Способ получения 8-метокси-хинолонкарбоновых кислот

 

Изобретение относится способу получения 8-метокси-хинолонкарбоновых кислот общей формулы (I). Указанный способ заключается во взаимодействии 8-галоген-3-хинолонкарбоновых кислот с алкоголятами металлов в присутствии спиртов, процесс проводят при температуре от 20^oС до температуры кипения растворителя при атмосферном давлении с использованием в качестве растворителя алифатического или циклоалифатического эфира с последующим выделением целевого продукта в свободном виде и в виде соли и при необходимости его обработкой. Технический результат: разработан способ получения 8-метокси-хинолонкарбоновых кислот, позволяющий сократить время реакции, проводить работу при атмосферном давлении и обеспечивающий полное превращение, а также простую подготовку реакционной смеси. 18 з.п. ф-лы.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть) Тк

Формула изобретения

1. Способ получения производных 8-метокси-3-хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (I)

в которой R’ и R’’ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический гетероцикл, который может быть замещен и во всех положениях кольца может содержать другие гетероатомы азота, кислорода или серы;

R¹ - алкил с 1-3 атомами углерода, фторэтил, циклопропил, незамещенные или одно- до трехкратно галогензамещенные фенил и циклопропил;

R² - метил;

R³ - водород, галоген, амино, метил,

путем взаимодействия производных 8-галоген-3-хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (II)

в которой Hal - фтор или хлор;

R¹, R², R³ и фрагмент

имеют указанное выше значение,

с алкоголятами металлов в присутствии спиртов, отличающийся тем, что на 1 эквивалент соединения формулы (II) используют от 1 до 3 эквивалентов метанола и от 2 до 3 эквивалентов соединения формулы (III)

в которой R’’ - метил или этил;

М - натрий или калий,

и процесс проводят при температуре от 20°С до температуры кипения растворителя при атмосферном давлении с использованием в качестве растворителя алифатического или циклоалифатического эфира с 4-6 атомами углерода с последующим выделением целевого продукта в свободном виде и в виде соли и при необходимости его обработкой.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют соединение, выбранное из группы, состоящей из диметоксиэтана, диоксана и тетрагидрофурана.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют тетрагидрофуран.

4. Способ по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что используют соединение формулы (II), в которой Hal - фтор.

5. Способ по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что используют соединение формулы (III), в которой М - калий.

6. Способ по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что на 1 эквивалент соединения формулы (II) используют от 1,1 до 1,3 эквивалента метанола и от 2,1 до 2,3 эквивалентов соединения формулы (III).

7. Способ по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что используют соединение формулы (II), в которой фрагмент

означает группы

8. Способ по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что используют соединение формулы (II), в которой фрагмент

означает группы:

где Т - -О- или -СН₂-;

R⁴ - водород, алкил с 1-3 атомами углерода, оксоалкил с 2-5 атомами углерода, -CH₂-CO-C₆H₅, -CH₂CH₂CO₂R⁵,

5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-метил, -СН=СН-СО₂R⁵ или

-СН₂СН₂-CN, где R⁵ - водород или алкил с 1-3 атомами углерода,

и формула (а) включает любые смеси стереоизомеров от (б) до (д).

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют соединение формулы (II), в которой фрагмент

означает группу

где Т - -СН₂-;

R⁴ - водород;

R¹ - циклопропил;

Hal - фтор;

R³ - водород.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют тетрагидрофуран.

11. Способ по п.9, отличающийся тем, что используют соединение формулы (III), в которой М - калий.

12. Способ по п.9, отличающийся тем, что на 1 эквивалент соединения формулы (II) используют от 1,1 до 1,3 эквивалента метанола и от 2,1 до 2,3 эквивалентов соединения формулы (III).

13. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют соединение формулы (II), в которой фрагмент

означает группу

где Т - –СН₂-;

R⁴ - водород;

R¹ - циклопропил;

Hal - фтор;

R³ - водород,

которое подвергают взаимодействию с метанолом и трет-бутилатом калия в среде тетрагидрофурана в качестве растворителя.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что на 1 эквивалент соединения формулы (II) используют от 1,1 до 1,3 эквивалента метанола и от 2,1 до 2,3 эквивалентов трет-бутилата калия.

15. Способ по п.13 или 14, отличающийся тем, что целевой продукт осаждают в виде гидрохлорида обработкой разбавленной соляной кислотой, который отделяют путем фильтрации.

16. Способ по одному из пп.1-15, отличающийся тем, что выделившийся целевой продукт подвергают перекристаллизации из воды или водно-спиртовой смеси с 1-3 атомами углерода.

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что перекристаллизацию проводят из воды или водно-этанольной смеси.

18. Способ по п.16 или 17, отличающийся тем, что полученный продукт сушат при 40 - 60°С и 80 - 120 мбар с получением гидрохлорида в виде гидрата.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что сушку проводят при температуре порядка 50°С и давлении около 100 мбар.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23

Другие изменения, связанные с зарегистрированными изобретениями

Изменения:Зарегистрирован переход исключительного права без заключения договора Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: РП0000055 от 22.09.2009Патентообладатель: Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт (DE)Прежний патентообладатель: Байер Хельскер АГ (DE)

Номер и год публикации бюллетеня: 35-2003

Извещение опубликовано: 10.11.2009        БИ: 31/2009

---