Способ и устройство для смешивания когезионных порошков

 

Изобретение относится к способу и устройству для смешивания когезионных тонкоизмельченных порошков, таких, как тонкоизмельченные порошкообразные медикаменты, имеющие размер частиц меньше, чем 10 мкм, а также ингалятору. Способ включает сочетание вращательного/колебательного движения и процедуру просеивания, в котором имеются стадии подачи тонкоизмельченной порошкообразной смеси к перфорированному разделяющему средству в контейнере, который приводят во вращательное и колебательное движение в горизонтальном и/или вертикальном направлениях. При этом вращательное движение осуществляется с перерывами, и каждый раз контейнер переворачивают в вертикальном направлении на угол, равный 180^o. Устройство для смешивания содержит контейнер, разделенный перфорированной перегородкой на два отделения. Контейнер имеет возможность вращения и вибрации. Ингалятор приводится в действие за счет дыхания и содержит смесь, полученную указанным способом. 3 с. и 15 з.п.ф-лы, 1 табл., 3 ил.

Изобретения относятся к способу смешивания когезионных тонкоизмельченных порошков, таких как тонкоизмельченные порошкообразные медикаменты, имеющие размер частиц меньше, чем примерно 10 мкм, и состоящих из нескольких веществ, для того чтобы получить гомогенную смесь.

Смешивание или компаундирование порошков представляет собой операцию превращения двух или более порошкообразных веществ в гомогенную смесь. Процедура смешивания тонкоизмельченных порошков, состоящих из двух или более веществ, является весьма сложной, так как между частицами возникают различные силы, причем такой порошок нельзя привести в движение без приложения внешнего источника энергии, такого как механическое перемешивание, ультразвук, электрические силы или т.п.

Тонкоизмельченные порошки обычно применяются в терапии для ингаляции, для которой размер частиц и гомогенность смеси веществ имеют важнейшее значение. Вследствие того, что ингаляционная терапия приобретает все возрастающее значение не только при терапевтическом лечении заболеваний в области бронхов, но также при лечении других заболеваний, в последнее время смешение взаимодействующих порошков, при котором мелкий когезионный компонент может прилипать к более крупным частицам носителя, становится предметом повышенного внимания. Однако рассмотрению ситуации, когда все компоненты тонкоизмельчены, например имеют размер частиц менее 10 мкм, посвящено мало работ.

Для тонкоизмельченных порошков, имеющих значительную часть частиц размером менее, чем примерно 10 мкм, межчастичные адгезионные силы, такие как силы Ван-дер-Ваальса, придают порошку когезионные свойства и приводят к образованию неравномерных агрегатов частиц. В связи с образованием агрегатов смешение двух и более тонких когезионных порошков становится даже более сложным и трудным, чем смешение порошков с размером частиц больше 10 мкм. Поэтому, если требуется гомогенная смесь, в ходе процесса смешения необходимо добиваться разрушения этих агрегатов.

При смешении твердых веществ одним из наиболее важных требований является обеспечение однородности состава; это особенно относится к клинической эффективности при использовании малых дозировок когезионных порошкообразных смесей, таких как например смесей, содержащих 1 - 2% активного компонента. Основной проблемой, возникающей при смешении тонкоизмельченных порошков, является неприспособленность традиционно применяемых смесителей для разрушения агрегатов, образовавшихся в порошке. Так называемые низкоэнергетические смесители не способны разрушать агрегаты, образовавшиеся в когезионных порошках, до первичных частиц. Это означает, что агрегаты в этом случае еще остаются, причем относительное движение между частицами не имеет места, что до некоторой степени необходимо, если следует получить гомогенную смесь. Критической стадией смешения малых дозировок когезионных порошкообразных смесей является разрушение агрегатов. Для того, чтобы обеспечить разрушение агрегатов до первичных частиц, к системе необходимо подвести достаточно большое количество энергии.

Среди очень большого количества ссылок по смешению только в немногих обсуждаются проблемы, связанные со смесями когезионных порошков (в особенности с теми, в которых все компоненты являются когезионными).

Особый интерес представляют следующие основные ссылки: 1) "Смешивание порошков - обзор литературы", М.Н. Cooke и др. Powder Technology, т. 15, с. 1-20, 1976, 2) "Смешивание в технологических процессах" п/ред. N, Harnby, M.F. Edwards и A.W. Nienow, Butterworths, London, 1990, 375 с., 3) "Последние достижения в области смешивания твердых веществ" L.T. Fan и др. Powder Technology, т. 61, с. 255-287, 1990, 4) В патенте Японии N 62 124 201 (дата приоритета 1985) описан способ, в котором когезионный тонкоизмельченный порошок просеивают и смешивают с некогезионным порошком в смесителе V-типа. Однако этот тонкоизмельченный порошок добавляют к грубодисперсному материалу снаружи. В качестве эффективного способа смешения тонкоизмельченных порошков в некоторых работах были также использованы роторные и вибрационные шаровые мельницы (I. Krycer и др. Int. J. Pharmaceutics, т. 6, с. 119-129, 1980; Powder Technology, т. 27, с. 137-141, 1980). В мельницах этого типа большое количество подводимой энергии приводит к разрушению кристаллической решетки частиц, что влияет на химическую и физическую стабильность кристаллов и повышает их чувствительность к влажности. При продолжительном размоле происходит агрегирование малых добавок с разбавителем, что приводит к когезии и образованию упорядоченной смеси. Дальнейшее измельчение приводит к фрагментации и повторному образованию агрегатов без потери гомогенной смеси. Однако отсутствуют сведения о стабильности полученного смешанного продукта.

Согласно N. Harnby и др., в книге "Смешение в технологических процессах" (с. 90), вероятно необходимо, чтобы смеситель для смешивания когезионных порошков обладал характеристиками высокого уровня сдвига или ударной нагрузки, и скорее был бы измельчителем частиц, чем традиционным смесителем. Циркуляция порошка во всем объеме может осуществляться в установке для псевдоожижения, в барабанном смесителе или конвекционном смесителе, причем они применяются, когда нужно получить порошки, которые не являются слишком когезионными. Обычно разрушение агрегатов осуществляется с помощью перемешивающих устройств, таких как, например, крыльчатка, которая вращается с высокой скоростью. Поэтому были рекомендованы мельницы-бегуны, в которых происходит смешение со сдвигом.

Orr и Shotton (Chem. Eng. т. 269, с. 12-19, 1973, "Смешение когезионных порошков") использовали оборудование - смеситель М4Е фирмы Ледиге Мортон и Y-конический смеситель. Y-конусная насадка была смонтирована на роторном двигателе Эврика, для того чтобы осуществлять вращение относительно горизонтальной оси.

В цитированном выше исчерпывающем обзоре Fan и др. о последних достижениях в области смешивания твердых веществ рассмотрены классификация смешивающего оборудования, характеристика смесей, производительность и механизм процессов смешивания, а также конструкция и шкала смесителей. В нем также приведен всеобъемлющий перечень предыдущих публикаций.

Кроме того, традиционно используемое оборудование описано в "Справочнике инженера-химика" (5-е издание) R.H. Perry и С.Н. Chilton, Токио, с. 21-30.

Многие исследования с использованием различных способов смешивания были приведены, например в смесителях с кипящим слоем. Как указывали Fan и др., конструирование мешалок или смесителей для конкретных твердых веществ в основном осуществляется методом проб и ошибок, в связи со сложностью описания поведения твердых веществ при смешивании, особенно в случае сильно когезионных порошков.

Разрушение агрегатов и истирание представляют собой хорошо известные явления, причем они осуществляются за счет удара (периферической скорости внутреннего вращательного устройства) или действия сдвига и сжатия. Истирание может приводить к прочим возмущениям компонентов загрузки (снижение размера частиц и др.).

Наиболее общим типом оборудования для смешивания, в котором применяются разбиватели агрегатов, является опрокидыватель. Выпускается несколько различных типов опрокидывателей, в которых предусмотрены отдельные внутренние вращательные приспособления для разрушения агрегатов с целью минимизации расслоения. Форма и тип таких вращательных приспособлений варьируются, однако не было найдено никаких ссылок, описывающих применение сетки в сочетании с использованием устройств для смешивания. Если требуется эффективное разрушение агрегатов, нельзя использовать опрокидыватель как таковой.

Из европейского патента 0237507 известен ингалятор, приводимый в действие за счет дыхания и содержащий порошок.

Настоящее изобретение относится к другому типу оборудования для смешивания и к способу разрушения агрегатов в ходе смешивания когезионных частиц.

Для рецептур в ингаляционной терапии требуются вещества, имеющие размер частиц меньше 10 мкм. Когда в ингаляционной рецептуре предполагается использовать два или более веществ, имеющих частицы такого размера, требуется стадия смешивания. В этом случае традиционное оборудование для смешивания не применимо из-за таких свойств системы, как, например, когезионность и образование агрегатов. Настоящее изобретение обеспечивает простой и эффективный способ и устройство для смешивания тонкоизмельченных порошков.

Поэтому задачей настоящего изобретения является создание способа смешивания по меньшей мере двух когезионных тонкоизмельченных порошков, таких как тонкоизмельченные порошкообразные медикаменты, имеющие частицы размером меньше, чем 10 мкм. Этот способ состоит в том, что порошки приводят во вращательное движение с использованием контейнера, имеющего по меньшей мере два отделения, разделенных по меньшей мере одним перфорированным разделяющим средством, причем вращательное движение контейнера периодически прекращают и порошок перемещают из одного отделения сквозь перфорированное разделяющее средство в другое (по меньшей мере одно) отделение, как описано в пункте 1 формулы изобретения.

В соответствии с изобретением в нем также обеспечивается устройство для смешивания когезионных тонкоизмельченных порошков, таких как тонкоизмельченные порошкообразные медикаменты, имеющие размер частиц меньше, чем примерно 10 мкм, для того, чтобы получить гомогенную смесь. Это устройство включает контейнер, имеющий по меньшей мере два отделения, разделенных по меньшей мере одним перфорированным разделяющим средством, причем в по меньшей мере в одном отделении предусмотрено средство для смешивания порошков, средство вращения контейнера из одного положения в другое, причем угол вращения составляет 180^oC, и средство для вибрации этого контейнера до или после вращения, а также в процессе вращения, посредством чего при эксплуатации устройства порошок переходит из одного отделения сквозь перфорированное разделяющее средство (по меньшей мере одно) в другое по меньшей мере одно отделение, как описано в п.8 формулы изобретения.

Дополнительные предпочтительные варианты осуществления способа определены в зависимых п.п. 2-7 формулы изобретения, а предпочтительные варианты воплощения устройства определены в зависимых п.п. 9-17 формулы изобретения.

Кроме того, предусмотрено применение устройства для смешивания когезионных тонкоизмельченных порошков, а также ингалятора, приводимого в действие за счет дыхания пациента и содержащего смесь порошков, полученную в соответствии с изобретением.

Способ и устройство этого изобретения имеют многие преимущества по сравнению с уровнем техники, такие как простота и дешевизна конструкции оборудования, полностью замкнутая система, что исключает проблемы охраны окружающей среды и здравоохранения (нет пыли и проблем аллергии), малые времена смешения и гомогенность конечного продукта. Система потребляет малое количество энергии, что исключает любые изменения кристаллической структуры по сравнению со способами измельчения или аналогичными методами использования вибрационных мельниц и других известных способов.

Далее способ и устройство согласно настоящему изобретению описаны с помощью примеров со ссылкой на прилагаемые чертежи, в которых: На фиг. 1 приведен схематический вид сбоку устройства, в соответствии с изобретением, в закрытом положении.

На фиг. 2 приведен схематический вид в перспективе устройства, в соответствии с фиг. 1, имеющего перемешивающее устройство согласно первому варианту воплощения изобретения.

На фиг. 3а приведен схематический вид в перспективе устройства, в соответствии с фиг. 1, имеющего перемешивающее устройство согласно второму варианту воплощения изобретения.

На фиг. 3b приведен схематический вид сбоку второго варианта воплощения перемешивающего устройства в соответствии с изобретением.

Далее устройство и способ описаны в связи с предпочтительным вариантом воплощения устройства в соответствии с изобретением, который схематически показан на фиг. 1 и 2. Тонкоизмельченный порошок, состоящий из двух или более веществ, вводят в контейнер 2, который разделяется на два отделения 2a и 2b разделяющим средством 4. Отделения 2a и 2b предпочтительно имеют равный размер, однако это необязательно. Разделяющее средство 4 перфорировано отверстиями 6 (смотри фиг. 2) с тем, чтобы частицы порошкообразной смеси могли проходить через отверстия после разрушения агрегатов, которые образовались в этой порошкообразной смеси. Предпочтительно это перфорированное разделяющее средство 4 является сетчатым экраном, однако может быть использована любая подходящая перфорированная стенка или мембрана.

Предпочтительно перфорированное разделяющее средство 4 является сетчатым экраном, изготовленным из проволочной сетки, имеющей размер отверстий 6 меньше 2 мм, предпочтительно меньше 1 мм. Этот размер отверстий проволочного сетчатого экрана, или тому подобного, должен быть достаточно малым для обеспечения того, чтобы после разрушения агрегатов частицы проходили сквозь экран с образованием тонкоизмельченной порошкообразной смеси. Это разрушение агрегатов представляет собой условие обеспечения гомогенного смешивания.

Каждое отделение 2a и 2b снабжено отверстием на противоположной стороне от разделяющего средства 4. Это отверстие снабжено крышкой, такой как крышки 8a и 8b, соответственно, для того, чтобы можно было открывать отделения и добавлять порошок в контейнеры и опорожнять их после завершения процедуры смешения. В предпочтительном варианте воплощения внутри по меньшей мере одного из отделений предусмотрено средство 10 для перемешивания.

Кроме того, возможно воздействие вибрации и/или ультразвука на перфорированное разделяющее средство, то есть на сетку, чтобы вызвать прохождение порошкообразной смеси через это разделяющее средство. В этом случае средство для перемешивания не является обязательным.

Предпочтительно предусматривается, что средство 10 для перемешивания свободно перемещается внутри контейнера, причем в процессе смешивания это средство для перемешивания передвигается внутри порошкообразной смеси в одном отделении, а также над перфорированным разделяющим средством 4 в другом отделении, для того, чтобы разрушить агрегаты и форсировать прохождение порошка сквозь отверстия 6. Средство для перемешивания может быть любого подходящего типа, такого как, например, куски металла или любого другого материала, такого как кольца 10a и 10b, как показано на фиг. 2. Эти кольца 10a и 10b свободно размещены внутри по меньшей мере одного из отделений.

Средство 10' для перемешивания также может формироваться в виде скребков или подобно 10a' и 10b' в виде роторных лопастей, которые монтируются на оси 11 со скользящей или фиксированной посадкой в положении, соответствующем продольной оси контейнера, как можно видеть на фиг. 3а и 3b.

Когда необходимо смешать тонкоизмельченные порошки, последние загружают на разделяющее средство 4 в одно отделение, например 2a, контейнера 2. Если используется незакрепленное средство для перемешивания, такое как кольца 10a и 10b, то оно вставляется по месту и контейнер закрывают.

Контейнер размещают в устройстве, которое поворачивает контейнер на 180^o в вертикальном направлении, тем самым оно переворачивается вверх дном. После такого поворота контейнер подвергается вибрации по меньшей мере в вертикальном направлении, но предпочтительно также и в горизонтальном направлении, для того, чтобы форсировать прохождение частиц сквозь перфорированное разделяющее средство 4 и способствовать разрушению агрегатов в порошке. Эти перемещения схематически показаны стрелками на фиг. 1, причем стрелкой A обозначено вращение контейнера в вертикальном направлении, стрелкой B - вибрация в вертикальном направлении и стрелкой C - вибрация контейнера в горизонтальном направлении. Устройство, которое может быть использовано для придания контейнеру этих вращательных и вибрационных перемещений, может представлять собой, например, мотор Ретча или любое другое аналогичное устройство. В ходе поворота контейнера на 180^o форсируется прохождение порошка из отделения 2a в отделение 2b контейнера через отверстия перфорированного разделяющего средства 4. Тем самым средство для перемешивания (10, 10') вызовет смешение порошков и разрушение образовавшихся агрегатов и форсирует прохождение частиц через отверстия разделяющего средства.

Вращение в смесителе, таком как конический смеситель, часто может вызывать сжатие порошка в некоторых областях порошкообразной массы и, вследствие электростатического заряда, создаваемого в когезионных порошках, частицы порошка прилипают к стенкам контейнера. Поэтому средство для перемешивания должно обеспечивать устранение таких проблем. Испытания показали, что наиболее эффективной формой перемешивающего средства является металлическое кольцо, предусмотренное в каждом отделении, как описано выше, однако также возможны другие формы перемешивающего средства. В ходе вибрации устройства после каждого поворота кольцо в самом верхнем отделении форсирует прохождение порошка вниз через отверстия разделяющего средства, причем кольцо в нижнем отделении будет расположено внизу этого отделения и сможет поддерживать движение порошка. Тем самым предотвращается прилипание порошка к стенкам, а также улучшается эффект перемешивания.

Вследствие того, что в порошкообразной смеси возникают электростатические силы между частицами и между частицами и стенками контейнера, средство для перемешивания, контейнер, а также разделяющее средство предпочтительно должны изготовляться из электропроводящего материала, такого как металл, например из нержавеющей стали, или в них должен быть предусмотрен электропроводящий слой, такой как слой металла или другого подобного материала, такого как, например, Тефлон. Также можно предусмотреть скребки или аналогичное средство воздействия на стенки при вращении и/или вибрации контейнера.

Затем процедура поворота повторяется снова путем обратного вращения контейнера на 180^o в вертикальном направлении. Таким образом будут использоваться обе стороны сетки, что приводит к эффективному разрушению агрегатов. В ходе процедуры периодически повторяющихся поворотов, в перерывах между поворотами, контейнер подвергают вибрации в вертикальном и/или горизонтальном направлении.

Для того, чтобы получить гомогенную смесь, эту процедуру необходимо повторить несколько раз. Были проведены испытания для того, чтобы определить оптимальное время смешивания и необходимое количество поворотов. Эти испытания описаны ниже, причем сводка полученных результатов приведена в таблице.

Контейнер может иметь различную конструкцию. Предварительным условием для контейнера, который будет применяться в устройстве согласно изобретению, является то, что он должен быть полностью закрыт и может вращаться вокруг оси, например, барабанный смеситель. Поэтому контейнер может иметь любую подходящую форму, такую как цилиндрическую, кубическую, сдвоенного конуса барабанную и V- или U-образные формы.

Средство для перемешивания, которое монтируется по меньшей мере в одном, предпочтительно во всех отделениях контейнера, может иметь любую подходящую форму. Средство для перемешивания может быть свободным, то есть незакрепленным по меньшей мере в одном отделении. Оно может иметь форму кольца или любую другую форму, такую как треугольная, прямоугольная, квадратная или эллиптическая. Средство для перемешивания также может иметь вид скребка, смонтированного на оси, предусмотренной внутри по меньшей мере одного из отделений. В этом случае вращающийся скребок, имеющий вид, например, плоской, разбивающей или множественной лопатки, спиральной ленты, якорного толкателя, спирального винта или любой другой подобной формы, предпочтительно приспособлен для осторожного прижатия порошка к сетке разделяющего средства. Средство для перемешивания может быть смонтировано на этой оси либо стационарно, либо со скользящей/вращательной посадкой.

Процедура проталкивания порошкообразной смеси через отверстия сетки также может быть осуществлена при использовании средства для перемешивания, например, с вращающимися скребками, которые одновременно вращаются и вибрируют.

Средство вращения и/или вибрации может быть выполнено вместе со средством для перемешивания контейнера вокруг его продольной оси.

В другой модификации, которая может обеспечить вибрацию перфорированной сетки для облегчения прохождения порошка через сетку, перемешивающее средство не нужно.

Обзор экспериментальных данных по смешению когезионных порошков.

Возможные типы конфигураций контейнера включают множество барабанных смесителей, таких как кубовый смеситель, цилиндрический смеситель или модифицированный конический смеситель, предпочтительно с плоскими краями. Объем контейнера может изменяться от 100 л до менее, чем 1 л. Ограничивающим фактором при выборе размера является техническое манипулирование с порошком и вращательным и/или вибрационным оборудованием, поскольку манипулирование с большими объемами когезионных порошков является весьма затруднительным. Испытания показали, что смешение может происходить надлежащим образом, даже в случае большого контейнера. Предпочтительно объемное заполнение контейнера составляет от менее 30% до 40% от общего объема контейнера. Конечный результат дополнительно будет зависеть от геометрии и конструкции смесителя, частоты вращения, времени смешения и природы веществ, подлежащих смешению. Наблюдаемая суммарная ошибка в опытах по смешению порошков также может быть обусловлена методом анализа, отбором пробы, смешением и примесями. При использовании настоящего изобретения для смешения порошков отклонения от гомогенности смеси могут быть менее 5%, и более предпочтительно составляют меньше 3%.

Описание способа смешения в соответствии с изобретением.

Эксперимент проводили, помещая одну из камер контейнера (суммарный объем 860 мл) 40 г порошков, состоящих из 0,80 г (2,0%) тонкоизмельченного активного медикаментозного вещества, например салбутамола, и 39,20 г тонкоизмельченного наполнителя или носителя, например лактозы, причем оба порошка имели размер частиц меньше 10 мкм, как показано на фиг. 1. Камеру закрывали и это оборудование помещали в вибрирующее устройство (мотор Ретча), обеспечивающее вибрационное перемещение как в вертикальном, так и в горизонтальном направлениях. Смеситель вращали вручную 9 раз в течение периода смешения (20 минут).

После завершения процедуры смешения из различных участков слоя порошка отбирали 10 образцов. Эти образцы были проанализированы, и найдено, что отклонения от гомогенности составляют 2,0%. Объем образцов был небольшим (менее 10 мг), для того, чтобы исключить существенное изменение общего объема слоя порошка.

В дополнительном эксперименте в тех же условиях, но при времени смешения, равном 40 мин и при 18 вращениях вручную, было получено отклонение от гомогенности смешения равное 0,96%.

Эти испытания также продемонстрировали, что, при смешении когезионных тонкоизмельченных порошков активных компонентов в интервале концентраций от 0,1 до 50% с другим компонентом, гомогенная смесь может быть получена в пределах 60 минут. Выбор параметров смешения, то есть число поворотов, амплитуда вибрации и время смешения, зависят от объема загрузки. В таблице, приведенной ниже, дана сводка результатов этих испытаний, которые были проведены с целью определения гомогенности полученной смеси при различных временах смешения.

Способ в соответствии с изобретением обеспечивает эффективное смешение когезионных тонкоизмельченных компонентов, взятых в большом, а также в малом количестве. Тем самым способ облегчает применение смесей порошков в ингаляционной терапии, когда необходима одновременная ингаляция нескольких компонентов: активные вещества/наполнители/разбавители/добавки. Часто необходима точная дозировка наполнителей, носителей, разбавителей и добавок при использовании очень активных медикаментозных веществ, которые должны назначаться в очень малых дозах. Для порошкообразной смеси могут потребоваться другие типы добавок, такие как промоторы поглощения, в случае использования ингаляционного способа лечения для веществ, проникновение которых через ткани в области бронхов является затрудненным.

Для некоторых смесей порошков, частицы которых чрезвычайно трудно перемешиваются, может потребоваться дополнительное смешение, для того, чтобы получить гомогенную смесь. С этой целью можно повторить несколько раз процедуру смешения согласно изобретению. После каждой процедуры смешения контейнер опорожняют, и порошкообразную смесь засыпают либо в тот же самый, либо в новый контейнер.

Формула изобретения

1. Способ смешивания по меньшей мере двух когезионных тонкоизмельченных порошков, таких, как тонкоизмельченные порошкообразные медикаменты, имеющие частицы размером меньше, чем 10 мкм, отличающийся тем, что порошки приводят во вращательное движение с использованием контейнера, имеющего по меньшей мере два отделения, разделенных по меньшей мере одним перфорированным разделяющим средством, причем вращательное движение контейнера периодически прекращают и порошок перемещают из одного отделения сквозь по меньшей мере одно перфорированное разделяющее средство в другое по меньшей мере одно отделение.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что контейнер вращают в вертикальном направлении на угол, практически равный 180^o, причем после каждого такого вращения порошок перемещают сквозь перфорированное разделяющее средство.

3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что в дополнение к вращательному движению контейнер подвергают также вибрационному движению до, или после, или в ходе вращения.

4. Способ по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что вибрационное движение осуществляют как в вертикальном, так и в горизонтальном направлениях.

5. Способ по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что при каждом перерыве вращения контейнера практически весь порошок перемещают сквозь по меньшей мере одно перфорированное разделяющее средство.

6. Способ по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что по меньшей мере на одно перфорированное разделяющее средство воздействуют вибрацией или ультразвуком, форсируя прохождение порошкообразной смеси сквозь отверстия по меньшей мере одного перфорированного разделяющего средства.

7. Способ по одному из пп.1-6, повторенный по меньшей мере один раз, отличающийся тем, что до повторения стадий способа контейнер опорожняют.

8. Устройство для смешивания когезионных тонкоизмельченных порошков, таких, как тонкоизмельченные порошкообразные медикаменты, имеющие размер частиц меньше, чем 10 мкм, для получения гомогенной смеси это устройство содержит контейнер (2), имеющий по меньшей мере два отделения (2а и 2b), разделенных по меньшей мере одним перфорированным разделяющим средством (4), причем по меньшей мере в одном отделении предусмотрено средство для смешивания порошков, средство вращения контейнера из одного положения в другое, причем угол вращения составляет 180^o, и средство для вибрации этого контейнера до или после вращения, а также в процессе вращения, посредством чего при эксплуатации устройства порошок перемещают из одного отделения сквозь по меньшей мере перфорированное разделяющее средство (4) в другое по меньшей мере одно отделение.

9. Устройство по п.8, отличающееся тем, что средство для вибрации контейнера при эксплуатации подвергают контейнер вибрации как в вертикальном, так и горизонтальном направлениях.

10. Устройство по п.8 или 9, отличающееся тем, что средство для перемешивания, предусмотренное по меньшей мере в одном из отделений (2а и 2b), содержит по меньшей мере одну свободно перемещающуюся часть, которая предпочтительно имеет форму кольца (10а и 10b).

11. Устройство по п.8 или 9, отличающееся тем, что средство для перемешивания содержит вращающиеся скребки (10a' и 10b'), предусмотренные на оси 11, проходящей через контейнер (2) в продольном направлении.

12. Устройство по одному из пп.8-11, отличающееся тем, что в отделениях (2а и 2b) предусмотрены отверстия, которые находятся на стороне, удаленной по меньшей мере от одного средства для разделения (4), причем эти отверстия закрыты сверху крышками (8а и 8b).

13. Устройство по одному из пп.8-12, отличающееся тем, что перфорированное средство для разделения представляет собой сетчатый экран.

14. Устройство по одному из пп.8-12, отличающееся тем, что перфорированное средство для разделения представляет собой сито.

15. Устройство по п.12, отличающееся тем, что отверстия в сетчатом экране или в сите имеют размер меньше 2 мм, предпочтительно меньше 1 мм.

16. Устройство по одному из пп.8-15, отличающееся тем, что по меньшей мере на одно перфорированное средство для разделения воздействует вибрация или ультразвук.

17. Устройство по одному из пп.8-16, отличающееся тем, что контейнер, средство для смешивания и по меньшей мере одно перфорированное средство для разделения произведены из материала или снабжены материалом, предотвращающим прилипание порошкообразной смеси к стенкам контейнера, средству для смешивания и/или по меньшей мере одному перфорированному разделяющему средству.

18. Ингалятор, приводимый в действие за счет дыхания и содержащий порошок, отличающийся тем, что в качестве порошка используют смесь, полученную в соответствии со способом по одному из пп.1-7.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4