общем соединения формулы II, в которой m + n означает O, а Y представляет собой прямую связь, можно получать описанными выше приемами. Однако синтез соединений формулы IIc

(в которой T означает азот) предпочтительно осуществляют различными известными методами, например согласно данным в патенте США N 3 409 621 и в международных заявках N WO 88/03138 и WO 89/10369. Схема VIII поясняет метод получения соединений формулы IIc, в которой T означает азот.

(Б) Соединения формулы VIII, в которой m + n означает O, а Y представляет собой -O-, -S(O)_e-, -OR¹¹, -NR¹¹- (т. е. соединения формулы VIIId).

Методы получения соединений формулы VIIId

в которой m + n означает O, а Y представляет собой -O-, -S(O)_e- или -NR¹¹, ранее описаны для производных, у которых X означает азот, например, в патентах США NN 3 803 153, 3 803 154 и 3 325 501 и в международной заявке N WO 89/10369. Схема IX поясняет способ получения соединений формулы VIIId, в которой X означает азот.

Синтез соединений формулы VIIId, в которой X означает углерод, широко известен в патентной технической литературе (см. например, Collect. Czech. Chem. Comm. 54(5), стр. 1388 -1402, 1989,J. Med. Chem. 17, стр. 57, 1874; патенты США NN 3 391 143, 4 021 561, 4 086 350, 4 616 023, патент ФРГ N1670334, патент ГДР N 2549841, патент Бельгии N 707523 и 815078, патент Бразилии N 1 153 977 и международную заявку N WO 87/07894). Cхема X поясняет способ получения соединений формулы VIIId, в которых X означает углерод.

В общем соединения формулы II, в которой m + n означает O, а Y представляет собой -O-, -S(O)_e-, -NR¹¹-, можно получать описанными выше приемами. Однако синтез соединения формулы IId

в которой T означает азот, предпочтительно получают различными известными методами, например согласно данным патентов США NN 3 157 658, 3 290 313, 3 350 402, 3 409 621 и 4 826 853 и международных заявок N WO 88/03138 и WO 89/10369. Cхема XI поясняет способ получения соединений формулы IId, в которой T означает азот.

(B) Соединения формулы VIII, в которой m + n означает 1, а Y представляет собой -O-, -S(O)_e-, OR, -NR₁₁- (т. е. соединения формулы VIIIe).

Синтез соединений формулы VIIIe

в которой m + n означает O, а Y представляет собой -O-, -S(O)_e- или -NR¹¹- известен и описан, например, в международной заявке N WO 89/10369 для производных, у которых X означает азот. Схема XII поясняет способ получения соединений формулы VIIe, в которых X означает азот.

Синтез соединений формулы VIIIe, в которой X означает углерод, широко известен (см. например, Collect. Czech. Chem. Comm. 54(5), с. 1388 1402, 1989; J. Med. Chem. 17, с. 57, 1974, патенты NN США N 3 367 094, 4 021 561, 4 086 350 и 4 616 023; патент N ФРГ 1670-334, патенты Бельгии NN 707523 и 815078, патент Франции N 1 391 767 и международную заявку N WO 87/07894. В общем эти соединения можно также получать подобно методу получения соединений формулы VIIIe, в которых X означает азот. Cхема XIII поясняет способ получения соединений формулы VIIIe, в которых X означает углерод.

В общем соединения формулы II, в которых m + n означает O, а Y представляет собой -O-, -S(O)_e- или -NR¹¹-, можно также получать описанным выше образом. Однако синтез соединений формулы IIe

в которой T означает азот, предпочтительно осуществляют различными известными методами, например согласно данным патента США N 3 409 621, заявка ФРГ N 3906-920 и международная заявка N WO 87/07894, 88/03138 и 89/10369. Cхема XIV поясняет способ получения соединений формулы IIe, в которой T означает азот.

(Г) Соединения формулы VIII, в которой m + n означает 3, а Y представляет собой прямую связь (т. е. соединения формулы VIIIf)/
Синтез соединений формулы VIIIf

в которой m + n означает 3, а Y представляет собой прямую связь, описан в литературе для производных, у которых X означает азот (см. например, международную заявку N WO 89/10369). Cхема XV поясняет способ получения соединений формулы VIIIf.

Специалисту понятно, что данные международной заявки N WO 89/10369 можно также использовать для получения соединений формулы VIIIf, в которой X означает углерод.

В общем соединение формулы II, в которой m + n означает 3, а Y представляет собой прямую связь, можно также получать описанным выше образом. Однако синтез соединений формулы IIf

в которой T означает азот, предпочтительно осуществляют различными известными методами, например согласно данным патента США N 3 409 621 или международных заявок N WO 88/03138 и 89/10369. Схема XVI поясняет способ получения соединений формулы IIf. Специалистам понятно, что многие заметили (R¹ R⁹, A и B), имеющиеся в различных промежуточных соединениях по приведенным методом, можно использовать для изменения значения заместителя известными приемами. Так, например, кетон можно переводить в тиокетон путем обработки пентасульфидом или реагентом Лоуссона. В результате такой обработки кислород заменяется серой. Реакцию можно осуществлять при комнатной или повышенной температуре в среде пиридина, толуола или другого подходящего растворителя. Кетон можно также переводить в производное, имеющее алкил или арил. Для этой цели кетон подвергают обработке реагентом Виттига или другим металлоорганическим реагентом, например реагентом Гриньяра. При этом получают соответствующий олифин или спирт. Получаемые при этом производные, в свою очередь, можно переводить в алкильные или арильные соединения.

Иногда желательно и/или необходимо во время упомянутых реакций защищать определенные значения радикалов, например R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹, известными специалисту приемами. Применяемые для этой цели традиционные защитные группы описаны Т. В. Грином в "Protective Groups In Organic Synthesis", изд. John Wiley Sons, Нью Йорк, 1981. Так, например, приведенные в столбце табл. 1 группы можно защищать указанными в столбце 2 табл. 1 группами.

Другие известные защитные группы можно также использовать. После завершения реакции защитные группы снимают известными приемами.

Фармакологические опыты.

Предлагаемые соединения обладают свойствами антагониста активирующего тромбоциты фактора и гистамина. Поэтому они полезны тогда, когда активирующий тромбоциты фактор и/или гистамин играют роль в заболевании или нарушении, то есть в случае аллергических заболеваний, таких, как, например, астма, аллергически ренит, респираторный дистресс-синдром, крапивница, и воспалительных заболеваний, таких, как, например, ревматоидный артрит и остео-артрит. Так, например, активирующий тромбоциты фактор представляет собой важный посредник таких процессов, как агрегация тромбоцитов, сокращение гладкой мышцы, в частности в ткани легких, эозинофильных хемотаксис, васкулярная проницаемость и нейтрофильная активация. Кроме того представляют, что активирующий тромбоциты фактор играет роль в гиперреактивности дыхательных путей.

Антагонистические в отношении активирующего тромбоциты фактора свойства новых соединений можно иллюстрировать с помощью нижеприведенных стандартных фармакологических исследований. Эти исследования представляют собой стандартные опыты для определения антагонистической в отношении активирующего тромбоциты фактора активности и для выявления полезности исследуемых соединений для борьбы с биологическими эффектами активирующего тромбоциты фактора. Анализ in vitro представляет собой скрининг-тест, тогда, как опыт in vivo имитирует клиническое использование антагониста, активирующего тромбоциты фактора с тем, чтобы получать данные, по которым можно судить о целесообразности клинического испытания соединений.

А. Исследования in vitro.

Опыт по определению агрегации тромбоцитов.

Активирующий тромбоциты фактор вызывает агрегацию тромбоцитов в результате механизма, в котором в качестве посредника выступает рецептор. Поэтому вызываемая активирующим тромбоциты фактором агрегация представляет собой простой и подходящий анализ для выявления антагонизма исследуемых соединений.

50 мл крови здорового мужчины собирали в 5 мл раствора антикоагулянта, содержащего 3,8% цитрата натрия и 2% декстрозы. Кровь центрифугировали при 100 х g в течение 15 мин, после чего богатую тромбацитами недостаточную плазму получали путем центрифугирования богатой тромбоцитами плазмы при 12 000 х г в течение 2 мин при помощи аппарата типа Бекман Микрофуге В. Богатую тромбоцитами плазму применяли в течение 3 ч после взятия крови.

Активирующий тромбоциты фактор растворяли в смеси хлороформа и метанола в объемном соотношении 1:1 при концентрации 2 мг/мл, после чего хранили при температуре -70^oC. Аликвот этого раствора передавали в полипропиленовую трубку и сушили в потоке газообразного азота. К высушенной пробе добавляли 25 мМ хлористого магния и 0,1% сыворотки альбумина крупного рогатого скота. Полученный 1 мМ раствор подвергают обработке ультразвуком в течение 5 мин. Данный основной раствор далее разбавляли до подходящих концентраций при помощи указанного буферного раствора. Коллаген и дифосфат аденозина использовали в виде торговых растворов. Исследуемые соединения сначала растворяли в диметилсульфоксиде при концентрации 50 мМ и затем далее разбавляли при помощи упомянутого буферного раствора до подходящих концентраций.

После добавления активирующего тромбоциты фактора к богатой тромбоцитами плазме начинается агрегация тромбоцитов. Агрегацию определяли при помощи подходящего прибора и сравнивали по пропусканию инфракрасного света через богатую тромбоцитами плазму и бедную тромбоцитами плазму. В качестве прибора применяли двухканальный агрегометр модели 440 инофирмы Хроно-Лог Корпорейшн, Гавертаун, США. 0,45 мл богатой тромбоцитами плазмы непрерывно перемешивали при температуре 37^oC в кюветах агрегометра. 50 мкл растворов исследуемых соединений или же 50 мкл используемого растворителя добавляли к богатой тромбоцитами плазме и после двухминутной инкубации добавляли 10 15 мкл аликвотов раствора активирующего тромбоциты фактора с тем, чтобы получить конечную концентрацию 1 5 · 10^-8 М. Путем изменения концентрации активирующего тромбоциты фактора агрегаторную реакцию поддерживали в заданных пределах. Процессы инкубации продолжали до достижения максимума при повышении светопропускания (обычно за 2 мин). Это повышение светопропускания, свидетельствующее об осуществлении агрегации тромбоцитов, передавали в компьютер через интерфейс АГГРО/ЛИНК (модель 810 вышеупомянутой фирмы). При этом рассчитывали наклон изменения светопропускания, по которому определяли степень агрегации. Торможение рассчитывали путем сравнения степени агрегации, достигаемой в присутствии исследуемого соединения, за степенью агрегации, наблюдаемой в его отсутствии. В каждом опыте в качестве положительного контроля применялся стандартный антагонист активирующего тромбоциты фактора, то есть 8-хлор-6, 11-дигидро-11-(ацетил-4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5, 6] циклогепта[1, 2-b] пиридин.

Соединения, которые тормозили вызываемую активирующим тромбоциты фактором агрегацию, исследовали по активности и в отношении других агентов агрегации, таких, как, например, коллаген (0,2 мг/мл) и дифосфат аденозина (2 мкмоль). Соединения, которые не проявляли активность в отношении этих агентов, рассматривали как специфичные в отношении активирующего тромбоциты фактора антагонисты. Результаты данного опыта сведены в табл. 2.

Б. Исследования in vivo: вызываемая агонистом реакция.

Вызываемые спазмогеном бронхоспазм у морских свинок.

Самцам морских свинок весом 450-550 г породы Хартлей не дали пищу в течение ночи и на следующий день их анестезировали дачей 0,9 мл/мг внутрибрюшинно диалуретана, содержащего 0,1 г/мл диаллилбарбитуровой кислоты, 0,4 г/мл этилмочевиной и 0,4 г/мл уретана. В левую яремную вену вводили канюлю для дачи исследуемых соединений. В трахею вводили канюлю и осуществляли искусственное дыхание при 55 уд./мин (объем 4 мл). Боковой отвод трахеальной канюли подключали к датчику давления с тем, чтобы непрерывно следить за давлением вдувания. Бронхосужение определяли как процентное повышение давления вдувания, пик которого достигается за 5 мин после дачи спазмогена. Животным давали внутривенно либо гистамин (10 мкг/кг), метахолин (10 мкг/кг), 5-окситриптамин (10 мкг/кг) либо 0,4 мкг/кг активирующего тромбоциты фактора в изотонической солевой среде, содержащей 0,25% сыворотки альбумина крупного рогатого скота. Каждому животному давался только один спазмоген. Действие исследуемого соединения на бронхоспазм выражено в качестве процентного торможения повышения давления вдувания по сравнению с повышением, определяемым в контрольной группе. Результаты данного опыта сведены в табл. 2.

В данных опытах исследовались известные соединения, обозначенными цифрами 1, 2, а также предлагаемые соединения, обозначенные цифрами 3-10.

По данным табл. 2 видно, что предлагаемые соединения формулы I обладают свойствами антагониста активирующего тромбоциты фактора и антигистаминного средства, которые соответствуют различным уровням, то есть определенные соединения проявляют высокую антагонистическую в отношении активирующего тромбоциты фактора активность, но более слабую антигистаминную активность. Другие же соединения проявляют высокую антигистаминовую активность, а их свойства антагониста активирующего тромбоциты фактора слабее. Но в общем предлагаемые соединения проявляют более высокую активность антигистаминового средства чем известные соединения N 1 и 2, которые также проявляют свойства антагонистов активирующего тромбоциты фактора и гистамина. Некоторые из предлагаемых соединений являются как сильными антагонистами активирующего тромбоциты фактора, так и сильным антигистаминовым средством. Следовательно, в случае необходимости, каждое из этих соединений можно использовать по указанным обоим качествам.

Для приготовления фармацевтических композиций предлагаемого соединения можно смешивать его с инертными, фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут быть твердыми или же жидкими. Твердыми препаратами являются, например, порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, включая крахмальные капсулы, и суппозитории. Порошки и таблетки могут содержать примерно 5-70% активного вещества. Пригодные твердые носители широко известны, например карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза. Таблетки, порошки и капсулы могут применяться в качестве твердых дозировочных форм, предназначенных для оральной аппликации.

Суппозитории приготовляют за счет того, что низкоплавкий воск, такой, как, например, смесь глицеридов жирных кислот или кокосовое масло, сначала расплавляют и в получаемом расплаве гомогенно диспергируют путем перемешивания активное вещество. Получаемую расплавленную гомогенную смесь вливают в формы подходящих размеров и путем охлаждения переводят в твердое состояние.

Жидкими препаратами являются, например, растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера можно назвать предназначенные для парентерального впрыскивания водные растворы, которые могут содержать еще пропиленгликоль. В качестве жидкого препарата можно также назвать растворы, предназначенные для внутриназальной дачи.

Пригодные для ингаляции аэрозольные препараты могут представлять собой растворы и порошки, которые могут иметься в виде смеси с фармацевтически приемлемым носителем, таким, как, например, инертный сжатый газ.

В рамки изобретения также входят твердые препараты, которые непосредственно перед применением можно переводить в жидкие формы, предназначенные для оральной или парентеральной аппликации. Такими жидкими формами являются растворы, суспензии и эмульсии.

Предлагаемые соединения можно также апплицировать трансдермально. Трансдермальные композиции могут иметься в виде крема, лосьона, аэрозоля и/или эмульсии. Они могут включаться в трансдермальные препараты матричного типа или депо-типа. Такие препараты широко известны.

Предпочтительно предлагаемые соединения дают орально.

Предлагаемая фармацевтическая композиция предпочтительно имеется в виде дозировочной единицы. Такие дозировочные единицы содержат подходящее количество активного вещества, то есть количество, требуемое для достижения желаемого действия.

Дозировочные единицы содержат примерно 0,1-1000 мг, предпочтительно примерно 1-300 мг активного вещества. Подходящую дозу можно определять путем сравнения активности предлагаемого соединения с активностью известного антигистаминового агента, такого, как, например 8-хлор-6,11-дигидро-11-(1-этоксикарбонил-4-пиперидилиден)-5H- бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин, описываемый в патенте США N 4 282 233.

Необходимая в каждом конкретном случае доза зависит от требований пациента и серьезности заболевания. Как правило, количество апплицируемого соединения и его фармацевтически приемлемой соли и частота их аппликации определяются врачом с учетом таких факторов, как возраст, состояние и рост пациента, а также серьезность подлежащих лечению симптомов. При оральной аппликации рекомендуется применять предлагаемые соединения в количестве от 10-1500 мг/день, предпочтительно 10-1000 мг/день. Данное количество распределяется по двум-четырем дозам с тем, чтобы достичь ослабления симптомов. Если предлагаемые соединения применяются указанными дозами, то они являются нетоксичными.

Нижеследующие примеры поясняют получение новых соединений формулы (I).

Пример 1. 8-хлор-6,11-дигидро-11-[1-(4-пиридинилметил)-4-пиперидинилиден]-5H- бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин

В атмосфере азота к смеси 527 мг (3,22 ммоль) гидрохлорида 4-пиколил хлорида в 20 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 0,90 мл (6,43 ммоль) триэтиламина при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают до 0^oC, после чего добавляют 1,0 г (3,22 ммоль) 4-(8-хлор-5,6-дигидро-11H-бензо-[5,6] циклогепта[1,2-b] пиридин-11-илиден)пиперидина. Смесь нагревают до комнатной температуры и размешивают в течение ночи. Затем последовательно добавляют 528 мг (3,22 ммоль) гидрохлорида 4-пиколил хлорида и 450 мкл (3,22 ммоль) триэтиламина. Через 4,5 ч реакционную смесь вливают в 1,0 N водную гидроокись натрия и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают в вакууме. Остаток подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента насыщенного аммиаком 4%-ного метанола в хлористом метилене. Получают 322 г целевого соединения стекловидной консистенции. MC (бомбардировка быстрыми атомами) m/z: 402 (M⁺+1).

Пример 2. N-окись 8-хлор-6,11-дигидро-11-[1-(4-пиридинилметил)-4-пиперидинилиден]-5H- бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридина

В атмосфере азота к смеси 104 мг (0,835 ммоль) N-окиси 4-пиридилкарбинола и 335 мкл (2,40 ммоль) триэтиламина в 7 мл сухого хлористого метилена добавляют 93 мкл (1,2 ммоль) хлорангидрида метансульфокислоты при 0^oC. Через 1 ч добавляют 250 мг (0,808 ммоль) 4-(8-хлор-5,6-дигидро-11H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-илиден)пиперидина. Реакционную смесь размешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего ее нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Затем ее вливают в 1,0 N водную гидроокись натрия и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают в вакууме. Остаток подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента насыщенного аммиаком 5%-ного метанола в хлористом метилене. Получают 73 мг целевого соединения стекловидной консистенции. MC (бомбардировка быстрыми атомами) m/z 418 (M⁺+1).

Пример 3. А. N-окись (±)-8-хлор-6,11-дигидро-11-[4-(4-пиридинилметил)-1- пиперазинил]-5H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридина

В атмосфере азота к смеси 1,204 г (9,63 ммоль) N-окиси 4-пиридилкарбинола и 2,7 мл (19,4 ммоль) триэтиламина в 90 мл сухого хлористого метилена добавляют в течение 10 мин 742 мкл (9,59 ммоль) хлорангидрида метансульфокислоты при 0^oC. Через 20 мин последовательно добавляют 833 мг (9,60 ммоль) бромистого лития и 3,01 г (9,60 ммоль) 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперазинил)-5H-бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пиридина, после чего реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4,75 ч. Затем реакционную смесь вливают в 1,0 N водную гидроокись натрия и три раза экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают в вакууме. Остаток очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента насыщенного аммиаком 10%-ного метанола в хлористом метилене. Получают 1,97 г целевого соединения стекловидной консистенции. MC (Cl) m/z 421 (M⁺+1).

Б. N-окись (+)-8-хлор-6,11-дигидро-11-[4-пиридинилметил)-1-пиперазинил] -5H- бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пиридина и N-окись (-)-8-хлор-6,11-дигидро-11-[4-(4-пиридинилметил)-1-пиперазинил] -5H-бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пиридина

Стадия Б1. В атмосфере аргона к смеси 213 мг (1,70 ммоль) N-окиси 4-пиридилкарбинола и 563 мг (1,70 ммоль) тетрабромистого углерода в 14 мл сухого хлористого метилена добавляют в один прием 446 мг (1,70 ммоль) трифенилфосфина при комнатной температуре. Через 45 мин последовательно добавляют 313 мг (0,997 ммоль) (+)-8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперазинил)-5H-бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пиридина и 237 мл (1,78 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь размешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего ее подают в хлористый метилен и последовательно промывают 0,5 N водным бикарбонатом натрия и рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и сгущают в вакууме. Остаток очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента насыщенного аммиаком 5%-ного метанола в хлористом метилене. Получают 305 мг N-окиси (+)-8-хлор-6,11-дигидро-11-[4-(4-пиридинилметил)-1-пиперазинил] -5H- бензо[5,6] циклогепта[1,2-b]пиридина стекловидной консистенции. MC (Cl) m/z 421 (M⁺+1). [α]²_D⁶= +44,5°.
Стадия Б2. В атмосфере аргона к смеси 188 мг (1,50 ммоль) N-окиси 4-пиридилкарбинола и 497 мг (1,50 ммоль) тетрабромистого углерода в 12 мл сухого хлористого метилена добавляют в один прием 393 мг (1,50 ммоль) трифенилфосфина при комнатной температуре. Через 40 мин последовательно добавляют 313 мг (0,997 ммоль) (-)-8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперазинил)-5H- бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пиридина и 209 мл (1,57 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь размешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего ее подают в хлористый метилен и последовательно промывают 0,5 M водным бикарбонатом натрия и рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и сгущают в вакууме. Остаток очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента насыщенного аммиаком 4%-ного метанола в хлористом метилене. Получают 183 мг N-оксида (-)-8-хлор-6,11-дигидро-11-[4-(4-пиридинилметил)-1-пиперазинил]-5H- бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридина стекловидной консистенции. MC (Cl) m/z 421 (M⁺+1). [α]²_D⁶= -44,0°.
Пример 4. 1-окись4-[(4-(5H-дибензо[a,d]циклогептен-5-илиден)-1-пиперидинил] метил]пиридина

В атмосфере азота к смеси 203 мг (1,6 ммоль) N-оксида 4-пиридилкарбинола и 650 мкл (4,66 ммоль) триэтиламина в 10 мл сухого хлористого метилена добавляют 180 мкл (1,8 ммоль) хлорангидрида метансульфокислоты при 0^oC. Через 1 ч добавляют 504 мг (1,8 ммоль) 4-(5Н-дибензо[a,b]циклогептен-5-илиден)-1-пиперидина и реакционную смесь размешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее подают в 1,0 N водную гидроокись натрия и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают в вакууме. Остаток очищают путем флеш-хромотогорафии с применением в качестве элюента насыщенного аммиаком 3%-ного метанола в хлористом этилене и перекристаллизации из смеси хлористого метилена и простого изопропилового эфира. Получают 103 мг целевого соединения в качестве белого твердого вещества. МС (бомбардировка быстрыми атомами m/z 381 (M⁺+1).

Пример 5. 1-окись 4-[[4-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[a,d]циклогептен-5-или- ден)-1-пиперидинил]метил]пиридина

В атмосфере азота к смеси 452 мг (3,61 ммоль) N-оксида 4-пиридилкарбинола и 1,53 мл (11 ммоль) триэтиламина в 30 мл сухого хлористого метилена добавляют 835 мкл (10,8 ммоль) хлорангидрида метансульфокислоты при 0^oC. Реакционной смеси дают медленно нагреваться до комнатной температуры. Через 3 ч добавляют 1,0 г (3,64 ммоль) 4-(5Н-дибензо[a,b]циклогептен-5-илиден)-1-пиперидина и реакционную смесь размешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее подают в 1,0 N водную гидроокись натрия и три раза экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают в вакууме. Остаток очищают путем флеш-хромотографии с применением в качестве элюента насыщенного аммиаком 4%-ного метанола в хлористом метилене. Получают 208 мг целевого соединения стекловидной консистенции. МС (Cl) m/e (M⁺+1).

Пример 6. N-окись1-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[a,d]циклогептен-5-ил)-4-(4- пиридинилметил)пиперазина

В атмосфере азота к смеси 190 мг (1,52 ммоль) N-окиси 4-пиридилкарбинола и 600 мкл (4,31 ммоль) триэтиламина а 15 мл сухого хлористого метилена добавляют 335 мкл (4,33 ммоль) хлорангидрида метансульфокислоты при -15^oC. Реакционной смеси дают медленно нагреваться до комнатной температуры. Через 3 ч добавляют 410 мг (1,47 ммоль) 1-(10,11-дигидро-5Н-дибензо-[a,b]циклогептен-5- ил)пиперазина и реакционную смесь размешивают при комнатной температуре в течение ночи. Через дальнейшие 18,3 ч реакционную смесь вливают в 1,0 N водную гидроокись натрия и три раза экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают в вакууме. Остаток очищают путем флеш-хромотографии с применением в качестве элюента 4%-ного метанола в хлористом метилене и очищенный продукт раздирают в порошок с добавлением пентана. Получают 49 мг целевого соединения в качестве белого твердого вещества. МС (бомбардировка быстрыми атомами m/z 386 (M⁺+1).

Пример 7. N-окись8-хлор-6,11-дигидро-3-метил-11-[1-(4-пиридинилметил)-4- пиперидинилиден]-5H-бензо[5,6]-циклогепта[1,2-b]пиридина

В атмосфере аргона к смеси 125 мг (1,0 ммоль) N-окиси 4-пиридил-карбинола и 331 мг (1,0 ммоль) четырехбромистого углерода в 8 мл хлористого метилена добавляют 262 мг (1,0 ммоль) трифенилфосфина. Реакционную смесь размешивают в течение 30 мин, после чего последовательно добавляют 0,139 мл (1,0 ммоль) триэтиламина, 324 (1,0 ммоль) 3-метил-8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидили-ден)-5Н -бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридина. Реакционную смесь размешивают в течение ночи, после чего разбавляют 0,1 N гидроокисью натрия и экстрагируют два раза хлористым метиленом. Органическую фазу промывают рассолом и сушат над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя получают твердое вещество, которое подвергают хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента 10%-ного метанола в хлористом метилене. Получают 195 мг (45% деории) целевого соединения в качестве коричневого твердого вещества. МС (бомбардировка быстрыми атомами) m/z 432 (M⁺+1).

Пример 8. N'-окись 8-хлор-5,11-дигидро-11-[1-(4-пиридинилметил)-4-пиперидинилиден][1] бензоксепино[4,3-b]пиридина

В атмосфере азота к смеси 0,95 мг (7,61 ммоль) N-окиси 4-пиридилкарбинола и 2,52 мг (7,61 ммоль) тетрабромистого углерода в 65 мл дихлорметана добавляют 2,0 г (7,61 ммоль) трифенилфосфина. Реакционную смесь размешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, после чего последовательно добавляют 1,40 г (4,48 ммоль) 8-хлор-5,11-дигидро-11-(4-пиперидинилиден)[1]бензоксипино[4,3-b] пиридина и 1,06 мл 0,77 г (7,61 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь размешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего добавляют дополнительное количество дихлорметана, промывают насыщенным раствором дикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают в вакууме. Получаемое масло растворяют в дихлорметане и подвергают хромотографии на силикагеле с применением в качестве элюента 10%-ного метанола в дихлорметане. Подходящие фракции собирают и сгущают под пониженным давлением. Получают 0,28 г (15% теории) целевого соединения в качестве пенистого твердого вещества с точкой плавления 102 105^oC. МС (EI) m/e 404 (M⁺-16).

Пример 9. N'-окись 8-хлор-5,11-дигидро-11[4-(4-пиридинилметил)-1-пиперази- нил][1]бензоксепино[4,3-b]пиридина

В атмосфере азота к смеси 1,35 г (10.77 ммоль) N-окиси 4-пиридилкабинола и 3,57 г (10,77 ммоль) тетрабромистого углерода в 50 мл дихлорметана добавляют 2,82 г (10,77 ммоль) трифенилфосфина. Реакционную смесь размешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, после чего последовательно добавляют 2,0 г (6,33 ммоль) 8-хлор-5,11-дигидро-11-(1-пиперазинил) [1] бензоксепино [4, 3-d] пиридина и 1,50 мл 1,09 г (10,77 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь размешивают при комнатной температуре в течение 17 ч, после чего добавляют 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и слои разделяют. Водный раствор два раза экстрагируют дихлорметаном, каждый раз по 50 мл. Объединенные органические фазы промывают насыщенных хлористым натрием, сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают в вакууме. Получаемое масло растворяют в дихлорметане и подвергают хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента 7%-ного метанола в дихлорметане. Подходящие фракции собирают и сгущают под пониженным давлением. Получаемое при этом желтое твердое вещество растворяют в этаноле и добавляют 1,1 эквивалента малиновой кислоты. Добавляют простой диэтиловый эфир для осаждения малеата, который фильтруют, промывают простым диэтиловым эфиром и сушат в высоком вакууме. Получают 1,02 г (73% теории) целевого соединения в качестве белого твердого вещества с точкой плавления 179 181^oC. MC (бомбардировка быстрыми атомами) m/z 423 (M⁺+1).

Пример 10. N'-окись 8-хлор-5,11-дигидро-11-[1-(4-пиридинилметил)-1-пиперидинилиден] [1] бензотиепино [4,3-b] пиридина

Смесь 943 мг (7,53 ммоль) N-окиси 4-пиридилкарбинола и 3,95 г (16,1 ммоль) трифенилфосфина в 25 мл тетрахлористого углерода нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч в атмосфере азота, после чего добавляют 5 мл ацетонитрила и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин. Затем реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют на кизельгуре и фильтрат сгущают в вакууме. Получаемый остаток подвергают флеш-хромотографии с применением в качестве элемента 10 -ного метанола в хлористом метилене. Получают 432 мг N-окиси 4-хлорметилпиридина в качестве черной смолы.

Суспензию 246 мг (0,748 ммоль) N-окиси 8-хлор-5,11-дигидро-11-(4-пиперидинилиден) [1] бензотиепино [4, 3-b] пиридина, 0,11 мл (0,79 ммоль) триэтиламина и 226 мг (1, 57 ммоль) N-окиси 4-хлорметилпиридина в 10 мл ацетонитрила размешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, после чего дополнительно размешивают при 40^oC в течение 20 ч. Получаемый в результате сгущения в вакууме остаток подвергают очистки флеш-хроматоргафией. Получаемый продукт раздирают в порошок с добавлением смеси простого диэтилового эфира и гексанов в соотношении 1:1. При этом получают 148 мг целевого соединения в качестве твердого вещества с точкой плавления 125,5 131,5^oC (разл. ). MC (бомбардировка быстрыми атомами m/z 436 (M⁺+1).

Пример 11. N'-окись 8-хлор-5,11-дигидро-11-[4-(4-пиридинилметил)-1-пиперазинил] [1] бензотиепино [4, 3-b] пиридина

К раствору 0,96 г мг (7,67 ммоль) N-окиси 4-пиридинилкарбинола и 2,55 г (7,69 ммоль) тетрабромистого углерода в 18 мл хлористого метилена добавляют 2,02 г (7,7 ммоль) трифенилфосфина при 15 25^oC. После размешивания в течение 30 мин еще раз добавляют 2602 г (7,7 ммоль) трифенилфосфина. После дополнительного перемешивания в течение 20 мин при 10 15^oC последовательно добавляют раствор 1,01 г (3,04 ммоль) 8-хлор-5,11-дигидро-11-(1-пиперазинил)-[1] бензотиепино [4, 3-b] пиридина в 5 мл хлористого метилена и раствор 1,07 мл (7,1 ммоль) триэтиламина в 1 мл хлористого метилена при 7 9,5^oC. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуре и размешивают в течение 24 ч, после чего ее подают на лед, размешивают вместе с хлористым метиленом, фильтруют на кизельгуре и разделяют. Водный слой экстрагируют три раза хлористым метиленом и органические фазы собирают. После трехкратной промывки водой и однократной промывки рассолом и сушки над сульфатом натрия сгущают в вакууме. Получают 3,8 г сырого продукта, который подвергают флеш-хромотографии с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена, метанола и уксусной кислоты в соотношении 90: 9:0,125. Получают 135,8 мг целевого соединения, которое согласно данным тонкослойной хромотографии имеет высокую чистоту. Данное вещество объединяет с другим веществом, полученным в результате аналогичных дополнительных опытов. Объединенное вещество подвергают трехкратной флеш-хроматографии с применением в качестве элюента на первой и второй стадиях смеси хлористого метилена, метанола и гидроокиси аммония в соотношении 96:5:0,125, а на третий стадии смеси хлористого метилена, метанола и гидроокиси аммония в соотношении 90:10:0,125. Получают целевое соединение в качестве твердого вещества с точкой плавления 122 126,5^oC (разл.) МС (бомбардировка быстрыми атомами) m/z 439 (M⁺+1).

Пример 12. N'-окись 10 [1-(4-пиридинилметил)-4-пиперидинилиден]-10Н-[1] бензопирано [3, 2-b] пиридина

К раствору 381 мг N-окиси 4-пиридинилкарбинола и 1,02 г тетрабромистого углерода в 25 мл хлористого метилена добавляют 811 мг трифенилфосфина. Получаемый раствор размешивают в течение 1 ч, после чего последовательно добавляют 480 мг 10-[4-пиперидинилиден]-10H-[1]бензопирано[3,2-b]пиридина и 431 мкл триэтиламина. Реакционную смесь размешивают в течение 90 мин, после чего ее разбавляют 150 мл хлористого метилена, последовательно промывают 0,5 М водным раствором карбоната калия и рассолом и затем сушат над сульфатом натрия. В результате фильтрации и удаления растворителя получают сырой продукт, который подвергают хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента насыщенного аммиаком 3%-ного метанола в хлористом метилене. При этом получают 465 мг целевого соединения. MC (EI) m/e 371 (M⁺).

Пример 13. N'-окись 1-(9H-флуорен-9-ил)-4-(4-пиридинилметил)пиперазина

К раствору 423 мг N-окиси 4-пиридинилкарбонила и 1,1 г четырехбромистого углерода в 28 мл хлористого метилена добавляют 888 мг трифенилфосфина при комнатной температуре. Через 1 ч последовательно добавляют 500 мг 1-(9H-флуорен-9-ил)-пиперазина и 471 мг триэтиламина, после чего реакционную смесь размешивают в течение 3,5 ч. Реакционную смесь последовательно промывают 0,5 M водным бикарбонатом натрия и рассолом и затем сушат над сульфатом натрия. В результате фильтрации и удаления растворителя получают сырой продукт, который подвергают хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента насыщенного аммиаком 5%-ного метанола в хлористом метилене. При этом получают 378 мг целевого соединения в качестве белого твердого вещества с точкой плавления 192-194^oC. MC (бомбардировка быстрыми атомами) m/z 378 (M⁺+1).

Пример 14. Повторяют пример 7 с той разницей, что вместо 3-метил-8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5H-бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пиридина применяют указанный в столбце табл. 3 амин. При этом получают приведенные в столбце 2 табл. 3 целевые продукты.

Пример 15. Повторяют пример 7 с той разницей, что вместо N-окси 4-пиридилкарбинола применяют приведенные в столбце табл. 4 карбинолы. При этом получают целевые соединения, сведенные в столбце 2 табл. 4.

Нижеследующие примеры иллюстрируют возможные фармацевтические препараты, которые содержат предлагаемые соединения в качестве активного вещества (см. табл. 5 и 6).

Приготовление (таблетки табл.5). Ингредиенты N1 и N2 смешивают в подходящем смесителе в течение 10-15 мин. Полученную смесь переводят в гранулат путем смешивания с ингредиентом N3. В случае необходимости получаемые влажные гранули пропускают через грубое сито, например размером отверстий 0,63 см. Влажные гранули сушат, в случае необходимости просеивают и затем смешивают с ингредиентом N4 в течение 10-15 мин. После добавления ингредиента N5 смесь перемешивают в течение 1-3 мин, после чего на подходящей таблетировочной машине изготавливают таблетки желаемых размеров и массы.

Приготовление (капсулы табл. 6). Ингредиенты N1,N2 и N3 смешивают в подходящем смесителе в течение 10-15 мин, после чего добавляют ингредиент N4 и получаемую смесь перемешивают в течение 1-3 мин. Получаемую смесь наполняют в подходящие двухкомпонентные капсулы из твердой желатины на подходящей машине.

Формула изобретения

1. Производные бис-бензо- или бензопиридоциклогептапиперидина, пиперидилидена и пиперазина общей формулы I

где Z группа _/CH₂-Y_\ , где Y -СН₂-, кислород или сера, группа или связь;
L азот или группа
Х азот или группа -СН=
Т азот или углерод
R¹ водород или низший алкил;
R² водород или галоген;
наличие или отсутствие связи.

2. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста, активирующего тромбоциты фактора и гистамина, содержащая производное бензопиридоциклогептапиридина в качестве активного начала в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производного бензопиридоциклогептапиридина она содержит производные бис-бензо- или бензопиридоциклогептапиперидина, пиперидилидена и пиперазина общей формулы I по п.1.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22