Пролонгированный антиаритмический препарат этацизина и способ его получения
Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается пролонгированного антиаритмического препарата, содержащего этацизин, интерполимерный комплекс полиметакриловой или полиакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, и скользящее, а также способа получения указанного препарата путем смешения компонентов с последующим сухим гранулированием. Препарат обеспечивает длительное поддержание концентрации действующего вещества на терапевтически эффективном уровне. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил.
Изобретение относится к медицине и фармацевтической технологии и касается лекарственного препарата для лечения нарушений ритма сердца.
Этацизин относится к антиаритмическим препаратам 1 класса (мембраностабилизирующего действия). Удлиняет время проведения возбуждения и продолжительность рефракторных периодов предсердий, предсердно-желудочкового узла, системы Гиса-Пуркинье. Обладает также местноанестезирующей и спазмолитической активностью. Применяют при желудочковых и наджелудочковых экстрасистолиях, пароксизмальных и непароксизмальных желудочковых и наджелудочковых тахикардиях, пароксизмах мерцательной тахиаритмии, в том числе и при синдроме преждевременного возбуждения желудочков. Назначают также при инфаркте миокарда, осложненном нарушениями сердечного ритма.
В настоящее время зарегистрированные лекарственные формы этацизина для перорального применения представлены только таблетками, покрытыми оболочкой, выпускаемыми «Олайнским химико-фармацевтическим заводом» (Латвия). Однако в традиционной лекарственной форме он создает определенные неудобства больным (для поддержания терапевтически эффективной концентрации его необходимо принимать 3-4 раза в день) и не исключает приступов аритмии при нарушении режима приема [Машковский М.Д. Лекарственные средства, Т. 1, Изд. 13-е, новое, Харьков: Торсинг, 1998. - 560 с.]. Этацизин обладает достаточно узкой терапевтической широтой действия. В связи с этим периодические колебания концентрации лекарственного вещества в крови могут приводить к ряду нежелательных последствий: к повышению содержания его в крови до токсического уровня в начальном периоде введения, возникновению аллергических реакций и др.
Задачей изобретения является создание пролонгированных таблеток этацизина, позволяющих получить длительный терапевтический эффект при однократном приеме, избежать колебаний концентраций лекарственных веществ в организме, снизить их токсичность и побочное действие, а также сделать лечение более экономичным за счет уменьшения суточной дозы лекарственного вещества и применения более простых технологических приемов создания лекарственной формы.
Поставленная задача достигается путем разработки состава и технологии пролонгированных средств на основе этацизина, содержащих в качестве модификатора высвобождения интерполимерный комплекс полиметакриловой или полиакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, которые по эффективности превосходят прототип и лишены указанных недостатков. Согласно изобретению описывается антиаритмическое средство пролонгированного действия на основе этацизина, содержащее в качестве активного вещества этацизин, в качестве модификатора высвобождения интерполимерный комплекс (ИПК) полиметакриловой (ПМАК) или полиакриловой кислоты (ПАК) и полиэтиленгликоля и фармакологически приемлемое скользящее вещество при следующем соотношении компонентов, % мас.:
| Этацизин | 40-65 |
| Интерполимерный комплекс | 25-50 |
| Фармакологически приемлемое | |
| скользящее вещество | остальное |
Используемые интерполимерные комплексы являются продуктами межмолекулярного взаимодействия линейной или редкосшитой полиакриловой или полиметакриловой кислоты с полиэтиленгликолем при соотношении 5:1-1:2. Комплексы представляют собой структуры с регулярными последовательностями водородных связей, разделенных дефектами - полимерными звеньями, не вошедшими в реакцию комплексообразования. Дополнительный вклад в стабилизацию ИПК вносит гидрофобное взаимодействие между полимерными цепями. Эти комплексы нерастворимы в кислой среде и распадаются на водорастворимые компоненты в нейтральной среде. Использование ИПК не только позволяет обеспечить пролонгирующий эффект, но и позволяет избежать многокомпонентности состава, а также снизить количество вспомогательных веществ.
Введение в состав таблеток ИПК в качестве модификатора высвобождения обусловлено его способностью переходить от слабонабухающего продукта к неограниченно набухающему при рН более 5. Основное всасывание этацизина происходит в кишечнике в неионизированной (депротонированной) форме (рКа=7,66). В связи с этим полное высвобождение этацизина в желудке нецелесообразно. Технология покрытия таблеток кишечнорастворимой оболочкой достаточно сложна и требует высоких экономических затрат. Методом сканирующей электронной микроскопии показано, что особенностью разработанного препарата является самопроизвольное образование при контакте с кислой средой желудка на поверхности таблеток пленки ИПК. Толщина пленки определяет скорость диффузии этацизина из глубоколежащих слоев таблетки и зависит от доли полимера, введенного в состав композиции.
Были исследованы различные слои таблеток методом ИК-спектроскопии после их пребывания в условиях моделирующих ЖКТ. Анализ полученных результатов позволил сделать вывод, что часть молекул этацизина находится в свободном состоянии и способна к быстрому высвобождению из лекарственной формы, а часть - в виде комплекса с ПМАК и соответственно медленнее высвобождается. Таким образом, особенностью данной лекарственной формы является также способность компонентов матрицы взаимодействовать с лекарственным веществом, замедляя тем самым процесс высвобождения.
Испытание по тесту «Растворение» используется как контроль качества, отражающий постоянство свойств лекарственной формы, которое свидетельствует о надлежащих условиях производственного процесса. Кроме того, учитывая, что для части препаратов наблюдается корреляция скорости растворения и скорости всасывания, данный тест является критерием оценки пролонгирующего действия препаратов in vitro.
Тест «Растворение» проводили на приборе типа «Вращающаяся корзинка» фирмы «Sotax AT6» (Швейцария). В качестве среды растворения использовали буферные растворы с рН 1,16 и 6,8. Объем среды составлял 500 мл, скорость вращения корзинки 100 об/мин. Количество высвободившегося этацизина из таблеток в отобранных пробах определяли по интенсивности поглощения растворов в УФ-области спектра на двулучевом регистрирующем приборе «UV-160» фирмы «Shimadzu» (Япония).
Анализ таблеток прототипа показал их полное растворение уже через 30 минут от начала эксперимента, в то время как высвобождение этацизина из композиций, содержащих ИПК, наблюдается в течение длительного времени. Данные по высвобождению этацизина из модельных таблеток с разным соотношением лекарственное вещество: полимерный носитель показывают, что кинетика высвобождения зависит от доли ИПК, введенного в состав таблеток. Из кривых высвобождения этацизина из разных типов таблеток (см. чертеж) видно, что при увеличении количества полимера в составе лекарственной формы скорость высвобождения лекарственного вещества в кислом буфере падает и достигает наименьшего значения у состава, содержащего наибольшее количество ИПК (пример 4). Анализ данных по высвобождению этацизина в буфере с рН 6,8 показывает противоположную зависимость: чем больше содержание полимера в составе лекарственной формы, тем быстрее происходит высвобождение действующего вещества. Увеличение содержания ИПК в лекарственной композиции свыше 60% нецелесообразно, так как это не способствует существенному уменьшению количества высвободившегося этацизина в кислой среде. Напротив, это приводит к увеличению средней массы таблетки, что затрудняет ее прием больными и ухудшает технологические характеристики таблетируемой массы. Уменьшение содержания ИПК в композиции приводит к значительному выходу этацизина из таблетки в кислой среде, что является нерациональным. Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1. Состав на 1 таблетку, г:
| Этацизин | 0,130 |
| ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля | 0,068 |
| Стеарат кальция | 0,002 |
Модельные таблетки были приготовлены смешиванием компонентов и прямым прессованием полученной смеси. Кинетические данные высвобождения этацизина в процентах приведены в таблице 1.
Пример 2. Состав на 1 таблетку, г:
| Этацизин | 0,110 |
| ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля | 0,088 |
| Тальк | 0,002 |
Модельные таблетки были приготовлены смешиванием компонентов, брикетированием, размалыванием брикетов и таблетированием полученного гранулята. Кинетические данные высвобождения этацизина в процентах приведены в таблице 1.
Пример 3. Состав на 1 таблетку, г:
| Этацизин | 0,100 |
| ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля | 0,098 |
| Стеарат кальция | 0,002 |
Модельные таблетки были приготовлены по примеру 2. Кинетические
данные высвобождения этацизина в процентах приведены в таблице 1.
Пример 4. Состав на 1 таблетку, г:
| Этацизин | 0,080 |
| ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля | 0,110 |
| Аэросил | 0,010 |
Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1. Кинетические данные высвобождения этацизина в процентах приведены в таблице 1.
Пример 5 (прототип). Состав на одну таблетку, г:
| Этацизин | 0,050 |
Вспомогательные вещества
Кинетические данные высвобождения этацизина в процентах приведены в таблице 1.
Пример 6. Состав на 1 таблетку, г:
| Этацизин | 0,080 |
| ИПК полиакриловой кислоты и полиэтиленгликоля | 0,110 |
| Аэросил | 0,010 |
Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1 и покрыты оболочкой методом дражирования. В состав оболочки входили следующие компоненты:
| Сахар | 0,0700 |
| Мука пшеничная | 0,0600 |
| Магния карбонат основной | 0,0120 |
| Двуокись титана | 0,0002 |
| Воск пчелиный | 0,0001 |
Пример 7. Полученные по примеру 2 таблетки покрывали пленочной оболочкой с использованием в качестве раствора пленкообразователя 5% спиртового раствора ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля с последующим удалением растворителя.
Для проведения фармакокинетического исследования заявляемого препарата в сравнении с прототипом был использован состав по примеру 3. Эксперимент проводили на кроликах с использованием 5 животных для каждого препарата. Отбор венозной крови производили через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 и 8 часов после введения внутрь таблеток прототипа и через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12 и 24 часа после введения внутрь заявляемых таблеток. Фармакокинетические параметры этацизина заявляемого препарата и прототипа при однократном введении кроликами представлены в таблице 2. Изучение фармакокинетических параметров показало, что среднее значение максимальной концентрации (Смах) этацизина после введения заявляемого препарата немного ниже, чем после введения таблеток прототипа. Время достижения максимальной концентрации (Тмах) для разработанного препарата в 5 раз дольше. Период полуэлиминации (Т1/2) и среднее время удерживания препарата (MRT) для разработанных таблеток почти в 6 раз больше. Увеличение данных фармакокинетических параметров свидетельствует о более медленном высвобождении этацизина из разработанных таблеток по сравнению с прототипом, что и обуславливает эффект пролонгирования. Биодоступность (F) этацизина при введении разработанных таблеток, вычисленная по средним значениям площади под кинетической кривой и дозы, более чем в 1,5 раза выше, чем в случае введения прототипа, что можно объяснить лучшей защищенностью лекарственного вещества от воздействия агрессивной среды желудка.
Таким образом, проведенные исследования показали, что заявляемый препарат обладает пролонгированным действием и более высокой по сравнению с прототипом биодоступностью.
| Таблица 1 Степень высвобождения этацизина из разных типов таблеток в условиях моделирующих ЖКТ | ||||||||
| № примера | рН 1,16 | рН 6,8 | ||||||
| Время, ч | ||||||||
| 0,5 | 1 | 1,5 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| 1 | 5,19 | 9,13 | 17,03 | 21,29 | 36,88 | 43,44 | 52,86 | 57,03 |
| 2 | 4,92 | 7,74 | 9,90 | 11,38 | 31,11 | 41,2 | 50,83 | 56,33 |
| 3 | 5,59 | 8,74 | 11,13 | 13,48 | 36,16 | 45,95 | 56,78 | 62,45 |
| 4 | 4,03 | 5,90 | 7,65 | 8,90 | 26,40 | 41,93 | 57,03 | 68,28 |
| 5* | 100 | - | - | - | - | - | - | - |
| * - пример по прототипу. Результаты являются средними значениями 5 определений |
| Таблица 2 Фармакокинетические параметры этацизина при однократном пероральном введении кроликам таблеток прототипа и заявляемого препарата | ||
| Параметры | Среднее значение параметров | |
| заявляемый препарат | прототип | |
| Время достижения максимальной концентрации Тмах, ч | 6,50±5,50 | 1,30±0,30 |
| Максимальная концентрация Смах, мкг/мл | 0,192±0,032 | 0,276±0,123 |
| Период полуэлиминации T1/2, ч | 26,50±15,90 | 4,52±1,72 |
| Среднее время удерживания препарата MRT, ч | 40,50±19,80 | 6,51±2,45 |
| Объем распределения Vd, л | 856 ±218 | 266±138 |
| Общий клиренс Cl, л/ч | 29,70±12,1 | 42,40±27,10 |
| Площадь под кривой AUC, мкг/мл·ч | 6,06±2,47 | 1,42±1,19 |
| Биодоступность | 15,70 | 9,70 |
1. Пролонгированный антиаритмический препарат, содержащий в качестве активного вещества этацизин, в качестве модификатора высвобождения - интерполимерный комплекс полиметакриловой или полиакриловой кислоты и полиэтиленгликоля при соотношении 5:1-1:2, и фармакологически приемлемое скользящее вещество при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Этацизин | 40-65 |
| Интерполимерный комплекс | 25-50 |
| Фармакологически приемлемое скользящее вещество | Остальное |
2. Пролонгированный антиаритмический препарат по п.1, выполненный в виде таблетки.
3. Пролонгированный антиаритмический препарат по п.1 или 2, покрытый оболочкой.
4. Способ получения пролонгированного антиаритмического препарата по п.2 путем смешения компонентов в заданных количествах с последующим сухим гранулированием и таблетированием полученного гранулята.
5. Способ получения пролонгированного антиаритмического препарата по п.4, где полученные таблетки покрывают защитной оболочкой.
6. Способ получения пролонгированного антиаритмического препарата по п.2 путем смешения компонентов в заданных количествах и прямого прессования полученной смеси.
7. Способ получения пролонгированного антиаритмического препарата по п.6, где полученные таблетки покрывают защитной оболочкой.
