Способ лечения тромбоэмболии лёгочной артерии

 

Изобретение относится к медицине, касается лечения тромбоэмболии легочной артерии и может быть использовано в терапии, хирургии, неврологии, кардиологии, онкологии, травматологии, реаниматологии и интенсивной терапии. Способ заключается в проведении ингаляций гепарина в дозе 5000 ЕД в 1 или 2 раза в сутки с помощью ультразвуковых ингаляций до повышения времени свертывания крови в 1,5-2 раза по сравнению с исходным уровнем. Способ позволяет повысить устойчивость организма к гипоксии, предотвращает развитие инфаркта легкого за счет пролонгированного воздействия на коагуляционную способность крови.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, терапии, неврологии, травматологии, реаниматологии и интенсивной терапии, геронтологии, кардиологии, онкологии, т.е. к тем областям медицины, где наблюдается развитие тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или где лечение сопровождается угрозой ТЭЛА.

ТЭЛА приводит к гибели людей. Статистика последних лет как в России, так и за рубежом показывает, что цивилизованное общество теряет ежегодно сотни тысяч людей из-за развития ТЭЛА: летальность составляет 30-45%, а рост частоты ТЭЛА приобретает угрожающий характер [11]. Тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и связанная с ним ТЭЛА представляют серьезную проблему современного здравоохранения. Массивная ТЭЛА (поражение ствола и главных ветвей легочной артерии) является одной из частых причин госпитальной летальности в стационарах различного профиля.

Если больной переносит острый период ТЭЛА, ему угрожает развитие тяжелой хронической гипертензии малого круга кровообращения с прогрессирующей сердечно-легочной недостаточностью. Многие клиницисты недооценивают эту опасность, поскольку для послеоперационного ТГВ характерно скрытое (бессимптомное) течение [8, 10, 11]. В целом ряде случаев ТЭЛА развивается и после выписки из стационара [1, 3, 6]. Все это создает иллюзию относительно низкой частоты тромбоэмболических осложнений.

Вместе с тем они являются одной из главных причин послеоперационной летальности (5% после общехирургических и 24% после ортопедических вмешательств), часто приводят к инвалидизации пациентов, осложнения существенно повышают стоимость лечения [3, 4, 5].

Различные оперативные вмешательства в той или иной степени сопряжены с опасностью тромбоэмболических осложнений (наибольшие - до 60-65% - при протезировании тазобедренного сустава, ампутации бедра, вмешательства при злокачественных заболеваниях брюшной полости и т.д.) [1, 3, 4, 5]. Степень риска увеличивается с возрастом, при ожирении, злокачественных новообразованиях, ТГВ и ТЭЛА в анамнезе, варикозном расширении вен, повторных оперативных вмешательствах и тромбофилических состояниях [5, 8, 10, 11]. ТЭЛА осложняет также многие сердечно-сосудистые заболевания, такие как инфаркт миокарда, инфекционный эндокардит, ишемической инсульт, хроническая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма [2, 6-10].

Известен способ лечения и профилактики ТЕЛА путем подкожного введения больным нефракционированного гепарина (НФГ). Введение производят 3-4 раза в сутки, но НФГ обладает рядом существенных недостатков: низкая биодоступность (не превышает 29% при подкожном введении), мало предсказуемый антикоагулянтный эффект, гепарининдуцированная тромбоцитопения. НФГ, произведенные различными фирмами, весьма различаются по своим фармакологическим параметрам, поэтому эффект от применения того или иного гепарина бывает нередко непредсказуемым. Недостатком парентерального введения НФГ является также способность его вызывать кровотечения.

Задачей, которую решает данное изобретение, является нестандартный способ введения широко распространенного НФГ, при котором достигается высокий лечебный эффект и отсутствуют нежелательные побочные эффекты.

Сущностью данного изобретения является ультразвуковое ингаляционное введение НФГ, которое проводят один или несколько раз в сутки, причем доза НФГ при таком введении в 2-4 раза меньше, чем при распространенном подкожном введении. Ингаляционное введение гепарина проводят при контроле свертываемости крови.

Ингаляционное введение гепарина в эксперименте приводит к его захвату и депонированию альвеолярными макрофагами и тучными клетками легких с последующим поступлением оттуда в кровоток в течение длительного времени (свыше 24 часов) в соответствии с природными биоритмами концентрации эндогенного гепарина в крови. Это обеспечивает удлинение времени свертывания крови на протяжении длительного периода и позволяет использовать меньшие дозы препарата.

При разработке метода лечения ТЭЛА был выбран путь наименее травматичный - ингаляционный, ингаляции проводились ультразвуковыми небулайзерами "Альбедо" (Россия-Италия) или USI-50 (Германия).

Подбирая условия введения, первоначально комбинировали инъекционное и ингаляционное введение НФГ. Было отмечено, что ингаляционное введение обладает свойством значительно пролонгировать действие гепарина - НФГ.

В результате исследования был подобран оптимальный вариант ингаляционного введения НФГ: ультразвуковое введение НФГ осуществляли один или несколько раз в сутки в течение 10 минут, одноразовая доза введения - 5000 ЕД в 5 мл физиологического раствора хлорида натрия. Количество ингаляций находится в зависимости от показателей свертываемости крови, но не превышает показатель свертываемости 8-12 минут.

Подкожное введение НФГ для достижения терапевтического эффекта требует дозы 20000 ЕД и более, что зависит от партии НФГ, при схеме введения 4 раза в сутки каждые 6 часов по 5000 ЕД.

В качестве показателя изменения плазменно-коагуляционного звена гемостаза использовалось определение времени свертывания крови (ВСК) по методу Мас-Magro. Сущность такого анализа состоит в нанесении капли капиллярной крови на предметное стекло, покрытое слоем парафина в целях уменьшения теплоотдачи. Контроль ВСК осуществлялся непосредственно перед введением гепарина и далее через 2 и через 4 часа. Критерием достижения терапевтического эффекта считали повышение ВСК в 1,5 раза.

Способ лечения по изобретению.

Сравнение влияния одноразового ингаляционного введения гепарина (НФГ) и одноразового подкожного его введения на состояние гемокоагуляции у больных с нестабильным коронарным кровообращением проведено на 20 больных в возрасте от 44 до 78 лет. Из них 11 человек получали НФГ ингаляционно (основная группа) и 9 получали НФГ подкожно (контрольная группа). В основной группе было 8 больных с нестабильной стенокардией и 3 - с острым инфарктом миокарда. В контрольной - 7 больных с нестабильной стенокардией и 2 - с инфарктом миокарда. При подборе больных исключали пациентов с заболеваниями крови, почечной и печеночной недостаточностью, декомпенсированным сахарным диабетом. Ингаляции НФГ (5000 ЕД гепарина в 5 мл физиологического раствора хлорида натрия) проводились. Подкожное введение гепарина проводилось по следующей схеме: по 5000 ЕД 4 раза в сутки (6-12-18-24 часа).

Средние исходные показатели ВСК в основной группе составили 10,5±4,4 мин, в контрольной - 12,2±3,4 мин. Через 2 часа после введения гепарина среднее ВСК в опытной группе составило в среднем 16,0±4,4 мин, в контрольной - 16,4±3,8. Через 4 часа - 14,1±5,8 и 12,6±4,8 мин соответственно.

Оценка значимости различий двух выборок осуществлялась по методу углового преобразования Фишера. При анализе результатов были получены следующие данные: 1) удлинение ВСК по сравнению с исходным уровнем через 2 часа после введения гепарина наблюдалась в опытной группе у 90% больных, в контрольной - у 100%, а через 4 часа в опытной группе у 90% больных, в контрольной - у 22%; 2) терапевтический эффект от введения гепарина (увеличение ВСК в 1,5 раза по сравнению с исходным уровнем) через 2 часа сохранялся в опытной группе у 60% больных, в контрольной - у 44%, а через 4 часа в опытной группе - у 20% больных, в контрольной - не сохранялся вообще.

Больные хорошо переносили процедуру, осложнений не было.

Таким образом, ингаляционное введение гепарина чаще по сравнению с подкожным обеспечивает получение терапевтического эффекта, имеющего при этом большую длительность, т.е. ингаляционное введение НФГ обладает большей эффективностью.

Ингаляционный путь введения гепарина имеет значительные преимущества перед традиционными способами введения нефракционированного гепарина и его низкомолекулярных форм: - неинвазивность; - простота методики; - большая длительность действия; - экономическая целесообразность применения; - возможность использования без осложнений у лиц пожилого и старческого возраста.

Приводим пример лечения больного Ж., 63 лет с ТЭЛА мелких ветвей легочной артерии, когда все подкожные введения были заменены ингаляциями. Суммарная доза при таком введении гепарина составила 10 тыс. ЕД/сут, ингаляции проводили дважды в день, контроль гемокоагуляции осуществляли описанным выше способом, свертываемость цельной крови составляла 15-20 мин, дополнительных введений НФГ не требовалось.

Такой путь введения гепарина предотвращает осложнения, связанные с подкожным его применением - образование подкожных гематом, инфицирование подкожно-жировой клетчатки с развитием гнойных осложнений.

Лечение ТЭЛА проводили заявляемым способом весьма успешно на базе отделения кардиореанимации ЦМСЧ 122 г. Санкт-Петербурга.

Диагноз был установлен у больных по симптоматике, с помощью ЭКГ и других лабораторных и инструментальных методов, подтвержден анализами.

Статистические данные представлена для 29 пациентов: 15 - мужчины, 14 - женщины. Возраст пациентов: 1 человек - 37 лет, 3 человека - 52-58 лет, 7 человек - 60-67 лет, 18 человек - 71-87 лет.

В основном лечение ТЭЛА по предлагаемому способу нефракционированным гепарином (НФГ) проводили у лиц старческого и пожилого возраста, т.к. на практике в этой возрастной группе при лечении ТЭЛА различными методами чаще наблюдаются осложнения из-за наличия других заболеваний и возрастных изменений организма.

При ультразвуковом ингаляционном введении нефракционированного гепарина ни у одного из пациентов осложнений не наблюдали, хотя возраст 6 человек - 87 лет. Все они были выписаны после лечения в удовлетворительном состоянии.

Успешное лечение ТЭЛА по предлагаемому способу, что подтверждено данными эхокардиографии в динамике, клинической картиной течения болезни, анализами, рентгенологически, авторы объясняют следующим образом.

Клиническое течение заболевания (его особенности) зависит от локализации тромбов: в магистральной артерии или в ее ветвях.

Лечение больных с тромбозом магистральной артерии возможно только путем экстренного хирургического вмешательства. Введение гепарина в этом случае не может дать положительного эффекта вне зависимости, какая доза и какой путь его введения.

Только в случае тромбоза мелких и средних ветвей легочной артерии возможно ингаляционное применение НФГ для достижения лечебного эффекта, В случае локализации тромбов в ветвях легочной артерии способ оказался очень эффективен: ни у одного из больных не отмечен летальный исход. Средний возраст больных, получавших ингаляционно НФГ, 67 лет, у большинства пациентов перед началом лечения присутствовали существенные изменения в сосудистой системе.

Широко применяемый в мире в настоящее время низкомолекулярный гепарин (ИМГ) достаточно дорог; проведение курса лечения с помощью НФГ по предлагаемому способу обходится значительно дешевле. При ингаляционном ультразвуковом способе введения НФГ нет осложнений, которые возможны при подкожном введении (образование гематом, инфицирование подкожно-жировой клетчатки с развитием гнойных осложнений).

Результат от ингаляционного введения НФГ контролировали по времен свертываемости крови. Таким образом, в отличие от применяемого повсеместно подкожного введения ИФГ можно наблюдать и предсказывать через 10-15 минут - практически сразу - антикоагулянтный эффект, т.е. действия на кровь.

Ультразвуковое ингаляционное введение НФГ осуществляют 1-2 раза в сутки, суточная доза составляет 5000-10000 ЕД, срок лечения - 5-10 суток (определяют по клинической картине). Вводимая пациенту доза зависит от массы тела больного в соответствии с фармнормами.

Невысокие дозы НФГ выбраны исходя из механизма его действия при ингаляции (предполагаемом). Ультразвуковое распыление НФГ дает мелкодисперсные частицы, которые легко усваиваются организмом. Происходит захват НФГ и его депонирование альвеолярными макрофагами и тучными клетками легких. Затем этот гепарин постепенно, во времени, в течение приблизительно 24 часов выделяется в кровоток, благодаря чему наступает его пролонгированное действие на коагуляционную способность крови. По-видимому, пролонгация действия НФГ за счет механизма действия (при ингаляционной схеме введения) позволяет в течение всех суток поддерживать некий определенный уровень гепарина в крови, за счет чего смещается равновесие и удлиняется время блокировки биосинтеза тромбина, идет уменьшение агрегации тромбоцитов. При блокировке различных факторов свертывания крови имеющиеся эмболы не увеличиваются в размере, не растут, не переходят в тромбы, т.к. снижается коагуляционная способность крови. Такой способ лечения тромбоэмболии ветвей легочной артерии среднего и мелкого калибра предотвращает образование инфаркта легкого.

Ингаляционный способ введения НФГ позволяет не допустить выключения из кровоснабжения участков легочной ткани, обеспечивать и поддерживать кровоток за счет наличия анастомозов между системами легочных и бронхиальных артерий. Это возможно благодаря тому, что эффект от лечебного введения ИГ ингаляционно сопоставим с внутривенным введением препарата. Дозы внутривенного введения гепарина 20-60 тысяч единиц/сутки.

Ингаляционное введение МФГ позволяет проводить процедуру 1-2 раза в сутки, т. е. интервал введений 12-24 часа, причем доза 5000-10000 единиц/сутки. В зависимости от тяжести процесса срок лечения 5-10 суток. Малые дозы НФГ позволяют повысить устойчивость организма к гипоксии, расширить сосуды сердца и почек. При лечении ТЭЛА по предлагаемому способу у больных стабилизировались следующие показатели: ликвидировался цианоз, т.е. происходит восстановление легочного кровотока; перестала наблюдаться тахикардия; значительно реже стала отмечаться одышка; больные перестали испытывать чувство страха, перестали жаловаться на головокружение, на боли в области сердца.

Нефракционированный гепарин соответствует по составу тому, что синтезируют тучные клетки Эрлиха, поэтому, как полагают авторы, лучше восстанавливает окислительные процессы в организме, препятствует переходу фибриногена в фибрин, повышает потенциал и фибринолиз, тормозит превращение протромбина в тромбин, уменьшает активность тромбина, оказывает антитромбопластиновое влияние. В результате лечения ТЭЛА восстанавливается проходимость сосудов - лечение больных оценивается в динамике. Определяя ЛДГ, что характеризует тромбоз, добиваются снижения Д-димеров с 2000 до 500. У больных улучшается липидный обмен. Естественно, при далеко зашедшем склерозе сосудов нельзя с помощью НФГ добиться идеальной картины, но рентгенологически, эхокардмографически подтверждено наличие положительного эффекта от лечения ТЭЛА. Анализы крови также подтверждают этот эффект.

Способ введения НФГ по изобретению при лечении ТЭЛА доступен, отличается от известных способов введения неинвазивностью, отсутствием осложнений в виде геморрагии, применим для людей пожилого и старческого возраста.

Источники информации 1. Баешко А.А. Риск и профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в хирургии. Хирургия, 2001. - 4. - С. 61-69.

2. Баркаган З. С., Шилова А.Н., Ходоренко С.А. и др. Обоснование новой методологии контролируемой антитромботической профилактики у оперируемых больных старческого возраста. // VI Международная научно-практ. Конференция "Пожилой больной, качество жизни". Клиническая геронтология, 2001. - 8. - С. 35.

3. Балуда В. П., Балуда М.В., Гольдберг А.П. и др. Тромботическое состояние и его профилактика. - Москва-Амстердам: "Зеркало М", 1993.

4. Беленков Ю.А., Агеев Ф.Г., Мареев В.Ю. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков. Медицинская помощь, 2001. - 5. - С. 19-22.

5. Брусина Е.Б., Барбараш О.Л. и др. Инфекционный эндокардит - эволюция болезни. Терапевтический архив, 2000. - 9. - С. 47-50.

6. Бойцов С.А. Мерцательная аритмия. СПб: Элби, 2001. - С. 282-290.

7. Виленский Б.С. VIII Всероссийский съезд невропатологов. Ж. Невропатологии и психиатрии, 2002. - 1. - С. 7.

8. Грицюк Л.И. Клиническое применение гепарина. Киев, 1985.

9. Евдокимов А.Г., Тополянский В.Д. Болезни артерий и вен. М., 1999.

10. Малиновский Н.Н. Возможна ли надежная профилактика послеоперационных тромбоэмболических осложнений. Хирургия, 2001. - 1. - С. 6-11.

11. Некласов Ю.Ф., Бобров Е.И., Осипов А.М., Антонов С.А. Острая тромбоэмболия легочной артерии. Методическое пособие для врачей. СПб, 1996. - 25 с.

12. Панченко Е.П. Роль гепарина в профилактике тромбоза глубоких вен и тромбоэмболими легочной артерии у терапевтических больных. Клин. медицина, 2001. - Т. 79, 1. - С. 59-62 13. Савельев B.C. Послеоперационные венозные тромбоэмболические осложнения: фатальная неизбежность или контролируемость. Хирургия, 1999. - 6. - С. 60-63.

14. Тюлин В.П., Дубинина С.В. Инфекционный эндокардит у лиц пожилого и старческого возраста. Клин. медицина, 2000. - 4. - С. 53-56.

15. Ферстате М., Фермилен Ж. Тромбозы. М.: Медицина, 1986.

16. Яковлев В.Б., Яковлева М.В. Тромбоэмболия легочной артерии у пожилых. Клиническая геронтология, 2001. - Т. 7, 12. - С. 54-62.

Формула изобретения

Способ лечения тромбоэмболии легочной артерии путем введения нефракционированного гепарина, отличающийся тем, что нефракционированный гепарин вводят с помощью ультразвуковых ингаляций в дозе 5000 ЕД 1 или 2 раза в сутки при контроле свертываемости крови до повышения времени свертываемости в 1,5-2 раза по сравнению с исходным уровнем.