Стабильный фармацевтический препарат, содержащий амлодипина безилат и атенолол

 

Стабильная твердая фармацевтическая композиция предназначена для перорального введения. Композиция включает амлодипина безилат в количестве от 3,0 до 20 мг и атенолол в количестве от 25,0 до 125 мг в комбинации с фармацевтически совместимыми эксципиентами. Разбавители выбирают из группы, включающей непосредственно прессуемую лактозу, безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, желатинированный крахмал, двухосновный фосфат кальция или его модифицированную форму. Разрыхрители выбирают из группы, включающей крахмал, модифицированный крахмал, натрий кроскармелозу. Связующие выбирают из группы, включающей крахмал, поливинилпирролидон и производные целлюлозы. Средства, придающие свойство скольжения, выбирают из группы, включающей стеарат магния, тальк и коллоидный диоксид кремния. Также описаны 5 вариантов способа получения фармацевтической композиции. Композиция характеризуется хорошей физической и химической стабильностью благодаря тщательно подобранным фармацевтическим эксципиентам, совместимым одновременно с двумя активными лекарственными ингредиентами. 6 c. и 10 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к стабильной фармацевтической композиции, содержащей сочетание лекарственных веществ, таких как амлодипина безилат, блокатор кальциевых каналов класса дигидропиридинов и атенолол, β-адреноблокатор-производное класса бензацетанилидов, которые используются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как стенокардия, инфаркт миокарда, гипертензия. Оно также относится к выбору фармацевтических эксципиентов для получения стабильной композиции, содержащей амлодипина безилат в сочетании с атенололом.

Настоящее изобретение относится также к способам получения указанной стабильной фармацевтической композиции.

Предпосылки изобретения Известно, что некоторые производные дигидропиридина, такие как нифедипин, фелодипин, никардипин, амлодипин и нисолидипин обладают блокирующим кальциевые каналы действием и могут использоваться для лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний, таких как стенокардия, инфаркт миокарда, гипертензия и т.д.

Также известно, что β-адреноблокаторы, такие как пропранолол, метапролол, атенолол, тимолол и т.д., также используются для лечения таких сердечно-сосудистых заболеваний.

Однако механизм действия блокаторов кальциевых каналов класса производных дигидропиридина существенно отличается от действия цепторблокаторов β-адренорецепторов при лечении сердечно-сосудистых недомоганий.

Сообщалось, что совместное введение антагониста ионов кальция верапамила и β-блокатора пропранолола может позволить достичь максимального улучшения симптомов при клинической стенокардии [Bassan., et al., "Additive antianginal effect of Verapamil in patients receiving Propranolol"., Br. Med. J., 284, 1067 (1982)].

Кроме того, сообщалось, что активность ренина плазмы у нормотензивных и гипертензивных пациентов увеличивается под влиянием блокатора кальциевых каналов нифедипина. Совместное введение нифедипина и β-блокатора пропранолола уменьшает активность ренина плазмы как у нормотензивных, так и у гипертензивных пациентов. Антигипертензивное действие нифедипина усиливается и пролонгируется пропранололом. Наблюдаемое увеличение частоты сердечных сокращений и активности ренина плазмы под влиянием нифедипина ингибируются пропранололом. Таким образом, β-блокатор ингибирует индуцируемое антагонистом кальция рефлекторное увеличение частоты сердечных сокращений, а также полностью ингибирует индуцируемое антагонистом кальция увеличение активности ренина плазмы. Так как побочные эффекты различных лекарственных средств могут быть даже устранены или подавлены введением сочетания обоих лекарственных веществ, объединенное введение таких двух видов лекарств может быть рекомендовано для удовлетворительного лечения гипертензии с минимальными побочными реакциями от используемых лекарственных средств [Aoki., et al., "Antihypertensive effect of Cardiovascukar celcium ion antagonist in hypertensive patients in the absence and presence of beta adrenergic blockade"., Am. Heaart J., 96, 218 (1978)].

В патенте Индии 168414 или в заявке на патент Великобритании 2188630 (Pfizer) описан способ получения безилатной соли амлодипина, то есть путем взаимодействия основания амлодипина с раствором бензолсульфоновой кислоты или ее аммониевой соли в инертном растворителе. В данном изобретении также описан способ получения таблеток, капсул и композиций для инъекций, содержащих амлодипина безилат в качестве единственного активного компонента в смеси с некоторыми эксципиентами.

В ЕР 0795327 Al (Pfizer Inc.) описан способ снижения заболеваемости и/или смертности у млекопитающих с застойной сердечной недостаточностью не-ишемической этиологии, включающий введение амлодипина или фармацевтически приемлемой соли добавления кислоты амлодипина и, необязательно, диуретика и/или дигоксина. Далее, данное изобретение относится к композициям, содержащим амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль и один из или оба из дигоксина и/или диуретика. В данном изобретении не описаны композиции амлодипина или его приемлемые соли с каким-либо блокатором кальциевых каналов.

В WO 96/28185 (Pfizer Inc.) описана композиция, содержащая соединение, выбранное из амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли или фелодипина, и АСЕ-ингибитор, выбранный из группы, включающей беназеприл, каптоприл, энала-прил, эналаприлат, фозиноприл натрий, лизиноприл, пентоприл, хинаприла гидрохлорид, хинаприлат, рамиприл, рамиприлат, трандолаприл и зофенаприл кальций, и необязательно содержащая диуретик и/или дигоксин. Даже при том, что в этом патентном документе описаны различные сочетания блокаторов кальциевых каналов с АСЕ-ингибиторами и диуретиками и/или дигоксином, в нем нет никакого упоминания относительно объединенных продуктов из блокаторов кальциевых каналов и β-блокаторов.

В патенте США 4794111 (Bayer) описана композиция, содержащая синергетическую эффективную смесь дигидропиридина, выбранного из группы, включающей низолидипин, нимодипин и ниитрендипин, и β-блокатора, выбранного из группы, включающей атенолол, соталол, тимолол и надолол. Однако в этом патентном документе не описано ничего о сочетании амлодипина безилата и атенолола.

В патенте США 4814175 (Schering) описан комбинированный препарат, содержащий лекарственное средство на основе дигидропиридина нифедипин с β-блокатором мепиндололом, в котором нифедипиновый компонент сочетания замедляет высвобождение активного соединения.

Аналогичные сочетания различных β-блокаторов с различными антагонистами кальция и/или с АСЕ-ингибиторами описаны в литературе и могут использоваться при лечении болезней, протекающих с расстройством кровообращения. Даже несмотря на то, что комбинированный продукт амлодипина безилата и атенолола дает хорошее сочетание при лечении гипертензии, стенокардии и инфаркта миокарда, ранее не было проделано никаких исследований, отсутствуют какие-либо упоминания в литературе относительно фармацевтических композиций, содержащих амлодипина безилат и атенолол, и относительно производственных процессов получения таких композиций, вероятно из-за трудности в подборе эксципиентов, которые совместимы с обоими лекарственными веществами в их сочетании с получением стабильной композиции, и также, вероятно, из-за трудностей, связанных с получением такой стабильной композиции.

Целью данного изобретения является определение эксципиентов, которые совместимы как с амлодипина безилатом, так и с атенололом в сочетании, разработка стабильной композиции и способ получения такого стабильного комбинированного препарата из амлодипина безилата и атенолола.

Сущность изобретения В соответствии с настоящим изобретением предложена стабильная фармацевтическая композиция, содержащая блокатор кальциевых каналов амлодипина безилат в сочетании с β-адреноблокатором атенололом в виде твердой дозированной формы для перорального введения пациентам, страдающим некоторыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Комбинированный продукт из амлодипина безилата и атенолола в соответствии с изобретением предпочтительно используется в виде твердого препарата, например, в виде таблеток, пилюль, драже, гранул, порошка, капсул или саше.

Изобретение далее относится к стабильному фармацевтическому комбинированному продукту из амлодипина безилата и атенолола в смеси с тщательно подобранными в результате исследований эксципиентами, совместимыми с обоими лекарствами, когда они взяты в сочетании, и необходимыми для процесса технологической обработки.

Настоящее изобретение относится далее к различным способам получения стабильного фармацевтического изделия комбинированного продукта из амлодипина безилата с атенололом и подобранных наполнителей.

Подробное описание изобретения Диапазон доз амлодипина безилата в комбинированном продукте согласно настоящему изобретению составляет 3,0-20,0 мг, а диапазон доз для атенолола составляет 25,0-125,0 мг. Наиболее предпочтительным диапазоном доз в комбинированном продукте составляет для амлодипина безилата 3,0-15,0 мг и для атенолола 25,0-100,0 мг.

Предпочтительный комбинированный препарат согласно настоящему изобретению включает безилатную соль амлодипина и атенолол в смеси с известными, но тщательно подобранными фармацевтическими эксципиентами, относящимися к категориям: разбавители, связующие, разрыхлители, пленкообразователи, пластификаторы, смазывающие средства и/или придающие свойство скольжения средства.

Примерами эксципиентов, широко известных в фармацевтической области, являются: разбавители, такие как лактоза, безводная лактоза, сублимационно-высушенная лактоза, крахмал, прессуемые крахмалы, гидролизованные крахмалы, микрокристаллическая целлюлоза, другие производные целлюлозы, маннит, сорбит, сахароза и материалы на основе сахарозы, декстроза, дигидрат двухосновного фосфата кальция, дигидрат сульфата кальция; связующие, такие как производные целлюлозы, камедь, желатин, трагакант, сорбит, глюкоза, крахмальная паста, желатинированный крахмал, поливинилпирролидон, альгинат натрия и производные альгината; смазывающие средства, такие как стеариновая кислота, соли стеариновой кислоты, тальк, полиэтиленгликоли и воски; придающие свойство скольжения средства, такие как производные двуокиси кремния, тальк и кукурузный крахмал. В качестве примеров средств, способствующих разрыхлению, могут быть указаны: крахмал, модифицированный крахмал, целлюлоза и производные целлюлозы, поперечносшитый поливинилпирролидон и альгинат натрия.

Для специалистов в фармации очевидно, что для хорошей физической и химической стабильности фармацевтического продукта необходимо, чтобы каждый из эксципиентов в композиции имел хорошую физическую и химическую совместимость с активными веществами в продукте и с другими эксципиентами, как независимо, так и когда они берутся в сочетании. И также очевидно, что для изучения совместимости лекарственного вещества с эксципиентом используются либо тепловые методы, такие как дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC), либо исследование физической и химической стабильности лекарственного вещества, представленного в виде однородной смеси с эксципиентами в различных сочетаниях, при различных и ускоренных или длительных условиях.

В ходе изучения совместимости лекарственного вещества и эксципиента для указанного фармацевтического комбинированного продукта амлодипина безилата и атенолола было неожиданно найдено, что, хотя многие из эксципиентов физически и химически совместимы с амлодипина безилатом и атенололом, когда они исследуются независимо, только немногие из этих эксципиентов совместимы с сочетанием указанных двух лекарственных веществ и обнаружено, что некоторые эксципиенты, совместимые независимо с амлодипина безилатом, несовместимы с атенололом и наоборот.

Этот интересный результат исследований привел к тщательному скринингу эксципиентов, которые являются совместимыми как с амлодипина безилатом, так и с атенололом с получением их комбинированного продукта.

Когда исследование совместимости лекарственного вещества с эксципиентом для амлодипина безилата проводилось с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии с использованием DSC-25, снабженного процессором ТС-11 ТА (Mettler, Швейцария), выяснилось, что совместимыми являются кукурузный крахмал, лактоза, безводная лактоза, непосредственно прессуемая лактоза, желатинированный крахмал, тальк, безводный дикальцийфосфат, гранулированный дикальцийфосфат, микрокристаллическая целлюлоза и натрий кроскармелоза. Натрий крахмал гликолят и стеарат магния были признаны несовместимыми.

Аналогичным способом проводили изучение совместимости лекарственного вещества с эксципиентом для атенолола с помощью DSC, и было найдено, что кукурузный крахмал, лактоза, безводная лактоза, непосредственно прессуемая лактоза, тальк, безводный дикальцийфосфат, гранулированный дикальцийфосфат, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния, натрий крахмал гликолят, коллоидный диоксид кремния и натрий кроскармелоза совместимы. Желатинированный крахмал был признан несовместимым.

Когда изучение совместимости лекарственного вещества с эксципиентом проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), образцы смеси лекарственное вещество - эксципиент выдерживали в условиях повышающейся температуры и влажности в течение определенного времени, было найдено, что амлодипина безилат совместим с безводной лактозой, прессуемой лактозой, микрокристаллической целлюлозой, кукурузным крахмалом, безводным дикальцийфосфатом, гранулированным дикальцийфосфатом, поливинилпирролидоном, гидроксипропилметилцеллюлозой, стеаратом магния, коллоидным диоксидом кремния, тальком и натрий кроскармелозой. Было найдено, что амлодипина безилат несовместим с поливинилполипирролидоном, альгинатом натрия, желатином и гидроксипропилцеллюлозой.

Было проведено аналогичное исследование методом ВЭЖХ и обнаружено, что атенолол совместим с безводной лактозой, непосредственно прессуемой лактозой, микрокристаллической целлюлозой, кукурузным крахмалом, безводным дикальцийфосфатом, гранулированным дикальцийфосфатом, альгинатом натрия, гидроксипропилцеллюлозой, стеаратом магния, желатинированным крахмалом, поливинилпирролидоном, гидроксипропилметилцеллюлозой; и найдено, что атенолол несовместим с поливинилполипирролидоном.

Подобное исследование совместимости лекарственное вещество - эксципиент было проведено методом ВЭЖХ для сочетания амлодипина безилата и атенолола с различными эксципиентами. Найдено, что с указанными веществами, взятыми в сочетании, совместимыми являются кукурузный крахмал, безводный дикальцийфосфат, гранулированный дикальцийфосфат, безводная лактоза, непосредственно прессуемая лактоза, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, желатинированный крахмал, натрий кроскармелоза, микрокристаллическая целлюлоза, полиэтиленгликоль, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, тальк; а несовместимыми являются натрий крахмал гликолят, поливинилполипирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, альгинат натрия и желатин.

Изобретение уникально, поскольку указанный комбинированный продукт физически и химически устойчив в течение периода срока годности только тогда, когда указанные лекарственные вещества - амлодипина безилат и атенолол - находятся в смеси с некоторыми тщательно исследованными и отобранными эксципиентами.

Соответственно, настоящее изобретение относится к стабильной фармацевтической композиции, содержащей производное дигидропиридина и производное бензацетамида вместе с выбранными эксципиентами, которые включают: разбавители, предпочтительно выбранные из группы, включающей непосредственно прессованную лактозу, безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, желатинированный крахмал, двухосновный фосфат кальция или его модифицированную форму; разрыхлители, предпочтительно выбранные из группы, включающей крахмал, модифицированный крахмал, натрий кроскармелозу; связующие, предпочтительно выбранные из группы, включающей крахмал, поливинилпирролидон и производные целлюлозы; придающие свойство скольжения средства, предпочтительно выбранные из группы, включающей стеарат магния, тальк и коллоидный диоксид кремния; и другие различные вспомогательные вещества, требуемые для обработки и получения стабильного препарата.

Специалисту в данной области понятно, что для хорошей физической и химической стабильности фармацевтического продукта производственный процесс, выбранный и используемый для получения продукта с выбранными эксципиентами, ни физически, ни химически не должен действовать на лекарственные вещества, присутствующие в продукте, как во время технологического процесса, так и в течение всего периода срока годности изделия. Кроме этого, обычно желательно, чтобы выбранный технологический процесс был прост, достаточно короток и был совместим с оборудованием, известным в технологии лекарств, без многочисленных технологических трудностей.

Специалисту в фармацевтической области также понятно, что изучение стабильности целевых препаратов должно быть проведено, по крайней мере, на трех партиях при температуре 40 ± 2^oС и при влажности 75 ± 5% в течение как минимум шести месяцев и при температуре 40± 2^oС и при влажности 60 ± 5% в течение достаточного периода, составляющего 12 месяцев. Изучение стабильности всех разработанных фармацевтических комбинированных продуктов амлодипина безилата и атенолола проведено согласно ICH Harmonized Tripartite Guidelines, "Stability testing of New drug substances and Products".

В соответствии с воплощением по настоящему изобретению предложен способ получения стабильной фармацевтической композиции, содержащей производное дигидропиридина и производное бензацетамида, который включает (i) гранулирование β-блокатора атенолола вместе с тщательно отобранными эксципиентами методом влажной грануляции, (ii) получение смеси таких гранул с блокатором кальциевых каналов безилатной солью амлодипина и совместимых эксципиентов, (iii) приготовленная таким образом смесь может быть спрессована в таблетки с использованием обычного компрессионного набора инструментов, известных в данной области, или может быть помещена в капсулы или саше для перорального введения человеку.

В соответствии с другим воплощением по настоящему изобретению предложен способ получения стабильной фармацевтической композиции, содержащей производное дигидропиридина и производное бензацетамида, который включает (i) гранулирование β-блокатора атенолола вместе с тщательно отобранными эксципиентами методом влажной грануляции или сухим прессованием, (ii) получение смеси блокатора кальциевых каналов безилатной соли амлодипина с несколькими отобранными эксципиентами и покрытие этого смешанного продукта совместимым защитным полимером; и (iii) полученные таким образом гранулы из (i) и смешанного продукта по (ii) могут быть смазаны и спрессованы в таблетки с использованием обычного компрессионного набора инструментов, известных в данной области, или могут быть помещены в капсулы или саше для перорального введения человеку.

Согласно еще одному воплощению по настоящему изобретению предложен способ получения устойчивой фармацевтической композиции, содержащей производное дигидропиридина и производное бензацетамида, который включает (i) гранулирование β-блокатора атенолола вместе с выбранными эксципиентами сухим прессованием, (ii) получение смеси таких гранул с выбранным блокатором кальциевых каналов безилатной солью амлодипина и тщательно отобранными эксципиентами, (iii) приготовленная таким образом смесь может быть спрессована в таблетки с использованием обычного компрессионного набора инструментов, известных в данной области, или могут быть помещены в капсулы или саше для перорального введения человеку.

В соответствии с еще одним воплощением по настоящему изобретению предложен способ получения устойчивой фармацевтической композиции, содержащей производное дигидропиридина и производное бензацетамида, который включает способ прямого прессования β-блокатора атенолола вместе с блокатором кальциевых каналов безилатной солью амлодипина и с тщательно исследованными и выбранными эксципиентами, используя обычный компрессионный набор инструментов, известный в данной области.

В соответствии с еще одним воплощением настоящего изобретения предложен способ получения устойчивой фармацевтической композиции, содержащей производное дигидропиридина и производное бензацетамида, который включает (i) гранулирование β-блокатора атенолола вместе с тщательно отобранными эксципиентами методом грануляции или сухим прессованием; (ii) получение смеси блокатора кальциевых каналов безилатной соли амлодипина с совместимыми эксципиентами и (iii) полученные таким образом гранулы из (i) и смешанная форма из (ii) могут быть спрессованы в двухслойные таблетки, характеризующиеся наличием двух разных лекарственных веществ в двух разных слоях, используя обычный компрессионный набор инструментов, известный в данной области.

Следующие примеры служат для иллюстрации изобретения, однако они не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения любым способом, так как эти примеры и другие их эквиваленты понятны специалисту в фармацевтической области в свете описания настоящего изобретения и прилагаемой формулы изобретения.

Примеры I, II и III представлены в табл.1.

(i) Компоненты 1-3 просеивают, смешивают и подвергают влажному гранулированию с крахмальной пастой, приготовленной из компонентов 4 и 13. Гранулят пропускают через мельницу и сито с получением подходящих соответствующих гранул. Гранулы сушат в лотковой сушилке или сушилке с псевдоожиженным слоем. (ii) Высушенные гранулы смешивают с предварительно просеянными компонентами 5-10 в подходящем смесителе в течение 5-10 минут, и в смеситель добавляют компоненты 11 и 12 и перемешивание продолжают еще 15 минут. (iii) Затем конечную смесь пропускают через ротационный таблеточный пресс с получением таблеток соответствующей прочности или помещают в твердые желатиновые капсулы на полуавтоматической капсулирующей машине.

Пример IV представлен в табл.2.

(i) Компоненты 1 и 2 просеивают, смешивают в планетарном смесителе и гранулируют, используя пасту крахмала, приготовленную из компонентов 3 и 13. Гранулят пропускают через мельницу и сито с получением подходящих гранул. Гранулы сушат в лотковой сушилке или в сушилке с псевдоожиженным слоем. (ii) Компоненты 4-6 просеивают, смешивают и покрывают раствором компонента 7. Покрытые гранулы пропускают через сетчатый фильтр с получением соответствующих покрытых оболочкой гранул. (iii) Гранулы атенолола, полученные на стадии (i), и покрытые гранулы амлодипина безилата, полученные на стадии (ii), смешивают с просеянным компонентом 9 в течение 10-15 минут в смесителе. К вышеуказанной смеси добавляют просеянные компоненты 10-12 в смесителе и перемешивание продолжают еще в течение 10-15 минут. (iv) Вышеуказанную полученную смесь пропускают через ротационный таблеточный пресс с получением таблеток соответствующей прочности или помещают в твердые желатиновые капсулы на полуавтоматической капсулирующей машине.

Примеры V, VI и VII представлены в табл.3.

(i) Компоненты 1-4 смешивают в планетарном смесителе в течение 15 минут и смесь спрессовывают на цилиндрическом уплотнителе. Спрессованные хлопья измельчают и отбирают с получением соответствующих гранул. (ii) Гранулы смешивают с просеянными компонентами 5-8 в смесителе в течение нескольких минут. Просеянные компоненты 9, 10 и 11 добавляют к материалу в смесителе и перемешивание продолжают в течение 10-15 минут. (iii) Конечную смесь прессуют в таблетки в ротационном таблеточном прессе или помещают в твердые желатиновые капсулы на полуавтоматической капсулирующей машине.

Примеры VIII, IX и Х представлены в табл.4.

(i) Компоненты 1-7 просеивают и смешивают в планетарном смесителе до получения однородной смеси. (ii) Затем смесь переносят в смеситель вместе с просеянными компонентами 8-10 и смешивают в течение 15 минут. (iii) Конечную смесь прессуют в таблетки на ротационном таблеточном прессе с получением таблеток соответствующей прочности.

Примеры XI и XII представлены в табл.5.

(i) Компоненты 1-3 просеивают, смешивают и подвергают влажному гранулированию с пастой крахмала, полученной из компонентов 4 и 8. Гранулят пропускают через мельницу и решетчатый фильтр с получением соответствующих гранул. Гранулы сушат в лотковой сушилке или в сушилке с псевдоожиженным слоем. (ii) Высушенные гранулы смешивают с предварительно просеянными компонентами 5-7 в подходящем смесителе в течение 5-10 минут. (iii) Компоненты 9-11 просеивают и смешивают в подходящем смесителе. К этой смеси добавляют просеянные компоненты 12 и 13 и еще раз смешивают. (iv) Гранулы, полученные на стадии (ii), и смесь, полученную на стадии (iii), пропускают через слойный пресс с получением двухслойных таблеток таким образом, что гранулы со стадии (ii) образуют первый слой и смесь со стадии (iii) образует второй слой.

Примеры XIII и XIV представлены в табл.6.

(i) Компоненты 1-7 просеивают, смешивают в планетарном смесителе до получения однородной смеси. (ii) Просеянные компоненты 5-7 добавляют к вышеуказанной смеси в смесителе и перемешивают в течение 10-15 минут. (iii) Компоненты 8-10 просеивают и хорошо смешивают. (iv) Просеянные компоненты 11 и 12 добавляют к продукту со стадии (iii) и смешивают в смесителе в течение 10 минут. (v) Смесь, полученную на стадии (ii), и смесь, полученную на стадии (iv), пропускают через слойный пресс с получением двухслойных таблеток таким образом, что смесь со стадии (ii) образует первый слой, а смесь со стадии (iv) образует второй слой.

Формула изобретения

1. Стабильная твердая фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов, представляющий собой амплодипин безилат, в количестве от 3,0 до 20,0 мг и бензолацетамидный β-адреноблокатор, представляющий собой атенолол, в количестве от 25,0 до 125 мг в комбинации с фармацевтически совместимыми эксципиентами, которые включают разбавители, предпочтительно выбираемые из группы, включающей непосредственно прессуемую лактозу, безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, желатинированный крахмал, двухосновный фосфат кальция или его модифицированную форму; разрыхлители, предпочтительно выбираемые из группы, включающей крахмал, модифицированный крахмал, натрий кроскармелозу; связующие, предпочтительно выбираемые из группы, включающей крахмал, поливинилпирролидон и производные целлюлозы; средства, придающие свойство скольжения, предпочтительно выбираемые из группы, включающей стеарат магния, тальк и коллоидный диоксид кремния.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, включающая амлодипин безилат в количестве от 3,0 до 15,0 мг и атенолол в количестве от 25,0 до 100,0 мг.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, включающая амлодипин безилат в количестве 7,29 мг и атенолол в количестве 50,0 мг.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, выполненная в виде таблетки или капсулы.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, выполненная в виде двухслойной таблетки с локализацией лекарственных веществ амлодипин безилата и атенолола в двух различных слоях.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, содержащая лекарственные вещества и эксципиенты в следующем количестве, мг: Атенолол - 25-100 Амлодипин безилат - 3-15 Кукурузный крахмал - 100-250 Безводный дикальция фосфат - 80-210 Непосредственно прессуемый дикальция фосфат - 30-250
Желатинированный крахмал - 25-150
Коллоидный диоксид кремния - 3-20
Тальк - 3-10
Стеарат магния - 5-15
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, содержащая лекарственные вещества и эксципиенты в следующем количестве, мг:
Атенолол - 25-100
Амлодипин безилат - 3-15
Кукурузный крахмал - 120-250
Желатинированный крахмал - 25-150
Безводная лактоза - 20-100
Микрокристаллическая целлюлоза - 20-125
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 5-25
Натрий кроскармеллоза - 5-20
Коллоидный диоксид кремния - 3-15
Тальк - 5-10
Стеарат магния - 5-15
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, содержащая лекарственные вещества и эксципиенты в следующем количестве, мг:
Атенолол - 25-100
Амлодипин безилат - 3-15
Кукурузный крахмал - 50-200
Желатинированный крахмал - 100-250
Безводный дикальция фосфат - 20-100
Микрокристаллическая целлюлоза - 50-200
Непосредственно прессуемый дикальция фосфат - 150-300
Натрий кроскармеллоза - 5-20
Коллоидный диоксид кремния - 5-20
Тальк - 5-15
Стеарат магния - 8-18
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, содержащая лекарственные вещества и эксципиенты в следующем количестве, мг:
Атенолол - 25-100
Амлодипин безилат - 3-15
Кукурузный крахмал - 20-100
Желатинированный крахмал - 100-300
Микрокристаллическая целлюлоза - 100-300
Непосредственно прессуемый дикальция фосфат - 150-380
Натрий кроскармеллоза - 5-20
Непосредственно прессуемая лактоза - 100-300
Коллоидный диоксид кремния - 5-20
Тальк - 5-15
Стеарат магния - 8-20
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, содержащая лекарственные вещества и эксципиенты в следующем количестве, мг:
Атенолол - 25-100
Амплодипин безилат - 3-15
Кукурузный крахмал - 50-250
Желатинированный крахмал - 20-200
Микрокристаллическая целлюлоза - 50-180
Непосредственно прессуемый дикальция фосфат - 30-180
Натрий кроскармеллоза - 5-20
Коллоидный диоксид кремния - 5-20
Тальк - 5-15
Стеарат магния - 8-20
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-10, сохраняющая стабильность не менее 18 месяцев при хранении при температуре от 15 до 25^oС.

12. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп. 1-4 или 6-11, в котором (i) атенолол вместе с указанными совместимыми фармацевтически приемлемыми эксципиентами гранулируют способом влажной грануляции, (ii) полученные гранулы смешивают с амлодипин безилатом и указанными совместимыми фармацевтически приемлемыми эксципиентами и (iii) полученную смесь прессуют в таблетки или заполняют ею твердые желатиновые капсулы.

13. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп. 1-4 или 6-11, в котором (i) атенолол вместе с указанными совместимыми фармацевтически приемлемыми эксципиентами гранулируют способом влажной грануляции или сухого прессования, (ii) смешивают амлодипин безилат с указанными совместимыми фармацевтически приемлемыми эксципиентами и покрывают совместимым защитным полимером, (iii) гранулы стадии (i) и смесь с полимерным защитным покрытием стадии (ii) смешивают с лубрикантом и прессуют полученную смесь в таблетки или заполняют ею твердые желатиновые капсулы.

14. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп. 1-4 или 6-11, в котором (i) атенолол вместе с указанными совместимыми фармацевтически приемлемыми эксципиентами гранулируют с помощью способа сухого прессования, (ii) смешивают полученные гранулы с амплодипин безилатом и указанными совместимыми фармацевтически приемлемыми эксципиентами и (iii) полученную смесь прессуют в таблетки или заполняют ею твердые желатиновые капсулы.

15. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп. 1-4 или 6-11, в котором амлодипин безилат и атенолол смешивают с указанными совместными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, просеивают и полученную смесь непосредственно прессуют в таблетки или заполняют ее твердые желатиновые капсулы.

16. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп. 1-3 или 5, в котором (i) атенолол вместе с указанными совместимыми фармацевтически приемлемыми эксципиентами, необходимыми для технологической обработки, гранулируют способом влажной грануляции или сухого прессования, (ii) полученные гранулы обрабатывают лубрикантом, (iii) амлодипин безилат и указанные совместимые фармацевтически приемлемые эксципиенты просеивают, смешивают и обрабатывают лубрикантом, (iv) из гранул, полученных на стадии (ii) и смеси, полученной на стадии (iii), формируют двухслойные таблетки с использованием послойного пресса так, чтобы гранулы стадии (ii) образовывали первый слой, а смесь стадии (iii) образовывала второй слой двухслойной таблетки.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6

NF4A Восстановление действия патента Российской Федерации на изобретение

Извещение опубликовано: 10.05.2006        БИ: 13/2006

---