Способ лечения хронического лимфолейкоза

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогематологии, и может быть использовано у пожилых больных хроническим лимфолейкозом, сопровождаемым хронической сердечно-сосудистой недостаточностью. Способ включает использование химиопрепаратов и цитопротектора. При этом за неделю до начала химиотерапевтического лечения назначают предуктал в дозе 105 мг ежедневно. На этом фоне забирают кровь из локтевой вены в объеме 200 мл во флакон с глюгициром, центрифугируют ее, отбирают плазму, делят на две части, добавляют в 1-й флакон - циклофосфан - 600-800 мг/м², винкристин - 1,4 мг/м², во второй флакон - адриамицин - 50 мг/м², инкубируют 30 мин при 37°С и внутривенно капельно вводят больным. Одновременно принимают преднизолон в дозе 60 мг/м² с первого дня и в течение последующих 5 дней и предуктала в дозе 105 мг ежедневно в течение недели, а затем еще две недели в дозе 60 мг ежедневно. Все процедуры в указанной последовательности повторяют 4-6 раз. Способ позволяет уменьшить токсические проявления химиотерапии при использовании адекватных доз цитостатиков, в том числе антрациклиновых антибиотиков, без усугубления проявлений их токсичности за счет кардиопротекторного действия предуктала. 5 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогематологии, и может быть использовано для лечения пожилых больных с хроническим лимфолейкозом, сопровождаемым хронической сердечно-сосудистой недостаточностью.

Около 70% больных хроническим лимфолейкозом составляют пациенты пожилого возраста, у которых, помимо основного процесса, имеются возрастные органические и функциональные изменения, а нередко и тяжелые сопутствующие заболевания с той или иной степенью недостаточности функционирования органов и систем. Уровень эндотоксикоза у больных хроническим лимфолейкозом возрастает, с одной стороны, по мере распространения злокачественного процесса, с другой, - усугубляется сопутствующей патологией и проводимой химиотерапией. Как правило, такие больные имеют выраженные гепатологические нарушения. Последнее обстоятельство обусловлено прямым токсическим действием противоопухолевых препаратов, особенно повреждающих паренхиматозные органы, а антрациклиновые антибиотики обладают известной выраженной кардиотоксичностью.

Поэтому снижение токсичности от применения химиопрепаратов, использующихся для лечения, которое, является единственной возможностью продления жизни этих больных, необходимо. В этой связи для онкологической клиники актуальными остаются вопросы, связанные с риском проведения химиотерапии у пожилых больных хроническим лимфолейкозом с сопутствующей патологией.

Известен способ снижения кардиотоксичности у больных раком молочной железы (Сычева Е.А. Оценка кардиотоксичности и возможности ее коррекции при химиотерапии на аутосредах организма в комплексном лечении рака молочной железы. - Автореф.... канд. мед. наук. - Ростов-на-Дону, 2003 г.).

Автор использует для лечения больных раком молочной железы аутокровь и аутоплазму, проинкубированные с химиопрепаратами. При проведении аутоплазмохимиотерапии химиопрепараты разводили в 10 мл физраствора смешивали со 100 мл плазмы больных: винкристин по 1 мг и метатрексат по 25 мг в 1 и 8 дни; 5-фторурацил по 500 мг, циклофосфан по 200 мг в 1, 3, 5, 8, 10, 12 дни, доксорубицин по 30 мг в 1, 3, 5, 8, 10, 12 дни. Флаконы инкубировали при 37°С в течение 1 часа и вводили внутривенно капельно 3 раза в неделю.

Автору удалось снизить количество случаев кардиотоксичности, выявляемой электрокардиографически и эхокардиографически с 20% до 3-5%.

Однако исследования проведены у больных раком молочной железы, имеющих значительно более молодой возраст, чем у больных хроническим лимфолейкозом. Во-вторых, в группе исследуемых пациенток только 7% женщин страдали до начала лечения кардиогенной патологией, автор не исследовал отдельно группу больных, имеющих изначально скомпроментированную сердечно-сосудистую систему. В-третьих, уровень активности трансаминаз в сыворотке крови больных при проведении химиотерапии на аутоплазме значительно превосходил контрольные значения, что указывает на существование гепато- и кардиотоксических проявлений предложенного способа, проявляемых на молекулярном уровне.

Известно, что для лечения хронического лимфолейкоза наибольшее распространение получила схема CHOP, ставшая одним из золотых стандартов (М.А.Волкова. Хронический лимфолейкоз./УВ кн.: Клиническая онкогематология. - М.: - Медицина. - 2001 г.). Эта схема включает:

Циклофосфан - 750 мг/м² внутривенно в 1-й день

Винкристин - 1,4 мг/м² внутривенно в 1-й день

Адриамицин - 50 мг/м² внутривенно в 1-й день

Преднизолон - 60 мг/м² внутрь с 1-го по 5-й день.

Интервалы между циклами составляют 21-28 дней в зависимости от показателей крови. Дозы отдельных препаратов иногда варьируют. Авторы проводят от 6 до 12 циклов, стремясь получить максимальный эффект.

При лечении по схеме CHOP удается достичь полных и частичных ремиссий у 77% больных.

Однако используемый в этой схеме адриамицин обладает выраженной кардиотоксичностью, которая проявляется либо остро: в виде острых предсердных и желудочковых аритмий, развивающихся в течение первых часов после введения, либо - в виде токсического миокардита или синдрома перикардита-миокардита, наблюдающихся в течение нескольких дней или недель после введения. Хронические эффекты наблюдаются в течение недель или месяцев после введения и состоят из кумулятивного, зависимого от дозы повреждения клеток миокарда, исходом которого может стать застойная сердечная недостаточность. Хроническая токсичность выражается в виде стойкой кардиомиопатии. Частота возникновения явной сердечной недостаточности при дозе 550 мг/м² превышает 10%. У больных с органическими поражениями сердца кардиотоксичность может развиваться при более низких дозах, чем рекомендованный кумулятивный предел, поэтому применение адриамицина таким больным противопоказано.

Авторы не применяли указанную схему у больных с наличием сердечно-сосудистой патологии и не использовали кардиопротекторы для предотвращения проявлений кардитоксичности у пожилых больных с хроническим лимфолейкозом.

Целью настоящего изобретения является снижение токсического действия химиопрепаратов при лечении онкогематологических больных.

Поставленная цель достигалась тем, что за неделю до начала химиотерапевтического лечения, больным хроническим лимфолейкозом назначали цитопротектор - предуктал в дозе 105 мг ежедневно, на этом фоне забирали кровь из локтевой вены в объеме 200 мл во флакон с глюгициром, центрифугировали ее, отбирали плазму делили на две части, разводили на физрастворе и добавляли к плазме препараты, применямые для проведения химиотерапии в следующих дозировках:

в 1-й флакон - циклофосфан - 600-800 мг/м², винкристин - 1,4 мг/м²

во второй флакон - адриамицин - 50 мг/м².

Флаконы инкубировали 30 мин при 37°С, и внутривенно капельно вводили больным плазму с растворенными в ней химиотрепаратами. Преднизолон в дозе 60 мг/м² больные, получали внутрь с первого дня и в течение последующих 5 дней. Предуктал на фоне проведения курса химиотерапии больные получали в дозе 105 мг ежедневно, а затем еще две недели в дозе 70 мг ежедневно.

Всего проводили 4-6 таких курса лечения с интервалом 28 дней между введением цитостатиков.

Изобретение является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области онкологии для обеспечения кардиотропного пособия при химиотерапевтическом лечении онкогематологических больных пожилого возраста, имеющих дисфункциональные расстройства сердечно-сосудистой системы. Новизна изобретения заключается в том, что при проведении химиотерапии препараты вводят на аутоплазме больного, чередуя введение антрациклиновых антибиотиков и алкилирующих цитостатиков на фоне предшествующего и сопровождающего перорального приема предуктала. Изобретение имеет изобретательский уровень, так как оно не известно для специалиста-онколога-гематолога в этой области и явным образом не следует из уровня клинической химиотерапии онкологических больных.

Применение аутоплазмы в качестве среды для растворения и введения химиопрепаратов обусловливает комбинирование их специфического действия с дополнительной неспецифической стимуляцией иммунной системы, вызываемой клеточными элементами плазмы, а применение предуктала оказывает кардиопротекторное действие.

В доступных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом указаний на подобный способ улучшения непосредственных результатов лечения больных хроническим лимфолейкозом, имеющих выраженную сердечно-сосудистую патологию при одновременном объективном снижении побочных токсических проявлений препаратов не обнаружено.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно воспроизведено и использовано в здравоохранении, в лечебных учреждениях специализированного и терапевтического профиля.

Способ осуществляется следующим образом.

После верификации хронического лимфолейкоза в процессе исследования функциональной активности сердечно-сосудистой системы, в среднем за неделю до начала химиотерапевтического лечения больным назначали цитопротектор - предуктал в дозе 105 мг ежедневно, на этом фоне забирали кровь из локтевой вены в объеме 200 мл во флакон с глюгициром, центрифугировали ее, отбирали плазму делили на два части, разводили на физрастворе и добавляли к плазме препараты, применямые для проведения химиотерапии в следующих дозировках:

в 1-й флакон - циклофосфан - 600-800 мг/м², винкристин - 1,4 мг/м² во второй флакон - адриамицин - 50 мг/м².

Флаконы инкубировали 30 мин при 37°С, и внутривенно капельно вводили больным плазму с растворенными в ней химиотрепаратами. Преднизолон в дозе 60 мг/м² больные получали внутрь с первого дня и в течение последующих 5 дней. Предуктал на фоне проведения курса химиотерапии больные получали в дозе 105 мг ежедневно, а затем еще две недели в дозе 60-70 мг ежедневно.

Всего проводили 4-6 таких курса лечения с интервалом 28 дней между введением цитостатиков.

Для доказательства приводим выписки из историй болезни, подтверждающих клинический эффект лечения предлагаемым способом.

Пример 1. Больной М., 57 лет, история болезни №2246/89 поступил в гематологическое отделение 1.03.01 г. с диагнозом хронический лимфолейкоз В-клеточная форма, IV стадия по Rai, с поражением всех групп лимфоузлов, печени, селезенки, легких. Сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца. Стабильная стенокардия напряжения II класса. Хронический гастродуоденит. Хронический пиелонефрит. Хронический обструктивный бронхит. Портальная гипертензия.

Варикозное расширение вен пищевода I ст. Тромбоцитопения. Анемия смешанного генеза I ст. Вторичный иммунодефицит. Соматогенная астенизация.

После проведенного обследования 2.03.01 г. больному был назначен предуктал в дозе 105 мг ежедневно в течение 7 дней.

12.03.01 г. у больного был произведен забор крови из локтевой вены в объеме 200 мл в мешок для переливания крови с антикоагулянтом (CPDA-1, 49 мл), разделение крови проведено центрифугированием в течение 10 мин при 2500 об./мин, отбирали плазму делили на два части, разводили на физрастворе и добавляли к плазме препараты, применяемые для проведения химиотерапии в следующих дозировках:

в 1-й флакон - циклофосфан - 600 мг/м², винкристин - 1,4 мг/м²

во второй флакон - адриамицин - 50 мг/м².

Флаконы инкубировали 30 мин при 37°С, и внутривенно капельно вводили больному плазму с растворенными в ней химиотрепаратами. Преднизолон в дозе 60 мг/м² больной получал внутрь с первого дня и в течение последующих 5 дней. Предуктал на фоне проведения курса химиотерапии больной получал в дозе 105 мг ежедневно, а затем еще две недели в дозе 60-70 мг ежедневно.

Всего провели 4 таких курса лечения с интервалом 28 дней между введением цитостатиков.

Оценка результата химиотерапии оценивалась по следующим показателям (табл.1-3)

Таблица 1
1. Лабораторные данные: отмечается значительное снижение лейкоцитоза и лимфоцитоза, увеличение количества тромбоцитов в периферической крови, о чем свидетельствуют следующие анализы больного,
Общий анализ крови	До лечения	После лечения
НВ	111	109
Эритр. 1012 г\л	3,6	3,5
Лейк. 109 г\л	19,0	12,0
Базофилы	-	-
Эозинофилы	-	2
П\ядерные	-	1
С\ядерные	11	18
Лимфоциты	81	73
Моноциты	3	2
М.миелоциты	-	-
Миелоциты	-	-
П.миелоциты	-	-
Бласты	-	-
А.лимфоциты	5,0	4
Тромб. 109 г\л	108,0	105,0
Ретикулоциты
СОЭ мм\час	7	7

Таблица 2
2. По данным миелограммы, где после проведенной полиохимиотерапии отмечается снижение гиперплазии лимфоидного ряда и восстановление нормального соотношения других листков кроветворения.
Миелограмма.
	До лечения	После лечения
Бласты:	3,0	1,5
Промиелоцитов:	4,0	4,1
Нейтроф. миелоцитов:	5,0	5,3
Нейтроф. метамиелоцитов:	1,0	2,0
Нейтроф. палочкоядерных:	11,0	15,0
Нейтроф. сегментоядерных:	14,0	14,0
Эозинофилов:	3,0	5,0
Базофилов:	-	-
Лимфоцитов:	47,0	34,0
Моноцитов:	2,0	1,0
Ретикулярных клеток:	1,0	1,0
Плазматических клеток:	1,0	+
Эритробластов:	8,0	8,5
Проэритробластов:	1,0	1,0
Базоф. Эритробластов:	+	1,0
Полихроматофильных:	5,0	5,0
Оксифильных:	2,0	2,5
Количество кариоцитов:	120,0	120,5
Количество мегакариоцитов:	50,0	51,0

Таблица 3
3. По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости забрюшинных и пароаортальных ЛУ отмечалось сокращение в размерах печени, селезенки, уменьшение размеров забрюшинных и пароаортальных ЛУ.
Ультразвуковое исследование.
Печень:	До лечения	После лечения.	мм
Левая доля	81*70	76*70	мм
Правая доля	196	182	мм
Эхоструктура	неоднородная	неоднородная
Воротная вена	12	123	мм
Холедах	3		мм
Желчный пузырь:	76*32		мм
Стенки	тонкая
Содержимое
Поджелудочная железа:		30	мм
Тело	19	19	мм
Хвост	23	22,5	мм
Контуры	ровные	ровные
Эхогенность	повышена	повышена
Селезенка:	148*64	140*60	мм
Эхоструктура	однородная	однородная
Забрюшинные ЛУ	14-16 мм	10-11 мм
Пароаотральные ЛУ	14 мм	12

4. По рентгенологическим данным грудной клетки, где оценивается ЛУ средостенья.

До лечения отмечалось увеличение парабронхиальных ЛУ. После лечения отмечалась положительная динамика.

5. По субъективным ощущениям больного:

- отсутствует/меньше выражена/ сохранена в прежней степени ночная потливость;

- отсутствует/меньше выражена/ сохранена в прежней степени общая слабость;

- по наличию др. симптомов, связанных с гиперплазией лимфоидной ткани, гепатоспленомегалией: отмечается уменьшение в размерах периферических ЛУ, уменьшение чувства тяжести в левом, правом подреберье.

Данные биохимических показателей токсичности:
Фон	1 курс	2 курс	3 курс	4 курс
МСМ (ед/мл)	0,38	0,37	0,33	0,32	0,34
Креатинин
(мкмоль/л)	99,3	98,1	99,4	102,7	100,9
АЛТ (ммоль/л)	0,8	0,7	0,6	0,7	0,8
ACT (ммоль/л)	0,35	0,3	0,4	0,45	0,5
МДА (нмоль/мл)	11,5	10,8	10,5	11,4	10,8
Примечение: МС - молекулы средней массы; АЛТ - аланинами-нотрансфераза ACT - аспартатаминотрансфераза; МДА - малоновый диальдегид.

Состояние гемодинамики:
Показатели (ед. измерения)	После 1 курса	После 2 курса	После 4 курса
АД сист. (мм рт.ст.)	152	130	115
АД диаст. (мм рт.ст.)	85,5	85	70
АДср (мм рт.ст.)	100	87	90
ЧСС (уд/мин)	84,2	88	82
Индекс Кердо	0,3	0.2	0,2
Двойное потребление (у.е.)	13663	12350	12690
Ишемический индекс	1,23	0,96	1
SpО2 (%)	92,1	99	98

Больной наблюдается 26 месяцев без признаков прогрессирования процесса.

Предлагаемым способом было осуществлено лечение 36 больных хроническим лимфолейкозом, имеющих различные варианты сердечно-сосудистой патологии. Ни в одном случае у онкогематологических больных, которым лечение проводилось по предлагаемому способу, не отмечалось нарастания показателя эндогенного токсикоза молекул средней массы, а также активности трансаминаз, креатинина и малонового диальдегида. На электро- и эхокардиограмме каких-либо нарушений, связанных с приемом антрациклиновых антибиотиков выявлено не было.

Мы проследили функциональные показатели у больных хроническим лимфолейкозом, получавших лечение по предлагаемому способу (1 группа), и больных, получавших лечение по схеме CHOP без дополнительного применения предуктала (2 группа).

Как видно из представленных в таблице 1 данных у онкогематологических больных 1 группы до начала лечения отмечались признаки артериальной гипертензии, что в сочетании с повышенными ишемическим и вегетативным индексами свидетельствует о напряжении компенсаторных реакций кровообращения уже в исходном состоянии. Это соответствует представлениям об ухудшении деятельности сердечно-сосудистой системы на фоне повышенной активности симпато-адреналовой системы у онкологических больных.

Таблица 4
Состояние гемодинамики у онкогематологических больных до начала лечения.
Показатели (ед. измерения)	Значения у больных 1 группы	Значения у больных 2 группы	Норма
АД сист. (мм рт. ст.)	155±6,1*	120±2,9	115±2,1
АД диаст. (мм рт.ст.)	85,5±1,2*	65±5,2	70±1,7
АДср (мм рт.ст.	100±1,4*	87±3,5	90±1,0
ЧСС (уд/мин)	84,2±1,3*	68±4,1	72±1,1
Индекс Кердо	0,3±1,9*	0	0
Двойное потребление (у.е.)	13663±451*	11050±139	до 12000
Ишемический индекс	1,23±0,02*	0,96±0,06	1±0,03
SpО2 (%)	92,1±3,0*	99±1,1	98±1,5
Примечание: * - достоверно по отношению к показателям нормы (Р<0,05).

Результаты мониторинга циркуляции в 1 и 2 группах больных представлены в таблице 5.

Потребление миокардом кислорода определяется рядом факторов, одним из которых служит показатель двойного потребления. У больных с невыраженной левожелудочковой недостаточностью кровообращения показатель ДП является чувствительным индексом определения потребности миокарда в кислороде.

Таблица 5
Состояние гемодинамики у онкогематологических больных после лечения.
Показатели (ед. измерения)	Значения у больных 1 группы	Значения у больных 2 группы	Норма
АД сист. (мм рт. ст.)	136±5,1*	150±3,1	115±2,1
АД диаст. (мм рт.ст.)	76±1,7	92±2,7*	70±1,7
АДср (мм рт.ст.)	96±2,3*	111,3±0,9*	90±1,0
ЧСС (уд/мин)	76±1,7*	92,6±3,1*	72±1,1
Индекс Кердо	0,4±0,03*	-0,6±0,02*	0
Двойное потребление (У.е.)	13056±386*	13890±124*	до 12000
Ишемический индекс	1,3±0,1*	1,21±0,01*	1±0,03
SpO2 (%)	98,2±1,3	96,2±1,9	98±1,5
Примечание: * - достоверно по отношению к показателям нормы (Р<0,05).

Считается, что если эта величина не превышает 12000 у.е., то даже при наличии выраженной ИБС обеспечиваемый уровень потребления кислорода миокардом остается адекватным (Бураковский В.И., Бокерия Л.А., 1989). Исходные показатели больных 1 группы свидетельствовали о повышенной потребности миокарда онкогематологических больных в кислороде. В процессе проведения химиотерапии у больных 2 группы эта потребность к концу лечения имела тенденцию к повышению. Напротив, у больных основной группы, в ходе проведения химиотерапии на аутоплазме с параллельным приемом предуктала уровень потребления кислорода миокардом становился адекватным.

Известно, что большинство случаев ишемии развивается без значительного нарушения гемодинамики. ИИ - наиболее чувствительный индекс, указывающий на наличие гипоксии миокарда, в 1 группе онкогематологических больных достоверно не изменялся, что можно рассматривать как приспособительную реакцию к условиям кардиодепрессии.

В процессе проведения лечения отмечено изменение вегетативных реакций у больных 2 группы. Найдено, что до операции ИК у больных 1 группы имел положительных коэффициент, что указывало на преобладание симпатического отдела вегетативной нервной системы, такие же показатели сохранялись и после лечения по предложенному способу. Во 2 группе больных после химиотерапии ИК приобрел отрицательное значение, что свидетельствует об активации парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.

Исходные показатели SpO₂ у больных 1 группы были несколько ниже нормальных величин 92,1±3,0%, что обусловлено тяжестью онкогематологических больных. После окончания лечения насыщение крови кислородом в обеих группах достоверно не отличались друг от друга.

Техническо-экономическая эффективность “Способа лечения хронического лимфолейкоза” заключается в том, что:

- увеличивается продолжительность и улучшается качество жизни больных;

- уменьшаются токсические побочные проявления противоопухолевой терапии при использовании адекватных доз;

- кардиопротекторное действие предуктала позволяет использовать схемы химиотерапии с включением антрациклиновых антибиотиков без усугубления состояния сердечно-сосудистой системы больных.

Способ лечения хронического лимфолейкоза, включающий использование химиопрепаратов и цитопротектора, отличающийся тем, что за неделю до начала химиотерапевтического лечения назначают предуктал в дозе 105 мг ежедневно, на этом фоне забирают кровь из локтевой вены в объеме 200 мл во флакон с глюгициром, центрифугируют ее, отбирают плазму, делят на две части, добавляют в 1-й флакон - циклофосфан - 600-800 мг/м², винкристин - 1,4 мг/м², во второй флакон - адриамицин - 50 мг/м², инкубируют 30 мин при 37°С и внутривенно капельно вводят больным с одновременным приемом преднизолона в дозе 60 мг/м² с первого дня и в течение последующих 5 дней и предуктала в дозе 105 мг ежедневно в течение недели, а затем еще две недели в дозе 60 мг ежедневно, все процедуры в указанной последовательности повторяют 4-6 раз.