Антиаритмическое средство

Авторы патента:

Лишманов Ю.Б. (RU)

Маслов Л.Н. (RU)

Лишманов А.Ю. (RU)

Буданкова Е.В. (RU)

Крылатов А.В. (RU)

A61P9/06 - средства против аритмии

A61K38/10 - пептиды, содержащие 12-20 аминокислот

Владельцы патента RU 2260442:

ГУ Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра СО РАМН (RU)

Предложено новое антиаритмическое средство. Средство представляет собой пептидный лиганд опиоидных рецепторов дельторфин D (соединение формулы I). Действие средства связано со стимуляцией опиоидных рецепторов и приводит к уменьшению частоты возникновения множественных желудочковых экстрасистол и эпизодов желудочковой тахикардии, Tyr-D-Leu-Phe-Ala-Asp-Val-Ala-Ser-Thr-Ile-Gly-Asp-Phe-His-Ser-Ile-NH₂ (I). 1 табл.

Изобретение относится к разделу экспериментальной медицины и может быть использовано для создания нового эффективного антиаритмического препарата.

На сегодняшний день известно, что лиганды опиоидных рецепторов обладают анальгетическим [3] и иммуномодуляторным [2] действиями.

Использованное средство дельторфин D было синтезировано в Department of Pathology, University of Kentucky (Lexington, Kentucky, USA).

По своей структуре это соединение пептидной природы следующего состава:

Tyr-D-Leu-Phe-Ala-Asp-Val-Ala-Ser-Thr-Ile-Gly-Asp-Phe-His-Ser-Ile-NH₂

Впервые выявлено его антиаритмическое действие.

Ранее было показано, что инъекция пептидных агонистов μ-опиоидных рецепторов сопровождается повышением толерантности сердца к аритмогенному воздействию адреналина, аконитина и CaCl₂ [1]. Учитывая полученные результаты, предположим, что препарат дельторфин D, способный связываться с опиоидными рецепторами, также может обладать антиаритмическим действием. В связи с чем произведено исследование влияния дельторфина D на устойчивость сердца к аритмогенному действию кратковременной ишемии и последующей реперфузии.

Изобретение будет понятно из следующего описания.

Эксперименты проведены на крысах самцах линии Вистар массой 200-250 г, наркотизированных кетамином (50 мг/кг внутрибрюшинно). Аритмии моделировали при помощи окклюзии левой коронарной артерии (10 мин) и последующим восстановлением коронарного кровотока (реперфузия 10 мин) [4]. Во время всего эксперимента животные находились на искусственной вентиляции комнатным воздухом, которую осуществляли с помощью модернизированного аппарата РО-2 (Санкт-Петербург, Россия). В течение ишемии и реперфузии регистрировали ЭКГ во втором грудном отведении с определением частоты возникновения желудочковых нарушений ритма сердца (экстрасистолии, тахикардии и фибрилляции) в группе. Запись и обработку данных ЭКГ осуществляли при помощи усилителя биопотенциалов (УБФ4-03, Россия) и компьютера Pentium с использованием оригинального пакета прикладных программ. Дельторфин D растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) с последующим разведением в 45%-ном водном растворе 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (Sigma-RBI, Natick, МА, США). Исследуемый препарат вводили внутривенно за 15 мин до коронароокклюзии в дозе 0,3 мг/кг. Контролем служили животные, у которых моделировали кратковременную ишемию и реперфузию без введения препаратов. Результаты обрабатывали статистически, используя метод χ² и t-критерий Стьюдента.

Пример. Исследование антиаритмической активности дельторфина D проводилось по следующей схеме.

В качестве контрольной группы было взято 15 животных, которым за 15 мин до моделирования аритмий внутривенно вводился изотонический раствор NaCl. B группу опытных животных было взято 14 крыс, которым за 15 мин до коронароокклюзии внутривенно вводился раствор исследуемого препарата. Затем в каждой серии экспериментов проводили запись ЭКГ во втором грудном отведении и подсчитывали частоту встречаемости множественных желудочковых экстрасистол (МЖЭ), эпизодов желудочковой тахикардии (ЖТ) и желудочковых фибрилляций (ЖФ), а также количество животных без нарушений сердечного ритма (БЖА). Результаты суммировались по каждой группе и статистически обрабатывались по непараметрическому критерию χ².

При ишемии, как показано в таблице 1, введение дельторфина D (0,3 мг/кг) приводит к уменьшению частоты возникновения МЖЭ в 1,5 раза, ЖТ - в 2,5 раза. Кроме того, в 3 раза увеличивается число крыс без желудочковых аритмий. При реперфузии снижается вероятность развития ЖТ и МЖЭ в 3,8 и 2,4 раза соответственно. Кроме того, в 3 раза увеличивается количество животных без нарушений сердечного ритма.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что на модели ишемических и реперфузионных аритмий дельторфин D обладает выраженным антиаритмическим эффектом как во время 10-минутной коронароокклюзии, так и при последующей реперфузии.

Таким образом, данный препарат может быть использован в качестве нового антиаритмического препарата.

Таблица1
	Ишемия	Реперфузия
	БЖА(%)	МЖЭ(%)	ЖТ(%)	БЖА(%)	МЖЭ(%)	ЖТ(%)
Контроль(n=15)	2(13)	13(87)	11(73)	2(13)	12(86)	8(53)
Дельторфин D	*	**			*	***
(0,3 мг/кг) (n=14)	6(43)	8(57)	4(29)	6(43)	5(36)	2(14)
Примечания: * Р<0.01; Р<0.025; * Р<0.05 (достоверность по отношению к контролю)

ЛИТЕРАТУРА

1. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Крылатов А.В. Периферические μ-опиатные рецепторы и регуляция устойчивости сердца к аритмогенным воздействиям. БЭБМ. 1998. 125(6): С.650-653.

2. Plotnikoff N., Miller G. Enkephalins as immunomodulators. Int. J. Immunopharm. 1983. 5(5): P.437-441

3. Roemer D., Buescher H., Hill R. et al A synthetic enkephalin with prolonged par-enteral and oral analgesic activity. Nature. 1977. №268. Р.547-549.

4. Schultz J.E.J., Hsu A.K., Nagase h., Gross G.J. TAN-67, δ₁-opioid receptor agonist, reduces infarct size via activation of G_i/o proteins and К_АТР channels. Am. J. Physiol. 1998. 274: H909-H914.

Применение лиганда опиоидных рецепторов дельторфина D в качестве нового антиаритмического средства.

Изобретение относится к области медицины. .

Пиперидиновое соединение, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования натриевых каналов и калиевых каналов // 2259365

Изобретение относится к новым пиперидиновым соединениям общей формулы I, где А предпочтительно кольцо формулы где R1 - Н, галоген, CN, C1-С 6алкил, С2-С6алкенил, С2 -С6алкинил, С3-C8циклоалкил, С3-С8циклоалкенил, C1-С 6алкокси, C1-С6алкилтиогруппа, W - С1-С6алкилен, возможно замещенный, простая связь, Z - необязательно замещенная С6-С14 ароматическая углеводородная циклическая группа, l - число от 0 до 6.

Четвертичное аммониевое производное лидокаина, обладающее противоаритмической активностью и способ его получения // 2258700

Изобретение относится к новому биологически активному соединению. .

Новые производные циклического амида // 2257384

Изобретение относится к новым производным циклического амида формулы (I), или его соль или гидрат или сольват: где:Х представляет C1-С6алкил, C1-С6алкил, замещенный фенилом C2 -С6алкенил, замещенный фенилом или галогенфенилом, C2-С6алкинил, замещенный фенилом, фенил, который может быть замещен C1-С6алкилом; одним или более галогеном; нитро; фенилом; C1-С 6алкокси; галоген- C1-С6алкилом; галоген-C1-С6алкокси; фенил-C1 -С6алкилом; C1-С6алкоксифенил- C1-С6алкилом; аминогруппой, необязательно замещенный C1-С6алкилом, ацетилом, C 1-С6алкоксигруппой, замещенный фенилом; фенилкарбонилом; фуранилом; 1- или 2-нафтил; моноциклический C3-С 8циклоалкил; аминогруппу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из фенила; галогенфенила; C1-С6 алкоксифенила; C1-С6алкила; галоген- C 1-С6алкила; фенил-C1-С6 алкила; 5- или 6-членную моноциклическую/гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, такие как N, О, S, необязательно замещенную галогенфенилом, галогеном, бензилом, C1 -С6алкилом, фенилом; 8-10-членную бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О, необязательно замещенную галогеном; 8-10-членную полициклическую циклоалкильную группу;Q означает –СН2-, -СО-, -O-, -S-, -CH(OR 7)- или -C(=NR8)-, где R7 означает Н, C1-С6алкил; R8 означает ОН, C1-С6алкокси, ациламино, C1-С 6алкоксикарбониламино фенил-C1-С6 алкокси; n равно 0-5; В представляет любую из групп: , где R3, R4, R5 и R 6, каждый, независимо представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из H, галогена, NO2, C1 -С6алкокси; CN; m равно 1 или 2; и кольцо: представляет 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранные из О, S, N; Соединение I обладает ингибирующей связывание сигма-рецептора активностью, что позволяет использовать их в лекарственном средстве.

Способ лечения фибрилляции предсердий // 2256450

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и может быть использовано при лечении фибрилляции предсердий. .

Простые эфиры аминоциклогексанола, композиция, обладающая антиаритмической активностью (варианты), и их применение // 2252933

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), или их сольватам и фармацевтически приемлемым солям, которые обладают антиаритмической активностью, включающей аритмию предсердий, желудочковую аритмию, фибрилляцию предсердий и фибрилляцию желудочков, а также фармацевтическим композициям на их основе.

2'-замещенные 1,1'-бифенил-2-карбонамиды, способы их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции // 2252214

Изобретение относится к органической химии, в частности к соединениям формулы (I): где R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8), R(30) и R(31) имеют указанные в формуле изобретения значения, которые в высшей степени пригодны в качестве нового рода антиаритмических биологически активных веществ, в особенности для лечения и профилактики аритмий предсердий, как, например, мерцание предсердий (фибрилляция предсердий, AF) или трепетание предсердий (предсердные трепетания).

Пуринрибозиды в качестве антиаритмических средств // 2248208

Изобретение относится к области медицины и касается способа лечения аритмии у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективной минимальной дозы агониста A1 рецепторов аденозина формулы I: где R1 представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу, и указанная доза находится в диапазоне от 0,0003 до 0,009 мг/кг.

Гамма-гидроксипропиламиний-5-гидроксиникотинат, обладающий противоишемической, антиаритмической и гиполипидемической активностью // 2245329

Изобретение относится к области синтеза новых биологически активных веществ, а именно к -гидроксипропиламиний-5-гидроксиникотинату формулы обладающему противоишемической, антиаритмической и гиполипидемической активностью.

Производные 2-н-1-бензопиран-2-она, проявляющие антикальциевую активность // 2242471

Изобретение относится к новым химическим соединениям гетероциклического ряда, обладающих выраженной антикальциевой активностью, которые могут найти применение в медицинской практике при лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и представляют собой производные 2-Н-1-бензопиран-2-она общей формулы I где R и R1 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Водный раствор для парентерального питания // 2242990

Изобретение относится к области фармацевтики и касается водного раствора для парентерального питания млекопитающих. .

Композиции и способы wt1-специфичной иммунотерапии // 2237674

Гибридные полипептиды с улучшенными фармакокинетическими свойствами // 2236865

Способы облегчения нейропатической боли с применением пептидов, являющихся производными просапозина // 2223969

Изобретение относится к пептиду, являющемуся производным просапозина, содержащему от 14 до 50 аминокислот и включающему последовательность Thr-Хаа-Leu-Ilе-Asp-Asn-Asn-Ala-Thr-Glu-Glu-Ile-Leu-Туr.

Агонисты аполипопротеина а-1 и их применение для лечения заболеваний, связанных с дислипидемией // 2219941

Изобретение относится к области медицинской биотехнологии. .

Способ получения тридекапептида и пентапептид для его получения // 2218347

Изобретение относится к способу получения тридекапептида формулы I: H-His-Gly-Val-Ser-Gly-His-Gly-Gln-His-Gly-Val-His-Gly-OH и имеет своей целью упростить процесс и повысить выход целевого продукта, а также к пентапептиду формулы II: X-His(X)-Gly-Val-Ser(Y)-Gly-OH, являющемуся промежуточным соединением в его синтезе.

Агонисты аполипопротеина а-i и их использование для лечения заболеваний, связанных с дислипидемией // 2215747

Изобретение относится к агонисту АроА-I, включающему пептид или пептидный аналог, содержащий от 15 до 29 аминокислотных остатков, который образует амфипатическую -спираль в присутствии липидов и который характеризуется следующей формулой: Z1-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-Z2, или его фармацевтически приемлемая соль, значения радикалов см.

Вариант апротинина // 2197983

Изобретение относится к медицине, а именно к варианту апротинина с общим зарядом от +3 до -3 при рН 7 и с аминокислотами Arg15 или Arg15-Ala17 в участке связывания. .

Способы и композиции, используемые для ингибирования v 5-опосредованного ангиогенеза // 2195312

Изобретение относится к медицине, в частности к способу ингибирования ангиогенеза в тканях с использованием антагонистов витронектина v5. .

Пептид, обладающий биоцидной активностью // 2183643

Изобретение относится к новым пептидам общей формулы 1 H-a-Lys-b-Trp-Lys-c- Pro-d-Lys-Pro-Trp-e-Arg-NH2, где а = -Ile- или -Lys-; b= -Pro - или -Lys-; с, d = -Lys- или -Trp-; е=Arg или Ala, обладающий биоцидной активностью, которые сочетают более высокую по сравнению с индолицидином биоцидную активность с отсутствием повреждающего воздействия на клетки крови.

Пептид, обладающий способностью ингибировать миграцию моноцитарных клеток, стимулированную белком мср-1 // 2260598

Изобретение относится к биологически активным пептидам, способным ингибировать подвижность клеток, стимулированную хемокином МСР-1