Агонисты аполипопротеина а-i и их использование для лечения заболеваний, связанных с дислипидемией

 

Изобретение относится к агонисту АроА-I, включающему пептид или пептидный аналог, содержащий от 15 до 29 аминокислотных остатков, который образует амфипатическую α-спираль в присутствии липидов и который характеризуется следующей формулой: Z₁-X₁-X₂-X₃-X₄-X₅-X₆-X₇-X₈-X₉-X₁₀-X₁₁-X₁₂-X₁₃-X₁₄-X₁₅-X₁₆-X₁₇-X₁₈-X₁₉-X₂₀-X₂₁-X₂₂-X₂₃-Z₂, или его фармацевтически приемлемая соль, значения радикалов см. формулу изобретения. Соединения по изобретению обладают высокой агонистической активностью в отношении аполипопротеина А-I и могут использоваться для лечения заболеваний, связанных с дислипопротеинемией, включая гиперхолестеринемию, сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, рестеноз и септический шок. Описаны также мультимерный агонист АроА-I, комплекс агониста АроА-I и липида, фармацевтические композиции, включающие соединения по изобретению, а также способ лечения с помощью агонистов АроА-I. 14 с. и 48 з.п. ф-лы, 19 табл., 30 ил.

Текст описания в факисимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Агонист АроА-I, включающий: (i) пептид или пептидный аналог, содержащий от 15 до 29 аминокислотных остатков, который образует амфипатическую α-спираль в присутствие липидов и который характеризуется следующей формулой (I): Z₁-X₁-X₂-X₃-X₄-X₅-X₆-X₇-X₈-X₉-X₁₀-X₁₁-X₁₂-X₁₃-X₁₄-X₁₅-X₁₆-X₁₇-X₁₈-X₁₉-X₂₀Х₂₁-Х₂₂-Х₂₃-Z₂, или его фармацевтически приемлемая соль, где X₁ представлен пролином (Р), аланином (А), глицином (G), глутамином (Q), аспарагином (N), аспарагиновой кислотой (D) или D-пролином (р); Х₂ представлен алифатической аминокислотой; Х₃ представлен лейцином (L) или фенилаланином (F); Х₄ представлен кислой аминокислотой; Х₅ представлен лейцином (L) или фенилаланином (F); Х₆ представлен лейцином (L) или фенилаланином (F);
Х₇ представлен гидрофильной аминокислотой;
X₈ представлен кислой или основной аминокислотой;
Х₉ представлен лейцином (L) или глицином (G);
Х₁₀ представлен лейцином (L), триптофаном (W) или глицином (G)
Х₁₁ представлен гидрофильной аминокислотой;
X₁₂ представлен гидрофильной аминокислотой;
Х₁₃ представлен глицином (G) или алифатической аминокислотой;
Х₁₄ представлен лейцином (L), триптофаном (W), глицином, (G) или Nal;
Х₁₅ представлен гидрофильной аминокислотой;
Х₁₆ представлен гидрофобной аминокислотой;
Х₁₇ представлен гидрофобной аминокислотой;
X₁₈ представлен основной аминокислотой, глутамином (Q) или аспарагином (N);
X₁₉ представлен основной аминокислотой, глутамином (Q) или аспарагином (N);
Х₂₀ представлен основной аминокислотой;
X₂₁ представлен алифатической аминокислотой;
Х₂₂ представлен основной аминокислотой;
Х₂₃ отсутствует или представлен основной аминокислотой;
Z₁ представлен H₂N- или RC(O)NH-;
Z₂ представлен -C(O)NRR, -C(O)OR, или -С(O)ОН, или соответствующей солью;
каждый R независимо друг от друга представлен -Н, С_1-6-алкилом, С_1-6-алкенилом, С_1-6-алкинилом, С_5-20-арилом, С_6-26-алкарилом, 5-20-атомным гетероарилом, 6-26-атомным алкгетероарилом или 1-7-аминокислотным пептидом или пептидным аналогом;
каждый знак "-" между остатками Х_n независимо друг от друга обозначает амидную связь, замещенную амидную связь, изостер амида или миметик амида;
или (ii) делетированную форму формулы (I), в которой по крайней мере одна и вплоть до восьми остатков из X₁, Х₂, Х₃, Х₄, Х₅, Х₆, Х₇, Х₈, X₉, Х₁₀, Х₁₁, X₁₂, X₁₃, X₁₄, X₁₅, X₁₆, X₁₇, X₁₈, X₁₉, Х₂₀, Х₂₁ и Х₂₂ делетированы; или (iii) измененную форму формулы (I), в которой по крайней мере одна и вплоть до восьми остатков из ₁, Х₂, Х₃, Х₄, Х₅, Х₆, Х₇, X₈, X₉, Х₁₀, Х₁₁, Х₁₂, X₁₃, X₁₄, Х₁₅, X₁₆, X₁₇, X₁₈, X₁₉, Х₂₀, Х₂₁, Х₂₂ и Х₂₃ по консервативному типу заменены на другие аминокислотные остатки.

2. Агонист АроА-I по п. 1, который проявляет по крайней мере 38%-ную активность по активации фермента LCAT по сравнению с АроА-I человека.

3. Агонист АроА-I по п. 1, который является измененной формой формулы (I).

4. Агонист АроА-I по п. 3, в составе которого гидрофобные остатки зафиксированы в соответствии с формулой (I), а по крайней мере один нефиксированный остаток заменен по консервативному типу на другой аминокислотный остаток.

5. Агонист АроА-I по п. 4, в котором: X₁ представлен пролином (Р), D-пролином (р), глицином (G) или аланином (А); Х₂ представлен аланином (А), лейцином (L) или валином (V); Х₃ представлен лейцином (L) или фенилаланином (F); Х₅ представлен лейцином (L) или фенилаланином (F); Х₆ представлен лейцином (L) или фенилаланином (F'); X₉ представлен лейцином (L) или глицином (G); Х₁₀ представлен лейцином (L), триптофаном (W) или глицином (G); X₁₃ представлен лейцином (L), глицином (G) или Aib; Х₁₄ представлен лейцином, Nal, триптофаном (W) или глицином (G); Х₁₆ представлен аланином (А), Nal, триптофаном (W), глицином (G), лейцином (L) или фенилаланином (F); Х₁₇ представлен лейцином (L), глицином (G) или Nal; X₂₁ представлен лейцином (L) и по крайней мере один из остатков Х₄, Х₇, Х₈, Х₁₁, X₁₂, X₁₅, X₁₈, X₁₉, Х₂₀, Х₂₂ и Х₂₃ заменен по консервативному типу на другой аминокислотный остаток.

6. Агонист АроА-I по п. 3, в котором гидрофильные остатки зафиксированы в соответствии с формулой (I), а по крайней мере один нефиксированный остаток заменен по консервативному типу на другой аминокислотный остаток.

7. Агонист АроА-I по п. 6, в котором Х₄ представлен аспарагиновой кислотой (D) или глутаминовой кислотой (Е); Х₇ представлен лизином (К), аргинином (R) или орнитином; X₈ представлен аспарагиновой кислотой (D) или глутаминовой кислотой (Е); Х₁₁ представлен аспарагином (N) или глутамином (Q); Х₁₂ представлен глутаминовой кислотой (Е) или аспарагиновой кислотой (D); Х₁₅ представлен аспарагиновой кислотой (D) или глутаминовой кислотой (Е); X₁₈ представлен глутамином (Q), аспарагином (N), лизином (К) или орнитином; X₁₉ представлен глутамином (Q), аспарагином (N), лизином (К) или орнитином; Х₂₀ представлен лизином (К) или орнитином; Х₂₂ представлен лизином (К) или орнитином; Х₂₃ отсутствует или представлен лизином (К) и по крайней мере один из остатков X₁, Х₂, Х₃, Х₅, Х₆, Х₉, Х₁₀, X₁₃, X₁₄, X₁₆, X₁₇ и Х₂₁ заменен по консервативному типу на другой аминокислотный остаток.

8. Агонист АроА-I по п. 7, в составе которого Х₃ представлен лейцином (L) или фенилаланином (F), Х₆ представлен фенилаланином (F), Х₉ представлен лейцином (L) или глицином (G), Х₁₀ представлен лейцином (L), или триптофаном (W), или глицином (G) и по крайней мере один из остатков X₁, Х₂, Х₅, Х₁₃, Х₁₄, Х₁₆, X₁₇ и X₂₁ заменен по консервативному типу на другой аминокислотный остаток.

9. Агонист АроА-I по п. 5 или 7, в составе которого заменяющий остаток классифицируется в ту же подгруппу, что и заменяемый остаток.

10. Агонист АроА-I по п. 1, являющийся делегированной формой формулы (I).

11. Агонист АроА-I по п. 10, в составе которого один виток спирали пептида или пептидного аналога делетирован.

12. Агонист АроА-I по п. 1, являющийся состоящим из 22-23 аминокислот пептидом или пептидным аналогом формулы (I).

13. Агонист АроА-I по п. 12, в составе которого знак "-" между остатками обозначает группу -C(O)NH-, Z₁ представлен H₂N-, и Z₂ представлен -С(O)ОН или его солью.

14. Агонист АроА-I по п. 13, в составе которого Х₁ представлен пролином (Р), аланином (А), глицином (G), аспарагином (N), глутамином (Q), аспарагиновой кислотой (D) или D-пролином (р); Х₂ представлен аланином (А), валином (V) или лейцином (L); X₃ представлен лейцином (L) или фенилаланином (F); Х₄ представлен аспарагиновой кислотой (D) или глутаминовой кислотой (Е); X₅ представлен лейцином (L) или фенилаланином (F); Х₆ представлен лейцином (L) или фенилаланином (F); Х₇ представлен лизином (К), аргинином (R) или орнитином; X₈ представлен аспарагиновой кислотой (D) или глутаминовой кислотой (Е); Х₉ представлен лейцином (L) или глицином (G); X₁₀ представлен лейцином (L), триптофаном (W) или глицином (G); Х₁₁ представлен аспарагином (N) или глутамином (Q); X₁₂ представлен глутаминовой кислотой (Е) или аспарагиной кислотой (D); Х₁₃ представлен глицином (G), лейцином (L) или Aib; Х₁₄ представлен лейцином (L), Nal, триптофаном (W) или глицином (G); X₁₅ представлен аспарагиновой кислотой (D) или глутаминовой кислотой (Е); Х₁₆ представлен аланином (А), Nal, триптофаном (W), лейцином (L), фенилаланином (F) или глицином (G); Х₁₇ представлен глицином (G), лейцином (L) или Nal; X₁₈ представлен глутамином (Q), аспарагином (N), лизином (К) или орнитином; Х₁₉ представлен глутамином (Q), аспарагином (N), лизином (К) или орнитином; Х₂₀ представлен лизином (К) или орнитином; Х₂₁ представлен лейцином (L); Х₂₂ представлен лизином (К) или орнитином и Х₂₃ отсутствует или представлен лизином (К).

15. Агонист АроА-I по п. 14, в составе которого аминокислота Х₂₃ отсутствует.

16. Агонист АроА-I по п. 13 или 14, в составе которого один из остатков X₁₈ или X₁₉ представлен глутамином (Q) или аспарагином (N), а при этом другой остаток X₁₈ или X₁₉ представлен лизином (К) или орнитином.

17. Агонист АроА-I по п. 14, в составе которого каждый из остатков Х₉, Х₁₀, Х₁₃, X₁₄, Х₁₅ и X₁₇ не является глицином (G).

18. Агонист АроА-I по п. 14, в составе которого один из остатков Х₉, Х₁₀, Х₁₃, X₁₄, X₁₅ и X₁₇ представлен глицином (G), а остальные не являются глицином (G).

19. Агонист АроА-I по п. 1, который выбирают из группы, включающей:
пептид 1 PVLDLFRELLNELLEZLKQKLK (SEQIDN01);
пептид 2 GVLDLFRELLNELLEALKQKLKK (SEQ ID NO 2);
пептид 3 PVLDLFRELLNELLEWLKQKLK (SEQ ID NO 3);
пептид 4 PVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO 4);
пептид 5 PVLDLFRELLNELLEALKQKLKK (SEQ ID NO 5);
пептид 6 PVLDLFRELLNEXLEALKQKLK (SEQ ID NO 6);
пептид 7 PVLDLFKELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO 7);
пептид 8 PVLDLFRELLNEGLEALKQKLK (SEQ ID NO 8);
пептид 9 PVLDLFRELGNELLEALKQKLK (SEQ ID NO 9);
пептид 10 PVLDLFRELLNELLEAZKQKLK (SEQ ID NO 10);
пептид 11 PVLDLFKELLQELLEALKQKLK (SEQ ID NO 11);
пептид 12 PVLDLFRELLNELLEAGKQKLK (SEQ ID NO 12);
пептид 13 GVLDLFRELLNEGLEALKQKLK (SEQ ID NO 13);
пептид 14 PVLDLFRELLNELLEALOQOLO (SEQ ID NO 14);
пептид 15 PVLDLFRELWNELLEALKQKLK (SEQ ID NO 15);
пептид 16 PVLDLLRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO 16);
пептид 17 PVLELFKELLQELLEALKQKLK (SEQ ID NO 17);
пептид 18 GVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO 18);
пептид 19 PVLDLFRELLNEGLEALKQKLK (SEQ ID NO 19);
пептид 20 PVLDLFREGLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO 20);
пептид 21 PVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO 21);
пептид 22 PVLDLFRELLNELLEGLKQKLK (SEQ ID NO 22);
пептид 23 PLLELFKELLQELLEALKQKLK (SEQ ID NO 23);
пептид 24 PVLDLFRELLNELLEALQKKLK (SEQ ID NO 24);
пептид 25 PVLDFFRELLNEXLEALKQKLK (SEQ ID NO 25);
пептид 26 PVLDLFRELLNELLELLKQKLK (SEQ ID NO 26);
пептид 27 PVLDLFRELLNELZEALKQKLK (SEQ ID NO 27);
пептид 28 PVLDLFRELLNELWEALKQKLK (SEQ ID NO 28);
пептид 29 AVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO 29);
пептид 123 QVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO 123);
пептид 124 PVLDLFOELLNELLEALOQOLO (SEQ ID NO 124);
пептид 125 NVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO 125)
пептид 126 PVLDLFRELLNELGEALKQKLK (SEQ ID NO 126);
пептид 127 PVLDLFRELLNELLELLKQKLK (SEQ ID NO 127);
пептид 128 PVLDLFRELLNELLEFLKQKLK (SEQ ID NO 128);
пептид 129 PVLELFNDLLRELLEALQKKLK (SEQ ID NO 129);
пептид 130 PVLELFNDLLRELLEALKQKLK (SEQ ID NO 130);
пептид 131 PVLELFKELLNELLDALRQKLK (SEQ ID NO 131);
пептид 132 PVLDLFRELLENLLEALQKKLK (SEQ ID NO 132);
пептид 133 PVLELFERLLEDLLQALNKKLK (SEQ ID NO 133);
пептид 134 PVLELFERLLEDLLKALNQKLK (SEQ ID NO 134);
пептид 135 DVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO 135);
пептид 136 PALELFKDLLQELLEALKQKLK (SEQ ID NO 136);
пептид 137 PVLDLFRELLNEGLEAZKQKLK (SEQ ID NO 137);
пептид 138 PVLDLFRELLNEGLEWLKQKLK (SEQ ID NO 138);
пептид 139 PVLDLFRELWNEGLEALKQKLK (SEQ ID NO 139);
пептид 140 PVLDLFRELLNEGLEALOQOLO (SEQ ID NO 140);
пептид 141 PVLDFFRELLNEGLEALKQKLK (SEQ ID NO 141);
пептид 142 PVLELFRELLNEGLEALKQKLK (SEQ ID NO 142);
и ацилированные по N-концу, и(или) амидированные по С-концу, или этерифицированные их формы, при том, что Х обозначает Aib, Z обозначает Nal, а О обозначает орнитин.

20. Мультимерный агонист АроА-I, который проявляет по крайней мере 38%-ную активность по активации фермента LCAT по сравнению с АроА-1 человека и который характеризуется формулой (II)
НН [LL_m-HH] _n LL_m-HH (II),
или его фармацевтически приемлемая соль,
где каждый показатель m независимо друг от друга является целым числом от 0 до 1;
n является целым числом от 0 до 10;
каждый НН независимо представляет пептид или пептидный аналог по п. 1;
каждый LL независимо представляет бифункциональный линкер;
каждый знак "-" независимо обозначает ковалентную связь.

21. Мультимерный агонист АроА-I, который проявляет по крайней мере 38%-ную активность по активации фермента LCAT по сравнению с АроА-I человека и который характеризуется формулой (III)
X-N_ya-Х_(ya-1)-(N_yb-X_(yb-1))_p (III)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где каждый Х независимо представлен HH[LL_m-HH] _n LL_m-HH;
каждый НН независимо представлен базовым пептидом формулы (I) или его аналогом, или мутированным, укороченным, делетированным по внутреннему положению или достроенным вариантом в соответствии с описанным в данном тексте;
каждый LL независимо представлен бифункциональным линкером;
каждый m независимо является целым числом от 0 до 1;
каждый n независимо является целым числом от 0 до 8;
N_ya и N_yb независимо друг от друга являются многофункциональной связывающей составляющей, где у_a и у_b представляют число функциональных групп, соответственно, в _ya и N_yb;
каждый у_a или у_b независимо является целым числом от 3 до 8;
р является целым числом от 0 до 7;
каждый знак "-" независимо обозначает ковалентную связь.

22. Мультимерный агонист АроА-I, который проявляет по крайней мере 38%-ную активность по активации фермента LCAT по сравнению с АроА-I человека и который характеризуется формулой (IV) или (V)

-OR-

или его фармацевтически приемлемая соль,
где каждый Х независимо представлен HH[LL_m-HH] _n LL_m-HH;
каждый НH независимо представлен пептидом или пептидным аналогом по п. 1;
каждый LL независимо представлен бифункциональным линкером;
каждый n независимо является целым числом от 0 до 1;
каждый m независимо является целым числом от 0 до 8;
R₁ является -OR или -NRR;
каждый R независимо представлен -Н, С_1-6-алкилом, С_1-6-алкенилом, С_1-6-алкинилом, С_5-20-арилом, С_6-26-алкарилом, 5-20-атомным гетероарилом или 6-26-атомным алкгетероарилом.

23. Мультимерный агонист АроА-I по любому из пп. 20, 21 или 22, в составе которого бифункциональный линкер является расщепляемым.

24. Мультимерный агонист АроА-I по любому из пп. 20, 21 или 22, у которого n равно 0.

25. Мультимерный агонист АроА-I по п. 24, у которого m равно 0.

26. Мультимерный агонист АроА-I по любому из пп. 20, 21 или 22, у которого каждый НН независимо друг от друга является пептидом по п. 13.

27. Мультимерный агонист АроА-I по любому из пп. 20, 21 или 22, у которого каждый НН независимо друг от друга является пептидом по п. 14.

28. Мультимерный агонист АроА-I по любому из пп. 20, 21 или 22, у которого каждый НН независимо друг от друга является пептидом по п. 19.

29. Комплекс агониста АроА-I и липида, состоящий из агониста АроА-I и липида, притом, что агонист АроА-I является пептидом или пептидным аналогом по п. 1.

30. Комплекс агониста АроА-1 и липида по п. 29, в котором агонист АроА-I является пептидом по п. 12.

31. Комплекс агониста АроА-1 и липида по п. 29, в котором агонист АроА-I является пептидом по п. 13.

32. Комплекс агониста АроА-1 и липида по п. 29, в котором агонист АроА-I является пептидом по п. 14.

33. Комплекс агониста АроА-1 и липида по п. 29, в котором агонист АроА-I является пептидом по п. 19.

34. Комплекс агониста АроА-I и липида, состоящий из агониста АpoА-I АроА-I и липида, притом, что агонисту АроА-I является мультимерным агонистом по п. 20.

35. Комплекс агониста АроА-I и липида, состоящий из агониста АроА-I и липида, при том, что агонист является мультимерным агонистом АроА-I по п. 21.

36. Комплекс агониста АроА-I и липида, состоящий из агониста АроА-I и липида, при том, что агонист АроА-I является мультимерным агонистом по п. 22.

37. Комплекс агониста АроА-I и липида по любому из пп. 29-36, в котором липидом является сфингомиелин.

38. Комплекс агониста АроА-I и липида по любому из пп. 29-36, который находится в форме лиофилизованного порошка.

39. Комплекс агониста АроА-I и липида по любому из пп. 29-36, который находится в форме раствора.

40. Фармацевтическая композиция, содержащая агонист АроА-I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель, при том, что агонист АроА-I является пептидом или пептидным аналогом по п. 1.

41. Фармацевтическая композиция по п. 40, в которой агонист АроА-I является пептидом по п. 12.

42. Фармацевтическая композиция по п. 40, в которой агонист АроА-I является пептидом по п. 13.

43. Фармацевтическая композиция по п. 40, в которой агонист АроА-I является пептидом по п. 14.

44. Фармацевтическая композиция по п. 40, в которой агонист АроА-I является пептидом по п. 19.

45. Фармацевтическая композиция, содержащая агонист АроА-I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель, при том, что агонист АроА-I является мультимерным агонистом АроА-I по п. 20.

46. Фармацевтическая композиция, содержащая агонист АроА-I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель, при том, что агонист АроА-I является мультимерным агонистом АроА-I по п. 21.

47. Фармацевтическая композиция, содержащая агонист АроА-I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель, при том, что агонист АроА-I является мультимерным агонистом АроА-I по п. 22.

48. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 40-47, в которой агонист АроА-I находится в форме комплекса с липидом, при том, что упомянутый комплекс состоит из агониста АроА-I и липида.

49. Фармацевтическая композиция по п. 48, в которой комплекс агониста АроА-I и липида находится в форме лиофилизованного порошка.

50. Способ лечения пациента, страдающего от заболевания, связанного с дислипидемией, при том, что упомянутый способ включает этап введения такому пациенту эффективного количества агониста АроА-I по п. 1.

51. Способ по п. 50, при том, что агонист АроА-I находится в форме фармацевтической композиции, а упомянутая композиция содержит агонист АроА-I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель.

52. Способ по п. 50, при том, что агонист АроА-I находится в форме комплекса агониста АроА-I и липида, а упомянутый комплекс состоит из агониста АроА-I и липида.

53. Способ по п. 50, при том, что связанным с дислипидемией заболеванием является гиперхолестеринемия.

54. Способ по п. 50, при том, что связанным с дислипидемией заболеванием является сердечно-сосудистое заболевание.

55. Способ по п. 50, при том, что связанным с дислипидемией заболеванием является атеросклероз.

56. Способ по п. 50, при том, что связанным с дислипидемией заболеванием является рестеноз.

57. Способ по п. 50, при том, что связанным с дислипидемией заболеванием является дефицит HDL или АроА-I.

58. Способ по п. 50, при том, что связанным с дислипидемией заболеванием является гипертриглицеридемия.

59. Способ по п. 50, при том, что связанным с дислипидемией заболеванием является метаболический синдром.

60. Способ лечения пациента, страдающего от септического шока, при том, что упомянутый способ включает этап введения такому пациенту эффективного количества агониста АроА-I по п. 1.

61. Способ по п. 50 или 60, при том, что упомянутым пациентом является человек.

62. Способ по п. 50 или 60, при том, что упомянутому пациенту вводят примерно 0,5-100 мг/кг агониста АроА-I.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153, Рисунок 154, Рисунок 155, Рисунок 156, Рисунок 157, Рисунок 158, Рисунок 159, Рисунок 160, Рисунок 161, Рисунок 162, Рисунок 163, Рисунок 164, Рисунок 165, Рисунок 166, Рисунок 167, Рисунок 168, Рисунок 169, Рисунок 170, Рисунок 171, Рисунок 172, Рисунок 173, Рисунок 174, Рисунок 175, Рисунок 176, Рисунок 177, Рисунок 178, Рисунок 179, Рисунок 180, Рисунок 181, Рисунок 182, Рисунок 183, Рисунок 184, Рисунок 185, Рисунок 186, Рисунок 187, Рисунок 188, Рисунок 189, Рисунок 190, Рисунок 191, Рисунок 192, Рисунок 193, Рисунок 194, Рисунок 195, Рисунок 196, Рисунок 197, Рисунок 198, Рисунок 199, Рисунок 200, Рисунок 201, Рисунок 202, Рисунок 203, Рисунок 204, Рисунок 205, Рисунок 206, Рисунок 207, Рисунок 208, Рисунок 209, Рисунок 210, Рисунок 211, Рисунок 212, Рисунок 213, Рисунок 214, Рисунок 215, Рисунок 216, Рисунок 217, Рисунок 218, Рисунок 219, Рисунок 220, Рисунок 221, Рисунок 222, Рисунок 223, Рисунок 224, Рисунок 225, Рисунок 226, Рисунок 227, Рисунок 228, Рисунок 229, Рисунок 230, Рисунок 231, Рисунок 232, Рисунок 233, Рисунок 234, Рисунок 235, Рисунок 236, Рисунок 237, Рисунок 238, Рисунок 239, Рисунок 240, Рисунок 241, Рисунок 242, Рисунок 243, Рисунок 244, Рисунок 245, Рисунок 246, Рисунок 247, Рисунок 248, Рисунок 249, Рисунок 250, Рисунок 251, Рисунок 252, Рисунок 253, Рисунок 254, Рисунок 255, Рисунок 256, Рисунок 257, Рисунок 258, Рисунок 259, Рисунок 260, Рисунок 261, Рисунок 262, Рисунок 263, Рисунок 264, Рисунок 265, Рисунок 266, Рисунок 267, Рисунок 268, Рисунок 269, Рисунок 270, Рисунок 271, Рисунок 272, Рисунок 273, Рисунок 274, Рисунок 275, Рисунок 276, Рисунок 277, Рисунок 278, Рисунок 279, Рисунок 280, Рисунок 281, Рисунок 282, Рисунок 283, Рисунок 284, Рисунок 285, Рисунок 286, Рисунок 287, Рисунок 288, Рисунок 289, Рисунок 290, Рисунок 291, Рисунок 292, Рисунок 293, Рисунок 294, Рисунок 295, Рисунок 296, Рисунок 297, Рисунок 298, Рисунок 299, Рисунок 300, Рисунок 301, Рисунок 302, Рисунок 303, Рисунок 304, Рисунок 305, Рисунок 306, Рисунок 307, Рисунок 308, Рисунок 309, Рисунок 310, Рисунок 311, Рисунок 312, Рисунок 313, Рисунок 314, Рисунок 315, Рисунок 316, Рисунок 317, Рисунок 318, Рисунок 319, Рисунок 320, Рисунок 321, Рисунок 322, Рисунок 323, Рисунок 324, Рисунок 325, Рисунок 326, Рисунок 327, Рисунок 328, Рисунок 329, Рисунок 330, Рисунок 331, Рисунок 332, Рисунок 333, Рисунок 334, Рисунок 335, Рисунок 336, Рисунок 337, Рисунок 338, Рисунок 339, Рисунок 340, Рисунок 341, Рисунок 342, Рисунок 343, Рисунок 344, Рисунок 345, Рисунок 346, Рисунок 347, Рисунок 348