Способ подготовки парантерального лекарственного средства к хранению

 

Изобретение относится к медицине, в частности фармакологии. Сущность его заключается в том, что лекарственное средство помещают в пластичную герметичную емкость с соблюдением условий стерильности с последующим хранением. При этом для емкости используют химически безопасный, экологически чистый полимерный материал, соблюдая толщину стенки емкости от 0,05 до 2,5 мм. Емкость может быть однослойной или многослойной, может быть снабжена дополнительным приспособлением для непосредственного применения содержимого после хранения. В такие емкости могут быть помещены как растворы, так и твердые вещества. Технический результат изобретения заключается в универсализации способа подготовки парентеральных средств с целью сохранности дорогостоящих и трудноприготовляемых препаратов как в обычных условиях, так и при чрезвычайных ситуациях. Способ обеспечивает простоту и является дешевым. 8 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к области медицины, в частности фармакологии, а именно к способу подготовки лекарственных средств, особенно парентеральной предназначенности, к хранению.

Такая подготовка должна обеспечивать герметичность, индифферентность к содержимому, стабильность препарата при стерилизации в упаковке, хранении, транспортировке. Современные условия, связанные с неблагоприятной экологической обстановкой, широким использованием активных химических ингредиентов в составе лекарственных веществ, требует более тщательных подходов при первичной подготовке парентеральных средств для хранения. Классическим способом первичной подготовки парентеральных, например инфузионных, растворов является помещение их в стеклянные емкости.

Известен, например, способ первичной упаковки инфузионных растворов в стеклянные бутылки по ГОСТ 10782-85, заключающийся в том, что приготовленный инфузионный раствор после проведения анализа на состав, соответствующей корректировки и стерилизующей фильтрации разливают автоматически или вручную в стеклянные бутылки, предварительно простерилизованные, объемом 100-2000 мл, закупоривают предварительно простерилизованными пробками, разрешенными к применению с данным раствором, покрывают пробки алюминиевыми колпачками и завальцовывают их на горлышках бутылок.

Способ помещения инфузионных растворов в стеклянные бутылки применяется давно и в основном удовлетворяет требованиям, предъявляемым к сосудам (емкостям), используемым для этих целей. Однако этот способ имеет целый ряд недостатков. Во-первых, во время внутривенного введения раствора больному над жидкостью по мере ее расходования в жесткой стеклянной бутылке образуется пространство с пониженным давлением и примерно на половине раствора инфузия прекращается. Для устранения этого недостатка приходится во флакон вводить дополнительную длинную иглу - "воздушку" для сообщения пространства над жидкостью с атмосферой и ликвидации там разряжения. При этом требуются дополнительные устройства, предотвращающие попадание во флакон нестерильного окружающего воздуха, что не всегда удается достичь. Во-вторых, для изготовления бутылок требуется специальное стекло узкоцелевого назначения, не используемое в других областях промышленности и хозяйства. Требуется строгое соблюдение его состава, нарушение которого может привести к вымыванию в раствор при хранении нежелательных примесей. В-третьих, стеклянная бутылка по ГОСТ 10782-85 для заполнения 400 мл раствора имеет примерно такой же вес, как и сам раствор, то есть она очень тяжелая, что вызывает неудобства при переноске таких флаконов в больнице и удорожает транспортировку как пустой тары, так и заполненной препаратом, что отражается на его себестоимости. В-четвертых, стеклянные флаконы легко бьются. Это значительно усложняет и удорожает транспортировку, а в клинике, если флакон упал и разбился в операционной, требуется ее новая подготовка, что не только требует дополнительной затраты сил и времени, но может привести к несвоевременной помощи пострадавшему, так как инфузионные растворы в основном применяются по жизненным показаниям в реанимационных отделениях.

Известен также способ первичной подготовки инфузионных растворов для хранения в пакеты типа "Гемакон", изготовленные из полимерного материала - медицинского поливинилхлорида (ПВХ) с добавлением пластификаторов, заключающийся в том, что приготовленный соответствующим образом раствор заливают в пакеты из ПВХ по 100-1000 мл, заплавляют, термически стерилизуют и запечатывают во вторичную герметизирующую упаковку (обычно полиэтиленовый пакет).

Этот способ устраняет некоторые недостатки помещения препарата в стекло, но, с другой стороны, имеет свои существенные недостатки. Во-первых, при сгорании изделий или сырья из ПВХ выделяются высокотоксичные экологически опасные вещества, что может иметь место при утилизации изделий из ПВХ или во время пожара на предприятиях и учреждениях, имеющих дело с материалами (изделиями) из ПВХ. Во-вторых, пакеты из ПВХ достаточно высоко влаго- и воздухопроницаемы и для надежной герметизации растворов в пакетах из ПВХ непременно требуется дополнительная вторичная герметизирующая упаковка, так как без этого, с одной стороны, при хранении может изменяться концентрация действующих веществ в лекарственном растворе, а, с другой, некоторые инфузионные растворы не должны контактировать с кислородом воздуха, так как при этом может произойти химическое изменение растворенных действующих веществ. В-третьих, нет стопроцентной гарантии отсутствия перехода пластификаторов ПВХ в раствор при хранении.

Подобными же недостатками обладает ряд других подготовочных (упаковочных) материалов, предназначенных для помещения в них лекарственных парентеральных средств. Эти материалы описаны как в отечественной, так и зарубежной литературе (RU 94011029, 20.05.96, SU 1557435, A1, 15.04. 1990, WO 93/24563 A1, 02.12.93, US 4943287 A, 24.07.90 и др.). В указанных примерах для хранения фармпрепаратов используют полимерные пленки, содержащие ПВХ. Выше уже указывалось на недостатки, которые имеют подобные полимеры при использовании их для хранения медицинских препаратов парентерального назначения. Одним из главных является возможность вымывания вредных агентов в фармпрепаратах при хранении, что может привести к нежелательным последствиям для больного. В настоящее время применяют также многослойные пакеты для подготовки препаратов парентерального назначения к хранению (RU 95100237 A1, 10.11.96; RU 94045975 A1, 20.09.96).

Изобретение предназначено для лекарственных средств как в твердой, так и жидкой форме, в частности для подготовки к хранению инфузионных растворов.

Инфузионные растворы представляют собой стерильные апирогенные лекарственные растворы парентерального применения объемом 100 мл и более. К инфузионным растворам, в частности, относятся кровезаменители (иногда называемые плазмозаменителями, так как в них отсутствуют форменные элементы крови), которые условно подразделяются на шесть групп по основному действию: 1) гемодинамического, противошокового действия на основе синтетических и природных полимеров и их модификаций, таких как декстран, крахмал, желатина, полиэтиленгликоль и др., 2) дезинтоксикационного действия на основе синтетических полимеров и их модификаций, таких как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и др.; 3) препараты парентерального питания на основе белковых, жировых, углеводных компонентов, их модификаций и составных частей, таких как аминокислоты, растительные и животные жиры, растворы сахарозы, глюкозы, фруктозы, сорбита, ксилита и др.; 4) регуляторы водно-электролитного и кислотно-щелочного баланса на основе неорганических солей и органических веществ индивидуально или в смеси компонентов и др.; 5) препараты с газотранспортной функцией на основе модифицированного гемоглобина или синтетических органических соединений и др.; 6) препараты комплексного действия, выполняющие две и более функций кровезаменителей.

Задачей настоящего изобретения является создание универсального способа подготовки парентерального лекарственного средства, который включает не только помещение средства в герметичную пластичную емкость в условиях стерильности с последующим хранением, но и использование для этих целей емкостей, изготовленных из химически безопасных полимерных материалов, кроме того, экологически чистых и обладающих способностью сохранять биологическую стабильность содержимого при стерилизации с толщиной стенок от 0,05 до 2,5 мм.

Важной проблемой при решении такой задачи является также толщина полимерного слоя как для пленок, так и для емкостей типа бутылок, изготовленных из полимерного материала. От толщины стенок сосуда зависит возможность и удобство клинического использования средства (способность удержать приспособление для использования, прочность емкости при хранении и транспортировке, сохранение стерильности при длительном хранении). Толщина стенки может колебаться от 0,05 мм до 2,5 мм в зависимости от помещаемых в них препаратов и использованного материала. Минимальная толщина обусловлена сохранением прочности упаковки при хранении и транспортировке с одновременным сохранением или увеличением продолжительности сохранности, стерильности содержимого, максимальная - возможностью хранения при различных температурных условиях и экономией расхода полимерного материала, особенно дорогостоящих марок. Важным моментом является выбор полимера, не содержащего токсических агентов, таких, например, как ПВХ. Помещение лекарственных средств в полимерные материалы, не содержащие ПВХ, имеет преимущества в том, что при сгорании материалов, не содержащих ПВХ, не происходит выделения высокотоксичных веществ во время аварийных пожарных ситуаций и при утилизации упаковочных материалов; эти упаковочные емкости легкие, не бьются, могут быть подвергнуты термической стерилизации с растворами или другими формами препаратов; они не требуют дополнительной упаковки для герметизации.

Целесообразно использование в современных условиях не только однослойных, но и многослойных полимерных материалов для хранения фармпрепарата. Такой вариант подготовки средства к хранению зависит от конкретного содержимого емкости и предъявляемых к нему фармакологических требований.

Изобретение поясняется следующими примерами: Пример 1.

Гранулы полиэтилена медицинского по ГОСТ 16337-77 марки 10803-020 загружают в автоматическую машину типа "Боттлпак" Германия или иную, где они расплавляются, из расплава в стерильной камере внутри машины формуется полимерная емкость объемом 0,5-1000 мл и в этой же камере происходит ее заполнение подготовленным по составу и чистоте инъекционным раствором, например солевым поликомпонентным раствором "Квинтасоль" (ФС 42-3296-96) в емкости объемом 100 мл и более, или иным раствором, который подается сюда по закрытому трубопроводу из реактора для приготовления раствора. Затем в этой же камере емкость герметично заплавляется и поступает на транспортер для предварительного контроля, термообработки и хранения.

Пример 2.

Из многослойной полимерной пленки, не содержащей ПВХ, марки "Криовак М312" или иной марки на автоматической установке типа "PDC" США или иной формуется пакет, заполняется инфузионным раствором "Дисоль" для инъекций (ФС 42-2962-93) или иным раствором, запечатывается в стерильных условиях и отправляется на хранение. Полимерный многослойный пакет для инфузионных растворов из пленки "Криовак" М312 рекомендован к применению по показателю нетоксичности, стерильности и апирогенности Всероссийским научно-исследовательским и испытательным институтом медицинской техники Минздрава РФ (Заключение N 139-98 от 03.03.98 г.). Автоматическая установка по формированию, заполнению и запечатыванию пакетов с инфузионными растворами представляет собой непрерывный ряд сообщающихся между собой камер, изолированных от внешней среды с нарастающей степенью класса чистоты, от второго (P7) на входе пленки до первого (P5) в момент заполнения пакетов раствором и запечатыванием (сплавлением).

Пример 3.

Эмульсия жировая, приготовленная в асептических условиях, на основе соевого масла, яичных фосфолипидов и глицерина в воде для инъекций типа "Интралипид" или иного состава заливается в полимерный пакет для инфузионных растворов, изготовленный из полиэтиленвинилацетата, простерилизованный предварительно гамма-облучением или этиленоксидом в герметичной упаковке, которая вскрыта в асептических условиях класса P5. После заполнения пакета жировой эмульсией трубка для заполнения, отходящая от пакета, заваривается или герметично запечатывается штуцером с пробкой и пакет поступает на хранение. Весь процесс проводится в помещении класса чистоты P5, так как жировые эмульсии не стерилизуются теплом.

Пример 4.

Лиофильно высушенная стерильная и апирогенная смесь (порошок) аминокислот в условиях класса чистоты P5 пересыпается в полимерный пакет для инфузионных растворов, изготовленный из многослойной пленки М312 фирмы "Криовак" США, из полиэтиленвинилацетатной пленки "Солмед" 0001 или 9002 фирмы "Солмед" Голландия, или иных материалов. Стерильный пакет поступает с одной незапечатанной стороной. После пересыпания порошка-субстанции в пакет через открытую сторону она заплавляется специальным устройством с использованием локального нагрева.

Весь процесс проводится в условиях класса чистоты P5, так как готовый пакет с продуктом поступает на хранение без дополнительной стерилизации. Перед применением в пакет вводят воду для инъекций в указанном на пакете объеме, перемешивают и полученный раствор вводят больному. Такой способ важен в скоропомощных и особенно в полевых условиях. Состав сухой смеси может соответствовать, например, "Полиамину" (ФС 42-3384-97), или быть иным.

Пример 5.

В однослойный контейнер полимерный для инфузионных растворов из пластифицированного поливинилхлорида медицинского, например по ТУ 9444-021-00480230-98, который предварительно простерилизован радиационным способом, или иной пакет из поливинилхлорида в условиях чистоты класса P5 помещают стерильный раствор натрия хлорида изотонического 0,9% для инъекций (ФС 42-2019-93). Затем пакет - контейнер подвергают термообработке и направляют на хранение.

Пример 6.

В стерильный пакет для инфузионных растворов, изготовленный из многослойной полимерной пленки фирмы "Зенгевальд" (Германия) или иной, заливают противошоковый инфузионный раствор "Реополиглюкин" (по ФС 42-2011-93) или иной инфузионный раствор. После этого пакет с раствором подвергают термообработке и отправляют на хранение.

Пример 7.

Однослойную полужесткую емкость-бутылку из полиэтилена, полипропилена или иного материала произвольной формы, снабженную небольшой горловиной, в которой предусмотрены углубления для введения металлической или полимерной иглы, соединенной с трубкой, на другом конце которой имеется игла для введения в вену больного, через которую осуществляется вливание лекарственного раствора больному (инфузионная система), заполняют препаратом "Гемодез-H" (по ФС 42-3533-98) или иным раствором, подвергают термообработке и отправляют на хранение. Толщина стенки сформованной бутылки может колебаться от 0,1 до 2,5 мм в зависимости от конструктивных особенностей емкости и материала, из которого она изготовлена. На имеющуюся в емкости горловину или выступ может быть дополнительно наварен колпачок, внутри которого имеется латексная, резиновая или иная прокладка, уплотняющая иглу инфузионной системы, которая вводится в емкость для забора раствора.

Пример 8.

В гибкий пакет (емкость, контейнер, сосуд), полученный из однослойной или многослойной (два и более слоев) полимерной пленки, изготовленной способом соэкструзии или иным способом, и снабженный устройством для введения заборной металлической или полимерной иглы, соединенной с трубкой (по ходу которой имеется фильтрующее, дозирующее или иное вспомогательное устройство или без них), на конце которой встроена игла для введения больному раствора, а также снабженный отдельным устройством для заполнения пакета, для введения дополнительных веществ перед применением, для соединения пакета с другими сосудами или устройствами или без них, заливают раствор глюкозы 5% (по ФС 42-1523-96) для инъекций или иные инъекционные растворы, подвергают термообработке и передают на хранение. При этом устройство для введения заборных или вводных игл может представлять собой один или более трубчатых отводов из пакета, герметично соединенных с его внутренним объемом с открытыми концами, в которые вставляются штуцера, снабженные пробками из резины, латекса или иного материала, герметизирующего ввод в эти трубки, или снабженные герметизирующими перепонками или иными устройствами, позволяющими забирать раствор для вливания или добавлять другие инградиенты. Толщина стенок пакета (емкости, контейнеры, сосуда) может колебаться в пределах от 0,05 мм до 1,5 мм в зависимости от материала изготовления и конструктивных особенностей.

Пример 9.

В ампулы (сосуды, пакеты, емкости) объемом менее 100 мл, изготовленные из однослойных или многослойных полимерных материалов в одном цикле с заполнением или заранее, снабженные выемками или горловинами с конструкцией, позволяющей вводить иглу шприца для забора раствора или введения растворителя для сухого содержимого с последующим забором раствора, вводят раствор глюкозы 20% для инъекций (по ФС 42-3299-96) или иной инъекционный раствор, запечатывают путем заплавления или закупоривания штуцером с пробкой, подвергают термообработке или без таковой и передают на хранение.

Пример 10.

В полимерные однослойные или многослойные емкости (сосуды, пакеты, ампулы, контейнеры), изготовленные из гранулята или иного вида сырья полимера, на машинах, работающих в одном цикле формования, заполнения и запечатывания емкости, или на машинах, предварительно изготавливающих однослойный или многослойный рукав из полимерного сырья, а затем формующих емкость с устройствами для забора - введения раствора, или на машинах, формующих емкость из рулонной однослойной или многослойной пленки и снабжающих ее различными устройствами, с заполнением в одном цикле, или заранее изготовленных, заливают раствор "Лактасол" для инъекций (по ФС 42-3139-95) или иной инъекционный раствор, проводят или не проводят термическую стерилизацию емкостей с препаратами, после чего емкости с любыми лекарственными средствами передают на обязательное "карантинное" хранение и затем на хранение в склад готовой продукции.

Таким образом, предлагаемое изобретение обеспечивает универсализацию подхода к подготовке лекарственных средств парентерального назначения к хранению, способствует эффективной сохранности дорогостоящих и сложно приготовляемых фармпрепаратов для дальнейшего клинического использования как в обычных стационарных условиях, так и при чрезвычайных ситуациях.

Формула изобретения

1. Способ подготовки парентерального лекарственного средства к хранению, включающий помещение его в пластичную герметичную емкость с соблюдением условий стерильности с последующим хранением, отличающийся тем, что используют химически безопасный, экологически чистый полимерный материал при изготовлении такой емкости, при этом соблюдают толщину стенки емкости от 0,05 до 2,5 мм.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что для изготовления емкости используют полимеры, в том числе не содержащие ПВХ в своем составе.

3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что для парентеральных средств используют однослойные или многослойные (два и более слоев) материалы для изготовления емкости.

4. Способ по пп. 1 - 3, отличающийся тем, что емкость дополнительно снабжена приспособлением, обеспечивающим возможность непосредственного применения содержимого емкости после хранения для пользы пациента.

5. Способ по пп. 1 - 4, отличающийся тем, что емкость предварительно изготавливают из полимерных пленок в виде пакетов различной формы и объема с помощью автоматического устройства.

6. Способ по пп. 1 - 4, отличающийся тем, что емкость предварительно изготавливают из порошковых или гранулированных полимеров путем их расплавления и приготовления сосудов различной формы и объема с помощью автоматического устройства.

7. Способ по пп.1 - 6, отличающийся тем, что в емкость помещают инъекционные растворы, в том числе инфузионные растворы, кровезаменители.

8. Способ по пп.1 - 6, отличающийся тем, что в емкость помещают твердые вещества, которые при использовании растворяют для парентерального применения путем введения соответствующего растворителя прямо в емкость.

9. Способ по пп.1 - 8, отличающийся тем, что его используют при транспортировке лекарственных средств.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 30.07.2003

Номер и год публикации бюллетеня: 16-2004

Извещение опубликовано: 10.06.2004        

PD4A - Изменение наименования обладателя патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:Федеральное государственное учреждение «Государственный институт кровезаменителей и медицинских препаратов» (RU)

Адрес для переписки:
109044, Москва, Лавров пер., 6, ФГУ «ГИК и МП»

Извещение опубликовано: 20.01.2008        БИ: 02/2008

MF4A - Аннулирование патента Российской Федерации на изобретение в связи с признанием его недействительным полностью

Основание для аннулирования:
Решение Палаты по патентным спорам от 13.07.2009

Извещение опубликовано: 20.08.2009        БИ: 23/2009