Способ лечения диабета
Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и касается лечения сахарного диабета типа 2 у больного, не принимавшего ранее антидиабетические препараты. Для этого предлагают варианты способа лечения метформином в суточной дозе 160-750 мг и одновременно глибуридом в суточной дозе 0,5-15 мг. При этом гранулометрический состав глибурида таков, что размер максимум 10% частиц составляет менее 2 мкм, а размер максимум 10% частиц составляет более 60 мкм. Изобретение обеспечивает эффективное лечение при уменьшении доз препаратов и снижении побочных эффектов терапии. 7 н. и 17 з.п. ф-лы, 10 ил., 4 табл.
Область, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к способу лечения диабета 2 типа у больных, не принимавших ранее препаратов (не получавших лечения), использующему препарат с низкой (малой) дозой, который включает метформин и глибурид. Препарат с низкой дозой, по крайней мере, практически эквивалентен по своей эффективности при лечении диабета 2 типа в сравнении с препаратами, содержащими более высокие дозы метформина и/или глибурида, но дает значительно меньше побочных эффектов.
Предпосылки создания изобретения
Бигуанидный антигипергликемический агент метформин, описанный в Патенте США 3174901, в настоящее время выпускается в США в форме его солянокислой соли (GlucophageT), Bristol-Myers Squibb Company.
Диагностика и лечение сахарного диабета 2 типа очень быстро меняется. В настоящее время общепринятым является, что важен гликемический контроль (контроль содержания глюкозы в крови). Целью лечения диабета в настоящее время является достижение и поддержание гликемии как можно более близкой к нормальной с целью предупреждения длительных микрососудистых и артериальных осложнений, вызываемых повышенным содержанием глюкозы в крови. Диагностика диабета претерпела значительные изменения, как явствует из новых установок ADA по диагностике и классификации. Выбор пероральных терапевтических средств для лечения сахарного диабета 2 типа до недавнего времени был очень ограничен. До 1995 года основу пероральных диабетических агентов в США составляли сульфонилмочевины. Сульфонилмочевины действуют на один механизм гипергликемии, уменьшая секрецию инсулина бета клеткой. С 1995 года к «антидиабетическому оснащению» для лечения гипергликемии добавляются три новых класса агентов. Метформин, бигуанид, действует на дополнительные механизмы гипергликемии, ингибируя продуцирование глюкозы в печени и повышая периферическое поглощение глюкозы и тем самым снижая устойчивость к инсулину; тиазолидиндионы, такие как троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон, понижают периферическую резистентность (сосудов) к инсулину; ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как акарбоза и миглитол, помогают регулировать движение глюкозы после приема пищи за счет снижения всасывания углевода из продуктов питания. Все эти агенты показаны для монотерапии, а некоторые из них показаны для совместного применения обычно после того, как обнаружено, что монотерапия является недостаточной.
В 1995 году метформином дополнили сульфонилмочевину при лечении больных, у которых не удалось достичь гликемического контроля с помощью монотерапии с помощью сульфонилмочевины, и было обнаружено, что два агента оказывают значительное действие на гликемический контроль или снижение уровня гемоглобин-Alc. Различные механизмы действия в случае целевой гипергликемии являются положительным фактором и делают совместное применение привлекательным и рациональным. Рецептурные данные показывают, что около 60% метформина используется в комбинации с сульфонилмочевиной.
Примеры комбинированных препаратов (комбинаций) метформина и сульфонилмочевины - глибурида (также называемого глибенкламидом) описаны в следующих ссылках:
(1) В Международной заявке WO 97/17975, опубликованной 22 мая 1997 г. (Barelli et al., Institute Gentili S.P.A.), и Патенте США 5922769, выданном Barelli et al.) (далее Barelli et al.), описана комбинация глибенкламида и метформина в весовом соотношении 1:100, так что суточная доза составляет 15 мг глибенкламида и 1500 мг метформина, для лечения от начальной стадии до наиболее тяжелых случаев диабета, в частности в случаях вторичной недостаточности комбинации глибенкламид-метформин HCl в весовом соотношении выше 1:100.
(2) Vigneri et al., Treatment of NIDDM Patients with Secondary Failure to Glyburide: Comparison of the Addition of Either Metformin or Bed-Time NPH Insulin to Glyburide (Лечение больных NIDDM в случае вторичной недостаточности глибурида: сравнение дополнения глибурида метформином или NPH инсулином на ночь), Diabete and Metabolisme, 1991, 17, 232-234, описывают применение комбинации 1,5 г/сутки метформина и 15 мг/сутки глибурида для лечения больных NIDDM с приобретенной недостаточностью лечения 15 мг/день глибурида.
(3) Higginbotham et al., Double-Blind Trial of Metformin in the Therapy of Non-Ketotic Diabetes (Двойное слепое исследование метформина при лечении некетотического диабета) The Medical Journal of Australia, August 11, 1979, 154-156, описывает лечение больных диабетом, которые уже получали 10-20 мг/день глибенкламида с 500 мг метформина дважды в день. Higginbotham et al. делают вывод, «что у выбранных больных диабетом, состояние некоторых недостаточно контролируется с помощью сульфонилмочевины, значительного улучшения диабетического контроля можно добиться добавлением малой дозы метформина 500 мг дважды в день».
(4) Патентная заявка США 09/353141, поданная 14 июля 1999 г. (на основе Европейской заявки 98401781.4, поданной 15 июля 1998 г.), описывает препараты, содержащие метформин и глибурид, в которых глибурид имеет особенный размер частиц, как описано ниже.
Ссылки, в которых описаны комбинации метформина и глипизида, включают следующие:
(1) Лечение комбинацией глипизид/метформин уменьшает связывание липопротеина низкой плотности с артериальными протеогликанами при NIDDM, Edwards et al., Diabetes, (46, Suppl. 1, 45A, 1997).
(2) Комбинация глипизид/метформин нормализует глюкозу и повышает чувствительность к инсулину при умеренно контролируемой гиперинсулинемии. Cefalu et al., Diabetes, (45, Suppl. 2, 201A, 1996).
(3) Влияние лечения с помощью комбинации глипизид/метформин на окисляемость LDL при NIDDM, Crouse et al., Circulation, (94, No. 8, Suppl. 1508, 1996).
(4) Чувствительность к инсулину повышается после монотерапии с помощью глипизида и комбинации с метформином, Cefalu et al., Diabetologia, (39, Suppl. 1, A231, 1996).
(5) Комбинированное лечение больных NIDDM с помощью метформина/сульфонилмочевины в случае гликемического контроля от посредственного до плохого, Reaven et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (74, No. 5, 1020-26,1992).
(6) Лечение комбинацией глипизид/метформин при NIDDM, Hollenbeck et al., Diabetes, (39, Suppl. 1, 108A, 1990).
(7) Лечение пероральной антидиабетической комбинацией сульфонилмочевин с метформином, Haupt et al., Med. Welt. (40, No. 5, 118-23, 1989).
(8) Изменение липемической картины у больных диабетом после лечения комбинацией глипизида и метформина, Ferlito et al., PROGR. MED. (Roma) 31/6 (289-301) 1975.
(9) Результаты, полученные с помощью комбинации глипизида и диметилбигуанида в 40 случаях диабета, Parodi et al., GAZZ. MED. ITAL. 132/5 (226-235) 1973.
Другие комбинации метформина и другого антидиабетического агента описаны в следующих работах (ссылках):
(1) Патент США 5631224, принадлежащий Efendic et al., описывает комбинацию метформина с GLP-1 (7-36) амидом или GLP-1 (7-37) или его фрагментом.
(2) Международная заявка WO 98/57634 (SKB) описывает способ лечения диабета с применением комбинации тиазолидиндиона и метформина. Тиазолидиндион может представлять собой троглитазон, циглитазон, пиоглитазон или энглитазон и может применяться в дозировках 2-12 мг в сутки, тогда как метформин может применяться в суточных дозах «до 3000 мг в сутки, в виде разовых доз 500 мг (например, 2-3 раза в сутки) или 850 мг (2 раза в сутки), в одном примере дозировка метформина составляет 500 мг до 5 раз в сутки».
(3) В Патенте США 5965584 (Takeda) описана комбинация тиазолидендионового энхансера (усилителя) чувствительности к инсулину (такого как пиоглитазон) и метформина.
Ни одна из вышеописанных работ (ссылок) не предполагает применения диабетических комбинаций, содержащих метформин, в качестве препарата первого ряда для лечения не получавших ранее лекарства больных.
Несколько комбинаций метформина и глибурида (глибенкламида) постоянного состава выпускаются в настоящее время за пределами США. Они включают (1) комбинации 400 мг метформина/2,5 мг глибенкламида (Bi-Euglucon фирмы Boehringer в Аргентине и Bi-Euglucon М в Италии; Glibomet фирмы Guidotti/Menarini в Доминиканской Республике и в Италии; Normell фирмы HMR в Греции и Suguan-M фирмы Hoechst в Италии; Glucored фирмы Sun Pharma в Индии; Benclamet фирмы Monsanto (Searle) в Индии; Glibomet фирмы Guidotti в Ливане; Glibomet фирмы Berlin Chemie/Menarini в Словацкой Республике и Bi-Euglucon фирмы Roche в Уругвае); (2) комбинации 500 мг метформина/5 мг глибенкламида (Glucored фирмы Sun Pharma в Индии; Benclamet фирмы Monsanto (Searle) в Индии; Duotrol фирмы USV в Индии; и Bi-Euglucon M5 фирмы Lakeside (Roche) в Мексике); (3) комбинации 500 мг метформина/2,5 мг глибенкламида (Glucomide фирмы Molteni в Италии; Bi-Euglucon М фирмы Lakeside (Roche) в Мексике и Dublex фирмы Szabo в Уругвае); и (4) 1 г метформина/5 мг глибенкламида (Sil-Norborad фирмы Silanes в Мексике).
Пояснение к GlucophageT (метформин фирмы Bristol Myers Squibb) в Справочнике врача за 1999 год в разделе «Показания и применение» указывает, что Glucophage (глюкофаг) можно применять совместно с сульфонилмочевиной. Далее в разделе «Дозировка и применение» «Сопутствующая пероральная терапия с помощью глюкофага и сульфонилмочевины» указано, что «Если больные не реагируют на терапию с помощью максимальной дозы глюкофага (монотерапия) за время до четырех недель, следует рассмотреть возможность постепенного добавления перорально сульфонилмочевины при продолжении приема максимальной дозы глюкофага... При совместной (сопутствующей) терапии с помощью глюкофага и сульфонилмочевины заданный контроль содержания глюкозы в крови может быть достигнут за счет корректировки дозы каждого лекарственного вещества. Однако следует постараться (приложить усилия), чтобы определить максимально эффективную дозу каждого лекарственного вещества для достижения этой цели». Рекомендуемая схема применения глюкофага: начальная доза 500 мг дважды в день или 850 мг один раз в день при инкременте повышения дозы 500 мг еженедельно или 850 мг каждые две недели вплоть до общего количества 2000 мг в день.
Вкладыши в упаковках би-эуглюкона М (Bi-Euglucon М) и сугуана М (Suguan M) в Италии (400 мг метформина/2,5 мг глибенкламида) указывают, что эти комбинации лекарственных веществ применяются в случаях первичной или приобретенной резистентности к сульфонилмочевинам [т.е. в качестве препарата второго или третьего ряда] и что применяется дозировка 1/2 таблетки в день с постепенным увеличением дозы на 1/2 таблетки в соответствии с гликемическими изменениями до 4 таблеток в день.
Вкладыши в упаковках глибомета (Glibomet 400 мг метформина/2,5 мг глибенкламида) и глюкомида (Glycomide, 500 мг метформина/2,5 мг глибенкламида) в Италии указывают, что эти комбинации лекарственных веществ применяются для лечения диабета 2 типа, нерегулируемого или не способного регулироваться только с помощью диеты или с помощью диеты и сульфонилмочевины [т.е. терапия первого или второго ряда].
Во вкладыше в упаковке глибомета (Glibomet) в Италии указана суточная доза от 2 таблеток, т.е. 800 мг метформина и 5 мг глибенкламида, вплоть до 2 грамм метформина. Вкладыш в упаковке глюкомида (Glycomide) в Италии указывает дневную дозу от 2 капсул, т.е. 1000 мг метформина, вплоть до 2 грамм метформина и 5 мг глибенкламида.
Описание изобретения
Согласно данному изобретению создан способ лечения диабета, главным образом, диабета типа 2, у больного, не принимавшего ранее лекарственных препаратов, который включает стадию введения больному человеку, не принимавшему ранее лекарственных препаратов, в качестве терапии первого ряда терапевтически эффективного фармацевтического препарата с низкой (малой) дозой, который содержит комбинацию метформина и глибурида. Вышеуказанная комбинация предпочтительно обеспечивает, по меньшей мере, практически эквивалентную эффективность при лечении диабета у больных, не принимавших ранее лекарственных препаратов, в сравнении с комбинациями метформина и глибурида, применяемых в более высоких дозах, предписываемых в обычной медицинской практике для терапии первого ряда при лечении диабета, но со значительно меньшими побочными эффектами.
В одном аспекте способа по изобретению суточная доза принимаемого метформина составляет менее 800 мг.
Следует понимать, что препарат с низкой дозой, применяемый согласно способу по изобретению, включает начальную «низкую дозу» активных компонентов лекарственного препарата, которая ниже начальной дозы такого лекарственного вещества, обычно прописываемая в общепринятой медицинской практике в терапии первого ряда при лечении диабета. То есть вышеуказанный фармацевтический препарат с низкой дозой содержит малую дозу метформина, как определено ниже в данном описании, или низкую дозу метформина и низкую дозу глибурида, как описано ниже в данном описании.
Согласно данному изобретению эффективность терапии первого ряда при лечении диабета у больных, не принимавших ранее препаратов, достигается применением фармацевтического препарата с низкой дозой, при этом начальная суточная доза метформина составляет лишь около одной пятой начальной суточной дозы метформина, применяемой в обычной медицинской практике в качестве терапии первого ряда для лечения диабета (т.е. начальная суточная доза составляет лишь 160 мг метформина в день), вплоть до суточной поддерживающей дозы метформина, применяемой в обычной медицинской практике в качестве терапии первого или второго ряда при лечении диабета (т.е. вплоть до 2000 мг метформина в день). Предпочтительно максимальная суточная поддерживающая доза метформина составляет около двух третей суточной поддерживающей дозы метформина, применяемой в обычной медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета.
При осуществлении способа по изобретению начальная суточная доза метформина составляет лишь около 25-60% начальной суточной дозы метформина, применяемой в общепринятой медицинской практике для терапии первого ряда при лечении диабета (т.е. начальная суточная доза метформина составляет 160-500 мг, предпочтительно 250-500 мг). Если необходимо, начальную суточную дозу можно довести вплоть до суточной поддерживающей дозы 40-60% от величины поддерживающей дозы, применяемой в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета (т.е. ежедневная поддерживающая доза 320-2000 мг, предпочтительно 320-1200 мг).
По способу согласно изобретению фармацевтический препарат с низкой дозой предпочтительно применяют в терапии первого ряда с такой суточной дозой, чтобы обеспечить менее 800 мг метформина в день, предпочтительно не более примерно 750 мг метформина в день, более предпочтительно не более примерно 600 мг метформина в день, и с начальной дозой около 160-500 мг в день, предпочтительно 250-500 мг в день, в виде разовой (однократной) или разделенных доз один-четыре таблетки в день.
Глибурид применяют в виде начальной суточной дозы, составляющей лишь около одной пятой начальной суточной дозы, применяемой в обычной медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета (т.е. минимальная начальная суточная доза составляет лишь 0,5 мг). Если необходимо, начальную дозу можно довести до величины суточной поддерживающей дозы глибурида, применяемой в обычной медицинской практике в качестве терапии первого или второго ряда при лечении диабета (т.е. максимум до 15 мг глибурида в день). Предпочтительно максимальная суточная доза глибурида составляет две трети суточной поддерживающей дозы глибурида, применяемой в обычной медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета (т.е. максимум до 2,5-10 мг глибурида в день).
Глибурид предпочтительно принимают с начальной суточной дозой, составляющей лишь около 20-60% начальной суточной дозы глибурида, применяемой в обычной медицинской практике для терапии первого ряда при лечении диабета (то есть минимальная начальной доза составляет лишь 0,5-3,5 мг, более предпочтительно 1,25 мг или 2,5 мг). Дозу глибурида можно довести до суточной поддерживающей дозы, составляющей около 40-100%, предпочтительно около 40-60% суточной поддерживающей дозы глибурида, применяемой в обычной медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета (т.е. максимальной суточной дозы 2-1,5 мг, предпочтительно максимальной суточной дозы 2,5-10 мг).
Вышеуказанную суточную дозу глибурида можно применять в виде однократной или раздельных доз, один-четыре раза в день.
Метформин и глибурид можно готовить в виде единой таблетки, которую можно применять в виде однократной или многократных (разделенных) доз, 1-4 раза в день.
Термин «комбинация (комбинированный препарат) с низкой дозой», «препарат с низкой дозой» или «фармацевтический препарат с низкой дозой», используемые в данном описании, в наиболее предпочтительном препарате относится к препарату, который включает в качестве начальной суточной дозы 250 мг метформина и 1,25 мг глибурида или 500 мг метформина и 2,5 мг глибурида.
До настоящего времени комбинированные препараты метформина и глибурида обычно, за малым исключением, применялись в качестве препаратов (для терапии) второго ряда при лечении диабета 2 типа. Суточные дозы, принятые в обычной медицинской практике для такой терапии второго ряда, использующей постоянного состава комбинированные препараты метформина и глибурида составляют 3-4 таблетки, каждая из которых содержит 400-500 мг метформина и 2-2,5 мг глибурида или около 1200-2000 мг метформина и 6-10 мг глибурида ежедневно.
Как указано выше относительно глибомета (Glibomet) и глюкомида (Glucomide) (комбинированные препараты метформина и глибурида постоянного состава), выпускаемых в Италии, эти комбинации можно применять в качестве терапии первого ряда (больные, не принимавшие ранее лекарственных препаратов) при суточной дозе от 800-1000 мг до 2 грамм метформина и 5 мг глибенкламида (глибурида).
Вышеуказанные дозы могут охватываться понятием (термином) «дозы, предписанные в обычной медицинской практике в качестве терапии первого или второго ряда для лечения диабета». В некоторых рефракторных (резистентных) случаях диабета может быть показано до 15 мг глибурида.
Как указано выше относительно би-эуглюкона М (Bi-Euglucon M) фирмы Boehringer и сугуана М (Suguan М) фирмы Hoechst (комбинированные препараты метформина и глибенкламида постоянного состава), выпускаемых в Италии, эти комбинированные препараты применяются в качестве терапии второго ряда в виде суточных доз, начиная с 1/2 таблетки, то есть 200 мг метформина и 1,25 мг глибенкламида. Начальные или стартовые малые (низкие) дозы применяют для того, чтобы определить, может ли больной переносить лекарственные препараты. Кроме того, по-видимому, неизвестны соответствующие клинические исследования по терапии первого ряда, которые подтверждают использование этих начальных доз. Эти начальные дозы постепенно повышают - по 1/2 таблетки за раз - до 4 таблеток в день до достижения эффективной дозы. Следовательно, начальная или стартовая доза 1/2 таблетки, или 200 мг метформина и 1,25 мг глибенкламида не рассматривается в данном описании как «дозы, как предписываемые в обычной медицинской практике для лечения диабета».
Неожиданно было обнаружено, что применение комбинации метформина и глибурида по данному изобретению имеет следующие преимущества. Метформин в малой дозе является сенсибилизатором инсулина и ослабляет устойчивость к инсулину в печени, мышцах и поджелудочной железе. Комбинированный с пониженной дозой препарат метформин-глибурид ведет себя в поджелудочной железе как сенсибилизатор глюкозы; он понижает токсичность глюкозы в поджелудочной железе и усиливает функцию поджелудочной железы.
Кроме того, согласно данному изобретению предлагается способ лечения диабета, главным образом диабета 2 типа у не получавшего лечения больного (человека), который включает стадию введения не принимавшему лекарственных препаратов больному, нуждающемуся в лечении, в качестве терапии первого ряда с начальной малой дозой фармацевтического препарата, который содержит комбинацию метформина и глибурида.
Этот с начальной низкой дозой комбинированный препарат предпочтительно обеспечивает, по меньшей мере, практически эквивалентную эффективность при лечении диабета у ранее не принимавших препаратов больных в сравнении с комбинированными препаратами метформина и глибурида, применяемыми в дозах (включая начальные дозы), предписываемых в обычной медицинской практике для терапии первого ряда при лечении диабета, но со значительно меньшими побочными эффектами.
Начальная суточная доза метформина составляет лишь 20% начальной суточной дозы метформина, применяемой в обычной медицинской практике для терапии первого ряда при лечении диабета, предпочтительно начальная суточная доза составляет около 160-500 мг, более предпочтительно начальная суточная доза составляет 250 мг или 500 мг.
Начальная суточная доза глибурида составляет лишь 20% начальной суточной дозы глибурида, применяемой в обычной медицинской практике для терапии первого ряда при лечении диабета, предпочтительно начальная суточная доза составляет около 0,625-5 мг, более предпочтительно начальная суточная доза составляет 1,25 мг или 2,5 мг.
Кроме того, согласно данному изобретению представляется способ понижения содержания глюкозы в плазме натощак, понижения устойчивости к инсулину, понижения гемоглобина Alc, повышения уровня инсулина после еды и/или понижения амплитуды изменения содержания глюкозы после еды у человека, больного диабетом, который включает стадию введения в качестве терапии первого ряда больным, не принимавшим ранее препаратов, фармацевтического препарата с низкой дозой, который содержит комбинацию метформина и глибурида.
При осуществлении способа по изобретению с применением предпочтительного с начальной низкой дозой фармацевтического препарата, содержащего метформин и глибурид, для лечения больных диабетом, не принимавших ранее препаратов, эффективность при лечении больных, не принимавших ранее препаратов, по меньшей мере, эквивалентна, а частота побочных эффектов (вредное воздействие на желудочно-кишечный тракт и гипогликемия) неожиданно и значительно ниже в сравнении с больными, получающими более высокие суточные дозы метформина и глибурида (т.е. начальные дозы, предписываемые в общепринятой медицинской практике для лечения диабета). То есть, хотя эффективность при лечении диабета у больных, не принимавших ранее препаратов, определяемая по понижению уровня гемоглобина Аlc (HbA1c) по сравнению с базовой линией во времени, понижению содержания глюкозы в плазме натощак (FPG), повышению уровня инсулина после еды и по понижению амплитуды изменения содержания глюкозы после еды (PPG), практически эквивалентна у вышеуказанных больных при применении фармацевтического препарата с низкой дозой, применяемого по данному описанию, и фармацевтического препарата со значительно более высокими дозами, частота гипогликемии и желудочно-кишечных побочных эффектов у больных, не принимавших ранее препаратов, пролеченных со значительно более высокими суточными дозами, заметно выше, чем у больных, пролеченных фармацевтическим препаратом с низкой дозой.
Наиболее предпочтительные дозы для применения по данному описанию составляют 250 мг метформина/1,25 мг глибурида и 500 мг метформина/2,5 мг глибурида.
Фармацевтический препарат метформина и глибурида с низкой дозой применяется в качестве первичной (начальной) терапии, которая является дополнением к диете и физической нагрузке с целью улучшения гликемического контроля у больных сахарным диабетом типа 2.
ADA рекомендует в качестве цели (задачи) лечения HbAlc<7% (ADA. Diabetes Care 21 [Suppl. 1]: S23-S31, 1998) понизить риск осложнений сахарного диабета типа 2, включая сердечно-сосудистое заболевание и микрососудистые осложнения.
Доза предпочтительной комбинации метформин-глибурид должна быть индивидуализирована, исходя как из эффективности, так и переносимости. Ее предпочтительно дают во время еды, и следует начинать с малой дозы, постепенно ее повышая. В идеальном случае реакцию на терапию следует оценивать с помощью HbAlc (гликозилированный гемоглобин), который является лучшим индикатором длительного гликемического контроля, чем FPG только. Целью терапии (терапевтической целью, задачей) всех больных диабетом 2 типа должно быть улучшение гликемического контроля, включая уровни FPG, содержания глюкозы в плазме после еды и HbAlc до нормального или как можно близкого к нормальному уровня. Больных проверяют («титруют») до достижения ADA-цели - HbAlc<7%, следуя рекомендациям ADA по изменению (увеличению) дозы вплоть до максимальной рекомендуемой дозы (ADA. Diabetes Care 21 [Suppl. 1]: S23-S31, 1998).
В качестве первичной терапии наиболее предпочтительной является начальная (стартовая) доза комбинированного препарата метформин-глибурид 250/1,25 мг один раз в день во время еды. Для больных, у которых базовая (фон) линия HbAlc>9% или уровень глюкозы натощак >200 мг/дл, рекомендуемая начальная доза 250/1,25 мг дважды в день, предпочтительно во время завтрака и ужина. Увеличение дозы предпочтительно делать с инкрементом 250/1,25 мг каждые две недели вплоть до минимальной эффективной дозы, необходимой для достижения адекватного гликемического контроля. Для больных, требующих дополнительного гликемического контроля, дозу 250/1,25 мг может быть заменена на 500/2,5 мг.
Предпочтительная рецептура метформин-глибурид с низкой дозой представлена ниже.
| Таблица 1 | |
| Характер продукта | Количество ингредиента, мг на таблетку 250/1,25 или 500/2,5 или 500/5,0 |
| Инредиент | |
| Метформин гидрохлорид | 250,0 или 500,0 |
| Глибурид | 1,25 или 2,5 или 5,0 |
| Натрий-кросс кармеллоза | 3,0-15,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 15,0-60,0 |
| Поливинилпирролидон | 3,0-20 |
| Стеарат магния | 0,3-7,5 |
| Пленочное покрытие* | 4,5-12,0 |
| * Применяется выпускаемая промышленно композиция для пленочного покрытия, такая как Opadry (Colorcon, UK). |
Особенно предпочтительны следующие рецептуры метформин-глибурид с низкой дозой:
| Таблица 2 | |||
| Характер продукта | Количество ингредиента, мг на таблетку | ||
| 250/1,25 | 500/2,5 | 500/5,0 | |
| Инредиент | |||
| Метформин гидрохлорид* | 251,25 | 502,50 | 502,50 |
| Глибурид | 1,25 | 2,5 | 5,0 |
| Натрий-кросскармеллоза | 7,0 | 14 | 14 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 28,25 | 56,50 | 54,0 |
| Поливинилпирролидон | 10,0 | 20 | 20 |
| Стеарат магния | 2,25 | 4,50 | 4,50 |
| Пленочное покрытие** | 6,0 | 12,0 | 12,0 |
| * Содержит 99,5 вес.% метформин Hcl и 0,5 вес.% стеарата Mg ** Применяется промышленная композиция для пленочного покрытия, такая как Opadry (Colorcon, UK). |
Фармацевтический препарат с низкой дозой, содержащий комбинацию метформин-глибурид, готовят предпочтительно по методикам, описанным в Заявке на Патент США №09/353141, поданной 14 июля 1999 года, которая испрашивает приоритет у Европейской заявки №98401781.4, поданной 15 июля 1998 года, причем эта заявка на Патент США вводится в данное описание в качестве ссылки.
Предпочтительный фармацевтический препарат с низкой дозой, применяемый в способе по изобретению в виде твердой пероральной формы, такой как таблетка, предпочтительно содержит комбинацию метформин-глибурид, описанную в Заявке на Патент США №09/353141, поданной 14 июля 1999 года, и в качестве таковой содержит глибурид, биодоступность которого сопоставима с биодоступностью глибурида, достигаемой при раздельном приеме метформина и глибурида. Это достигается (выполняется) за счет использования глибурида с заданным гранулометрическим составом. То есть препарат метформин-глибурид содержит комбинацию метформина и глибурида, в которой размер частиц глибурида таков, что максимум 10% частиц меньше 2 мкм и максимум 10% частиц больше 60 мкм. Предпочтительный размер частиц глибурида таков, что максимум 10% частиц менее 3 мкм и максимум 10% частиц больше 40 мкм. Такой конкретный интервал размера частиц глибурида (гранулометрический состав) можно получить просеиванием или измельчением в воздухоструйной мельнице.
Во втором варианте изобретения твердая пероральная лекарственная форма с низкой дозой содержит комбинацию метформина и глибурида, в которой размер частиц глибурида таков, что максимум 25% частиц менее 11 мкм и максимум 25% частиц больше 46 мкм.
Предпочтительно 50% частиц менее 23 мкм.
Наиболее предпочтительной является комбинация метформина и глибурида, в которой гранулометрический состав глибурида таков, что размер частиц около 25% нижней (подгрохотной) фракции не более 6 мкм, размер частиц около 50% нижней фракции составляет 7-10 мкм и размер частиц около 75% нижней фракции не превышает 23 мкм.
Подробное описание изобретения
Термин «диабет», употребляемый в данном описании, относится к диабету 2 типа (или Типа II) или к инсулинозависимому сахарному диабету (NIDDM).
Термин «метформин», употребляемый в данном описании, относится к метформину или к его фармацевтически приемлемой соли, такой как солянокислая соль (гидрохлорид), метформина фумарат (2:1) и метформина (2:1) сукцинат, как описано в Патентной заявке США 09/262526, поданной 4 марта 1999 года; гидробромид, п-хлорфеноксиацетат или эмбонат и другие известные соли метформина и моно- и двухосновных карбоновых кислот, включая соли, описанные в Патенте США 3174901, все эти соли в целом называются «метформин». Предпочтительно, чтобы метформин, применяемый по данному изобретению, представлял собой солянокислую соль метформина (гидрохлорид, а именно соль «метформин гидрохлорид», выпускаемая под названием GlucophageT (торговая марка Компании «Bristol-Myers Squibb).
Выражение «значительно ослабленное (пониженное, меньшее) побочное действие», употребляемое в данном описании, относится к менее частой встречаемости (меньшей распространенности) случаев гипогликемии и неприятных желудочно-кишечных состояний, включая диарею, тошноту/рвоту и/или боли в животе, наблюдаемой при приеме фармацевтического препарата с низкой дозой у не получавших ранее препаратов больных по сравнению с больными, принимавшими те же самые активные компоненты, что и в фармацевтическом препарате по изобретению, но в более высоких дозах.
Выражение «по меньшей мере, практически (в значительной степени) эквивалентная эффективность», при лечении диабета 2 типа, употребляемое в данном описании, относится к эффективности, с какой фармацевтический препарат с низкой (пониженной, малой) дозой при лечении не получавших ранее препаратов больных снижает и/или поддерживает уровень гемоглобина Аlc (гликозилированный гемоглобин) при 7% или менее, снижает резистентность к инсулину (повышая уровень инсулина после приема пищи) и/или понижает амплитуду изменения (увеличения) содержания глюкозы после еды (PPG) по сравнению с больными, принимавшими те же самые активные компоненты, что и в фармацевтическом препарате по изобретению, но в более высоких дозах.
Выражение «амплитуда изменения содержания после приема пищи (после еды)», применяемое в данном описании, относится к разнице между содержанием глюкозы после еды (PPG) и натощак (FPG).
Фармацевтический препарат с низкой дозой, содержащий метформин в комбинации с глибуридом, можно вводить перорально в той же самой лекарственной форме или в виде раздельных пероральных лекарственных форм или с помощью инъекции.
Полагают, что применение метформина в комбинации с глибуридом дает более высокие антигипергликемические результаты, чем те, которых можно было бы достичь при применении каждого из этих лекарственных веществ по отдельности, и более высокие, чем общий аддитивный антигипергликемический эффект, вызываемый этими лекарственными веществами.
Метформин применяют в весовом соотношении с глибуридом в интервале примерно от 1000:1 до 10:1, предпочтительно примерно от 400:1 до 50:1, более предпочтительно около 200:1-100:1.
При осуществлении способа по данному изобретению применяют фармацевтическую рецептуру (препарат) или композицию с низкой дозой, содержащую метформин и глибурид в сочетании с фармацевтическим носителем или разбавителем. Фармацевтический препарат с низкой дозой можно приготовить, применяя подходящие твердые или жидкие носители или разбавители и фармацевтические добавки, соответствующие заданному способу применения (введения). Фармацевтический препарат с низкой (малой) дозой можно вводить млекопитающим, включая человека, обезьян, собак и т.д. перорально, например, в форме таблеток, капсул, гранул или порошков, или его можно вводить парентерально в форме инъецируемых препаратов. Доза для больных, не принимавших ранее препаратов, такая как описано выше, и может вводиться в виде однократной дозы или многократных (раздельных) доз 1-4 раза в день.
Вышеуказанные лекарственные формы могут также включать необходимый физиологически приемлемый носитель, эксципиент, смазку, буфер, антибактериальное вещество, наполнитель (такой как маннит), антиоксиданты (аскорбиновую кислоту или бисульфит натрия) и т.п.
Вводимую дозу следует тщательно корректировать в соответствии с возрастом, весом и состоянием больного, а также со способом введения, лекарственной формой и желаемым результатом.
Комбинированный препарат метформина или его соли и глибурида можно готовить по отдельности или, если возможно, в виде единого препарата, используя соответствующую технологию.
Различные рецептуры (препараты) по изобретению могут, при необходимости, включать один или более наполнитель или эксципиент в количестве примерно 0-90 вес.% и предпочтительно около 1-80 вес.%, такой как лактоза, сахар, кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, маннит, сорбит, неорганические соли, такие как карбонат кальция и/или производные целлюлозы, такие как древесная целлюлоза и микрокристаллическая целлюлоза.
Помимо или вместо наполнителей может присутствовать одно или более связующих в количестве около 0-35% и предпочтительно около 0,5-30% от веса композиции. Примеры таких связующих, которые пригодны для применения по данному изобретению, включают поливинилпирролидон (молекулярная масса в пределах примерно 5000-80000, предпочтительно примерно до 40000), лактозу, крахмалы, такие как кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, сахара, аравийскую камедь и т.п., а также тонкоизмельченные порошки (менее 500 микрон), связующие - воски, такие как пальмовый воск (воск карнаубы), парафин, спермацет, полиэтилены или микрокристаллический воск.
Если композиция должна быть в виде таблетки, она содержит одну или более смазку для таблетирования в количестве около 0,2-8% и предпочтительно около 0,5-2% от веса композиции, такую как стеарат магния, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, стеарат кальция, тальк, пальмовый воск (воск карнаубы) и т.п. Другие подходящие ингредиенты, которые, при необходимости, могут присутствовать, включают консерванты, стабилизаторы, антиадгезивы или кремниевые улучшители текучести или вещества, способствующие проглатыванию, такие как диоксид кремния марки Syloid, a также красители FD and С.
Таблетки также могут включать слой покрытия, который может составлять от 0 до примерно 15% от веса композиции таблетки. Слой покрытия, который расположен над внешней твердой фазой, содержащей частицы внутренней твердой фазы, заключенные в ней, может представлять собой любой обычный состав для покрытия и может включать одно или более пленкообразующее или связующее, такое как гидрофильный полимер, подобный гидроксипропилметилцеллюлозе, и/или гидрофобный полимер, такой как нейтральный полимер эфиров метакриловой кислоты, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, сополимеры поливинилового спирта и малеинового ангидрида, полимеры β-пинена, глицериновые эфиры древесных смол и т.п., и один или более пластификатор, такой как триэтилцитрат, диэтилфталат, касторовое масло и т.п. В состав как сердцевины таблетки, так и покрытия могут входить алюминиевые лаки для придания цвета.
Пленкообразователи применяют из системы растворителей, состоящей из одного или более растворителей, включая воду, спирты, такие как метиловый спирт, этиловый спирт или изопропиловый спирт, кетоны, такие как ацетон или этилметикетон, хлорированные углеводороды, такие как метиленхлорид, дихлорэтан и 1,1,1-трихлорэтан.
Если используют краситель, то его применяют вместе с композициями пленкообразователя, пластификатора и растворителя.
Конечная лекарственная форма представляет собой либо прессованную таблетку, либо твердую желатиновую капсулу, предпочтительно таблетку. Таблетка, при необходимости, может иметь пленочное покрытие. Общее количество лекарственного вещества на стандартную дозу должно быть таким, чтобы размер лекарственной формы был удобен для больных.
Фармацевтический препарат в виде таблетки можно получать по способу, описанному в заявке на Патент США 09/353141, поданной 14 июля 1999 года, который включает стадии:
a) образование гранул методом влажной грануляции смеси метформина и глибурида;
b) смешение гранул с добавкой для таблетирования и разбавителем и
c) таблетирование полученной при этом смеси.
Смесь, применяемая для образования гранул, включает связующее для гранулирования. Связующем для грануляции предпочтительно является поливинилпирролидон, такой как, например, поливинилпирролидон с молекулярной массой 45000. Поливинилпирролидон можно применять в количестве 2-4% от конечного веса таблетки.
После стадии грануляции гранулы можно просеять и высушить.
Затем гранулы смешивают с разбавителем и добавкой для таблетирования. Разбавитель может представлять собой традиционный наполнитель, применяемый обычно для приготовления таблеток, такой как микрокристаллическая целлюлоза. Таблетирующая добавка может быть обычным материалом, таким как стеарат магния.
Полученные при этом таблетки можно затем при необходимости покрыть полимером - гидрофильной целлюлозой и тальком. Полимер - гидрофильная целлюлоза - предпочтительно представляет собой 2-гидроксипропилметилцеллюлозу.
Описание фигур
Фигуры 1 и 2 представляют собой столбцовые диаграммы, изображающие изменение содержания гемоглобина Alc (HbAlc) в зависимости от числа таблеток комбинированных препаратов метформин/глибурид постоянного состава, применяемых в терапии первого ряда, по сравнению с монотерапией отдельно глибуридом и метформином.
На Фигурах 3, 4 и 5 столбцовые диаграммы изображают изменение HbAlc во времени при приеме комбинированных препаратов метформин/глибурид постоянного состава, применяемых в терапии первого ряда, по сравнению с тем же показателем при монотерапии глибуридом и метформином.
Фигура 6 представляет собой столбцовую диаграмму, на которой изображено изменение содержания глюкозы в плазме натощак (FPG) в зависимости от числа таблеток комбинированных препаратов метформин/глибурид постоянного состава, применяемых в терапии первого ряда, по сравнению с монотерапией отдельно глибуридом и метформином.
Фигура 7 представляет собой столбцовую диаграмму, на которой изображены начальный уровень инсулина и уровень инсулина после еды при приеме комбинированных препаратов метформин/глибурид постоянного состава, применяемых в терапии первого ряда, по сравнению с монотерапией отдельно глибуридом и метформином.
Фигуры 8А и 8В представляют собой столбцовые диаграммы, изображающие изменение амплитуды PPG в начальный момент (базовая линия) и после 20-недельного приема комбинированных препаратов метформин/глибурид постоянного состава, применяемых в терапии первого ряда, по сравнению с монотерапией отдельно глибуридом и метформином.
Фигура 9 представляет собой столбцовую диаграмму, на которой показано, сколько человек сообщает о симптомах гипергликемии при приеме комбинированных препаратов метформин/глибурид постоянного состава, применяемых в терапии первого ряда, по сравнению с тем же показателем при монотерапии отдельно глибуридом и метформином.
Фигура 10 представляет собой столбцовую диаграмму, изображающую частоту побочных эффектов в желудочно-кишечном тракте у больных при приеме комбинированных препаратов метформин/глибурид постоянного состава, применяемых в терапии первого ряда, по сравнению с монотерапией отдельно глибуридом и метформином.
Следующие примеры представляют предпочтительные варианты изобретения.
Примеры 1-3
Таблетки, содержащие комбинации метформин/глибурид, получают, как описано ниже.
Состав таблеток метформин гидрохлорид - глибурид 250 мг/1,25 мг, 500 мг/2,5 мг и 500 мг/5 мг
| Таблица 3 | |||
| Ингредиент | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 |
| Количество на одну таблетку (мг) | |||
| 250 мг/1,25 мг | 500 мг/2,5 мг | 500 мг/5 мг | |
| Метформин гидрохлорид* | 251,25 | 555,50 | 502,50 |
| Глибурид | 1,25 | 2,5 | 5 |
| Натрий-кросс кармеллоза | 7,0 | 14,0 | 14,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 10,0 | 20,0 | 20,0 |
| Поливинилпирролидон | 28,25 | 56,5 | 54,0 |
| Стеарат магния | 2,25 | 4,5 | 4,5 |
| Пленочное покрытие** | 6 | 12 | 12 |
| * Содержит 99,5 вес.% метформин HCl и 0,5 вес.% стеарата Mg ** Применяют пленочное покрытие на основе НРМС. |
Таблетки метформина гидрохлорид - глибурида 250 мг/1,25 мг, 500 мг/2,5 мг и 500 мг/5 мг, прессуют из того же гранулята. Таблетку с более низкой дозой (эффективностью) прессуют из половины веса таблетки таблеток метформин гидрохлорид - глибурид 500 мг/2,5 мг. Таблетки для клинического применения покрывают пленкой гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС). Пленочное покрытие не функционально и делается для эстетических целей. Пленочное покрытие клинического продукта является прозрачным.
Процесс производства клинических лекарственных форм осуществляют следующим образом:
Натрий-кросскармеллозу и глибурид диспергируют вместе, а затем перемешивают с метформин гидрохлоридом/стеаратом магния (99,5:0,5 вес.%) в смесителе с высоким срезом. Образующаяся сухая смесь гранулируется в смесителе с высоким срезом с водным раствором повидона и сушится в сушилке с псевдоожиженным слоем примерно при 60°С до достижения определенного влагосодержания, определяемого потерей веса при сушке. Высушенный гранулят измельчают в мельнице с просеиванием и смешивают с микрокристаллической целлюлозой в барабанном смесителе. Стеарат магния вводят в качестве смазок, используя барабанный смеситель для получения конечной смеси для прессования.
Образующуюся смесь прессуют в таблетки намеченного веса, исходя из определения в ходе процесса влагосодержания в соответствующем прессе для таблетирования. Теоретический вес таблетки (исходя их формулы композиции без поправки на влагосодержание) составляет 300 мг для таблеток состава 250 мг/1,25 мг и 600 мг таблеток состава 500 мг/2,5 мг.
Таблетки покрывают пленочной оболочкой в перфорированной форме для покрытия с применением соответствующей водной нефункциональной системы пленочного покрытия на основе НРМС до достижения требуемого веса пленочного покрытия. Типичное содержание пленочного покрытия, наносимого на таблетки, составляет 2 вес.%.
In vivo оценки прототипа комбинированных таблетированных препаратов сводятся к определению распределения по размеру частиц (гранулометрическому составу), необходимого (намеченного) для применения в клинической программе для достижения биодоступности комбинированного продукта, сравнимой с Микроназой. Распределение частиц по размеру любой партии глибурида описывается тремя суммарными (кумулятивными) критериями размера: 25% нижней фракции (подгрохотной), 50% нижней фракции (также известной как средневесовой гранулометрический состав, MMPS) и 75% нижней фракции. Клиническая программа включает всего шесть серий (партий) лекарственного вещества глибурида с 25% нижней фракции в интервале 4-7 мкм, 50% нижней фракции в пределах 8-14 мкм и 75% нижней фракции в пределах 17-26 мкм. Все шесть серий (партий) глибурида синтезированы одной фирмой, Profarmaco, при этом четыре из них измельчены на микронной мельнице на фирме Profarmaco. Распределение четырех полученных партий по гранулометрическому составу подробно представлено в следующей таблице.
Данные гранулометрического состава партий лекарственного вещества глибурида, применяемого в клинической программе
| Таблица 4 | |||
| Номер партии | Размер частицA (величины эквивалентны диаметру сферы в мкм) | ||
| 25% нижней фракции | 50% нижней фракции | 75% нижней фракции | |
| 1 | 5 | 9 | 21 |
| 2 | 5 | 9 | 21 |
| 3 | 4 | 8 | 18 |
| 4 | 5 | 9 | 18 |
| А Размер частиц определяют методом рассеяния лазерного излучения, ссылка на метод #CRM 8532 (#SM 248533) |
Предлагаемые данные (технические условия) гранулометрического состава включают три суммарных размерных критерия, описанных выше интервалом для допустимого средневесового гранулометрического состава (50% нижней фракции) и верхнего предела для нижней квартили (75% нижней фракции). Технические условия гранулометрического состава, установленные для глибурида, исходят из гранулометрического состава глибурида, применяемого в исследованиях биодоступности, из опыта работы с различными клиническими партиями, близкого состава характера распределения по размеру частиц (гранулометрического состава) промышленного глибурида и точности гранулометрического метода. Критерии размера частиц (гранулометрического состава), описанные ниже, подтвердили воспроизводимость растворения глибурида и биодоступность его из таблеток метформин гидрохлорид - глибурид.
25% нижней фракции размером не более 6 мкм
50% нижней фракции размером не более 7-10 мкм
75% нижней фракции размером не более 23 мкм.
Пример 4
А. КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ (СУЩНОСТЬ) 5 КЛИНИЧЕСКИХ ПРОТОКОЛОВ
(1) Цель (задача)
Следующее исследование предпринято для того, чтобы сравнить гликемический контроль при применении 2 разных доз комбинированного препарата метформин/глибурид постоянного состава (описанных в Примерах 1 и 2) по сравнению с плацебо у не получавших ранее препаратов (не проходивших лечения, первичных) больных сахарным диабетом типа 2, у которых диета и физическая нагрузка не обеспечивают адекватного гликемического контроля. 2 дозы разной силы оцениваемого комбинированного препарата постоянного состава содержат метформин 250 мг и глибурид 1,25 мг и 500 мг метформина с 2,5 мг глибурида. Гликемический контроль (содержание глюкозы) оценивают с помощью содержания гемоглобина Alc (HbAlc), золотого стандарта для определения продолжительного гликемического контроля. Сравнивают среднюю величину изменения HbAlc относительно базовой линии (фона) после 20-недельного лечения (4 недели постоянная доза один раз в день, 4 недели подъем изменение дозы и 12 недель постоянная доза). Фазу (период) лечения продолжают еще 12 недель, чтобы оценить продолжительность действия.
Вклад отдельных компонентов комбинированного препарата постоянного состава оценивают, сравнивая гликемические экспресс-показатели комбинированного продукта и монотерапевтического лечения через 4 недели приема постоянной одноразовой дозы. Гликемический контроль достигается при аналогичной частоте гипогликемии в случае комбинированных препаратов постоянного состава по сравнению с одной сульфонилмочевиной или имеет тенденцию к уменьшению желудочно-кишечных побочных эффектов по сравнению с одним метформином. Гликемический контроль достигается при тенденции к уменьшению побочных эффектов по сравнению с каждым агентом по отдельности. Оцениваются тенденции в уровнях гипогликемии, желудочно-кишечных симптомов и лактата.
2. Места исследования и количество субъектов исследования
Для исследования отбирают первичных (не проходивших ранее лечения) субъектов или тех, которые не принимали пероральных антигипергликемических лекарственных средств в течение 2 месяцев перед скринингом. Примерно в 100 местах исследования, расположенных в США, было набрано максимум 800 человек. Отбирают как мужчин, так и женщин в возрасте от 30 до 78 лет с установленным сахарным диабетом типа 2, с указанной в истории болезни ослабленной толерантностью к глюкозе или с изменением содержания глюкозы натощак, с неадекватным гликемическим контролем при соблюдении диеты и при физических нагрузках.
(3) Программа и длительность исследования
Это исследование занимает 34 недели, является многоцентровым произвольным, плацебо-контролируемым, двойным контрольным (слепым), параллельным исследованием, имеющим, при необходимости, продолжительную «open-label» лечебную стадию.
(4) Результат измерения
Анализ результатов измерения за Периоды В и С осуществляют после того, как получают все данные 32-недельного периода произвольно выбранного лечения.
Основным (первичным) переменным показателем эффективности является отклонение от базовой линии HbAlc в случае двух комбинированных терапий в сравнении с плацебо после 20 недель произвольного лечения.
Вторичные результаты включают следующие:
- Частота побочных реакций, в особенности гипогликемии, и желудочно-кишечных побочных реакций при разных способах лечения сравнивается через 20 и 32 недели произвольного (рандомизированного) лечения.
- Количество и соотношение субъектов, у которых достигается реакция глюкозы на терапию, оценивают при разных способах лечения после 20 и 32 недели произвольной терапии.
- Снижение содержания глюкозы натощак и через 2 часа после еды оценивают при разных способах лечения через 20 и 32 недели произвольной терапии.
В. ЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ
Метформин и сульфонилмочевины, такие как глибурид, являются известным и эффективным комбинированным средством для лечения сахарного диабета типа 2. Оба лекарственных вещества проявляют сенергистический эффект, снижая при комбинированном применении уровень глюкозы. Каждое лекарственное вещество можно использовать по отдельности в качестве терапии первого ряда. Их можно использовать в комбинации друг с другом, если монотерапия с помощью любого из них является недостаточной. В настоящее время не существует данных о применении комбинации с низкой дозой в качестве терапии первого ряда.
Ожидалось, что лечение таблетками комбинированного препарата постоянного состава улучшит гликемический контроль при терапии первого ряда у больных сахарным диабетом 2 типа с недостаточным контролем с помощью диеты и физической нагрузки. Ожидалось, что гликемического контроля можно достичь при более низких дозах, чем используемые при монотерапии, при сравнимых или меньших возможных побочных эффектах индивидуальных агентов и при простоте применения.
Это произвольное (рандомизированное) двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование больных сахарным диабетом типа 2 с недостаточным гликемическим контролем, обеспечиваемым диетой и физической нагрузкой, проводят для проверки следующих гипотез:
1. Прием комбинированного препарата метформин/глибурид с постоянной дозой в течение 20 недель (4 недели с постоянной дозой один раз в день в течение Периода В и 16 недель лечения в течение Периода С) больными сахарным диабетом типа 2 с недостаточным гликемическим контролем с помощью диеты и физической нагрузки вызовет значительное снижение HbAlc по сравнению с плацебо.
2. Прием фиксированной дозы комбинированного препарата метформин/глибурид в течение 32 недель больными сахарным диабетом типа 2 с недостаточным гликемическим контролем с помощью диеты и физической нагрузки хорошо переносится.
С. ЗАДАЧИ
(1) Основная(первичная)
Сравнить, после 20 недель перорального применения, действие таблеток комбинированного препарата метформин/глибурид с двумя различными дозами (Примеры 1 и 2), которые титруют для оценки гликемического контроля по снижению уровня HbAlc с действием плацебо.
(2) Вторичные (включают следующие)
1. Оценить безопасность и переносимость различных средств лечения после 20 и 32 недель произвольной терапии. Можно достичь гликемического контроля при сходной частоте гипогликемии в случае комбинированных препаратов постоянного состава по сравнению с одной сульфонилмочевиной или при снижении числа желудочно-кишечных побочных эффектов по сравнению с одним метформином.
2. Оценить через 20 недель и через 32 недели соотношение больных с восприимчивостью к терапии гликемического контроля при пероральном применении комбинированного препарата метформин/глибурид по каждой схеме по сравнению с восприимчивостью к лечению, достигаемой при монотерапии метформином, монотерапии глибуридом и при приеме плацебо. Терапевтическую реакцию (ответ на лечение, восприимчивость к терапии) содержания глюкозы в плазме определяют как FPG<126 мг/дл (исходя из современных норм ADA для FPG). Терапевтическую реакцию для HbAlc определяют как HbAlc<7%.
3. Оценить через 20 недель и через 32 недели снижение содержания глюкозы натощак и через 2 часа после еды и уровни инсулина после перорального приема комбинированного препарата метформин/глибурид каждого постоянного состава со снижением содержания глюкозы натощак и через 2 часа после еды и уровнем инсулина, достигаемыми при монотерапии метформином, монотерапии глибуридом и при приеме плацебо.
4. Оценить продолжительность снижения уровней HbAlc после 32-недельного приема комбинированного препарата метформин/глибурид постоянного состава.
5. Оценить продолжительную безопасность и эффективность комбинированных препаратов метформин/глибурид постоянного состава.
D. ПРОГРАММА ИССЛЕДОВАНИЯ
Это многоцентровое, произвольное, по пяти направлениям в параллельных группах, двойное слепое (контрольное), плацебо-контролируемое исследование антигипергликемической активности таблеток комбинированного препарата метформин/глибурид постоянного состава в качестве терапии первого ряда больных сахарным диабетом 2 типа с недостаточным гликемическим контролем (HbAlc<7%) при соблюдении диеты и при наличии физической нагрузки. Больные либо совсем не принимали препаратов ранее, либо не принимали пероральных терапевтических средств в течение 2 месяцев перед скринингом. Примерно в 100 пунктах США отбирают максимум 800 больных сахарным диабетом с недостаточным гликемическим контролем, определяемым как HbAlc 7-11%, при соблюдении диеты и при наличии физической нагрузки. Минимальное число больных, требуемое для достижения основного (первичного) результата, составляет в общей сложности 500 больных или 100 больных на одно направление. Однако набор продолжали до 6 месяцев, чтобы отобрать максимум, 150 больных на одно направление с целью получить дополнительную информацию о безопасности. Программа включала 3 следующих периода:
(1) Период А - Двухнедельная диета и плацебо
Вводная стадия
Эта начальная стадия включает инструктаж по достаточно калорийной, поддерживающей вес, разумной диете при диабете, согласующейся с нормами ADA, или сбалансированной диете, содержащей 55% углеводов, 20% белков и 25% жиров. Переносимость приема множества капсул и таблеток оценивают с помощью плацебо. Домашний измеритель содержания глюкозы дают вместе с инструкцией по пользованию им.
(2) Период В - 4-недельная стадия, двойное, слепое тестирование с постоянной дозой, даваемой один раз в день
Период В начинает стадию произвольного, двойного слепого параллельного четырехстороннего холостого исследования (лечения). Выбираемых больных рандомизируют (произвольно относят) к одному из пяти направлений исследования, которые включают плацебо, монотерапию глибуридом, монотерапию метформином и два комбинированных препарата метформин/глибурид постоянного состава с различной величиной («силой») дозы (Примеры 1 и 2). В течение 4-недельного периода сохраняется режим однократного суточного приема больными, так что вклад отдельных компонентов комбинированного продукта можно оценить с помощью гликемических экспресс-параметров.
Эта 4-недельная стадия одноразового ежедневного приема постоянной дозы иллюстрирует вклад отдельных компонентов комбинированного препарата постоянного состава с помощью экспресс-показателей. Гликемический контроль оценивают по содержанию фруктозамина и содержанию глюкозы натощак.
(3) Период С - 28-недельная стадия двойного слепого (контрольного) титрования и приема постоянной дозы.
Период С представляет собой продолжение стадии рандомизированного двойного слепого (контрольного) лечения. Больных проверяют («титруют», анализируют) на гликемический контроль в течение первых четырех недель, затем дозу сохраняют постоянной в течение 24-недельного периода лечения. Анализ на первичный результат, изменение по сравнение с базовой линией HbAlc в случае лечения с помощью 2-х комбинированных препаратов (Примеры 1 и 2) относительно плацебо, проводят на 16-й неделе периода С, то есть через 20 недель рандомизированного двойного слепого лечения. Анализ осуществляют в этот период, так как это достаточное время для стабилизации уровня HbAlc и по причинам безопасности, так как ожидалось, что в случае большого числа больных, принимающих плацебо, потребуется прекратить рандомизированное медицинское исследование вследствие недостаточного гликемического контроля по мере увеличения продолжительности эксперимента. Больные, не прекращающие рандомизированное исследование препарата в связи с недостаточной эффективностью, продолжают принимать постоянные дозы в общей сложности 24 недели с целью оценки длительности эффективности и с целью сбора дополнительных данных о безопасности и переносимости. Исследование остается слепым, а больные, прекратившие принимать выпавший произвольно на их долю при исследовании препарат, вследствие его недостатка эффективности, имели право начать длительную «open-label» стадию лечения комбинированным препаратом постоянного состава.
Эта 28-недельная стадия включает начальный 4-недельный отрезок титрования с целью повышения гликемического контроля с последующей 24-недельной стадией с постоянной дозой. Анализ для получения первичного, основного результата проводят на 16-й неделе периода С. Больных проверяют, чтобы прекратить прием выпавшего произвольно на их долю в ходе исследования препарата, вследствие его недостатка гликемического контроля, начиная с визита С1 вплоть до С85. Отсутствие достаточной эффективности проверяют у больных во время визита С113 и все последующие посещения до конца рандомизированного лечения. Назначение произвольного препарата для исследования остается слепым. У больных, продолжающих принимать произвольно доставшийся им препарат для исследования, стадия приема постоянной дозы длится в общей сложности 28 недель, что позволяет оценить длительность эффективности (продолжительности действия) и собрать дополнительные данные по безопасности и переносимости. Больных проверяют на предмет прекращения экспериментального лечения вследствие недостатка кликемического контроля во время или после посещения С1 (неделя 0, Период С).
ДОЗИРОВКА
Исследуемые в этом эксперименте препараты (препараты для исследования) определяются как плацебо, глибурид, метформин, метформин/глибурид 250/1,25 мг и метформин/глибурид 500/2,5 мг. С целью осуществления слепого эксперимента данное исследование включает учетверенную холостую программу. Больных, отвечающих критерию включения в программу и не имеющих никаких признаков для исключения из программы, удовлетворяющих гликемическим критериям Периода А, выбирают для участия в Периоде А.
Период А
Этот период является слепым с применением плацебо, с целью испытания, как переносится проглатывание многочисленных капсул и таблеток, помимо оценки согласованности с «учетверенной» холостой программой. Больные получают наборы, содержащие четыре флакона с плацебо, соответствующими препарату для исследования.
Неделя 0 (Визит A1) - Больных инструктируют принимать 1 капсулу или таблетку из каждого флакона во время первого завтрака.
Неделя 1 (Визит А8) - Больных инструктируют принимать 1 капсулу или таблетку из каждого флакона во время завтрака, а вторую капсулу или таблетку из каждого флакона во время ужина.
Период В
По завершении слепой вводной стадии (Период А) «квалифицированные» больные начинают лечение в соответствии с рандомизированной двойной слепой стадией (Период В). Во время визита А15/В1 больных произвольно делят на группы, получающие однократно во время завтрака плацебо, глибурид 2,5 мг, метформин 500 мг, метформин/глибурид 250/1,25 мг или метформин/глибурид 500/2,5 мг. Однократная суточная доза остается постоянной в общей сложности в течение 4 недель.
Период С
По завершении 4-недельной стадии с однократной постоянной суточной дозой (Период В) больные продолжают ту же самую рандомизированную (произвольно назначенную) терапию в ходе 28-недельной стадии лечения: титрование/постоянная доза (Период С). Действие лекарственной терапии проверяют («титруют») во время визитов С1, С15 и С29. Дозу препаратов дают во время первого приема пищи утром и во время ужина. Достигнутые потенциальные максимальные дозы содержат 10 мг глибурида, 2000 мг метформина, 1000/5 мг препарата метформин/глибурид и 2000/10 мг препарата метформин/глибурид. После 4-недельного «отрезка титрования» во время Периода С больные продолжают принимать постоянную дозу испытуемого медикамента остальное время Периода С.
Если достигнуты адекватный (достаточный) гликемический контроль или максимальная доза, количество лекарственного вещества не повышают, а только снижают в случае документированной гипогликемии.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Результаты, полученные в ходе вышеописанных исследований, указывают, что при приеме препарата метформин/глибурид с низкой дозой (250/1,25) по изобретению достигаемый гликемический контроль, по меньшей мере, практически эквивалентен гликемическому контролю при приеме препарата с высокой дозой метформина/глибурида (500/2,5), о чем свидетельствует следующее:
(1) реакция на терапию (терапевтический ответ) содержания гемоглобина Alc, а именно уменьшение уровня HbAlc ниже 7% (от средней базовой линии 8,2%) на 20-й неделе (Фигуры 1, 2 и 3), на 20-й и 32-й неделях и при последнем визите (Фигуры 4 и 5),
(2) реакция на терапию содержания глюкозы в плазме натощак (FPG), а именно уменьшение FPG ниже чем 126 мг/дл через 20 недель (от базового уровня около 175 мг/дл), (как показано на Фигурах 6),
(3) терапевтическая реакция уровней инсулина после еды, а именно увеличение уровней инсулина после еды до 19-25 мкмЕд/мл (микромеждународные единицы/мл) (Фигура 7),
(4) терапевтическая реакция амплитуды изменения содержания глюкозы после еды (PPG) (которая представляет собой разницу уровней глюкозы после еды и натощак в плазме), а именно снижение отклонения уровня глюкозы после еды на 20-й неделе до 17,7 для комбинированного препарата («комбо») 500/2,5 мг и до 20,8 для «комбо» 250/1,25 мг по сравнению с 15,2 для метформина, 6,8 для глибурида (Фигуры 8А и 8В).
В то же время вышеописанные результаты, характеризующие эффективность при исследовании препарата по изобретению с низкой дозой (Пример 1), достигаются при пониженной частоте побочных эффектов (Фигуры 9 и 10).
Как видно на Фигуре 9, частота гипогликемии при применении препарата по изобретению с низкой дозой (Пример 1) составляет менее 1/3 от частоты гипогликемии в случае препарата с высокой дозой предыдущего уровня техники (Пример 2), применяемого в общепринятой медицинской практике для лечения диабета.
Как видно на Фигуре 10, частота желудочно-кишечных побочных эффектов при применении препарата по изобретению с низкой дозой (Пример 1) составляет менее 20% от частоты этих эффектов в случае препарата с высокой дозой (Пример 2), применяемого в общепринятой медицинской практике для лечения диабета.
Далее следует обсуждение вышеприведенных результатов.
Обсуждение результатов
Для развития клинического диабета типа 2 нужно время и требуется наличие множества физиологических нарушений, которые уже присутствуют к тому моменту, когда у большинства больных ставится диагноз: диабет. Выбор пероральных терапевтических средств для лечения диабета типа 2 еще несколько лет назад был очень ограничен. Кроме того, предполагается, что при постепенном развитии заболевания со временем все пероральные антигипергликемические средства становятся менее эффективными, что приводит к недостаточному для больного гликемическому контролю.
Комбинированная терапия традиционно была показана как терапия второго ряда, если обнаруживается, что лечение одним первичным агентом является неэффективным, называемым «первичной неудачей» (недостаточностью), или после того, как первоначально эффективные агенты оказываются неэффективными для поддержания контроля уровня глюкозы, что называется «вторичной неудачей» (недостаточностью). Не доказано, что переход от одной неудачной монотерапии к альтернативной монотерапии является эффективным для достижения гликемического контроля; было показано, что только добавление второго агента с отличным механизмом действия приводит к улучшению гликемического контроля. Если принять во внимание, что сочетание устойчивости к инсулину и относительной недостаточности секреции инсулина является патофизиологической основой диабета типа 2, следует ожидать, что комбинации агентов обладают большими терапевтическими возможностями. То есть, как клинический опыт, так и патофизиологические признаки подтверждают применение комбинированного лечения на более раннем этапе заболевания.
Хотя комбинированный препарат метформина и глибурида постоянного состава не является новым и, как обсуждается выше, за пределами США выпускаются различные его формы для терапии первого и второго ряда, применение комбинированного терапевтического препарата с низкой или умеренной дозой в качестве терапии первого ряда в случае не принимавших ранее препаратов (первичных) больных ранее в обширных контролируемых клинических исследованиях не изучалось. Лечение до достижения почти нормальной кликемии, с HbAlc<7%, рекомендованной ADA, является задачей любой антигипергликемической терапии. Однако при продолжительном заболевании диабетом и при развитии заболевания один агент может не обеспечивать эффективность, необходимую для осуществления основной задачи, даже в случае больных с впервые диагностированным диабетом. Данные, представленные в этом описании, доказывают, что комбинированный препарат (продукт) метформин/глибурид постоянного состава с низкой дозой является безопасным и обеспечивает эффективное содержание антигипергликемических веществ, необходимое для того, чтобы достичь при лечении большинства не получавших ранее лечения больных рекомендуемой ADA гликемической цели.
В качестве терапии первого ряда единственную рецептуру комбинированного препарата метформин/глибурид в соотношении метформин/глибурид = 200:1 оценивают, используя две дозы различной силы, низкую дозу (метформин/глибурид 250/1,25 мг) и среднюю дозу (метформин/глибурид 500/2,5 мг). Две дозы разной силы комбинированного препарата метформин/глибурид постоянного состава сравнивают в двойном (дважды) слепом исследовании с плацебо, монотерапией с помощью глибурида и монотерапией с помощью метформина. Средние конечные дозы, достигаемые в каждом направлении (с помощью каждого средства), составляют около 5,3 мг глибурида, 1307 мг метформина, 557/2,78 мг комбинированного препарата метформин/глибурид постоянного состава с низкой дозой (250/1,25 мг) и 818/4,1 мг комбинированного препарата постоянного состава со средней дозой (500/2,5 мг). При применении в качестве терапии первого ряда комбинированный препарат метформин/глибурид постоянного состава дает статистически значимое улучшение гликемического контроля по сравнению с метформином, глибуридом или плацебо. Промежуточные «open label» данные лечения подтверждают клиническую полезность лечения с помощью комбинированного препарата постоянного состава более «гликемически разнообразной» популяции больных и в течение более длительного времени.
Безопасность
В качестве терапии первого ряда оценивают две дозы различной силы метформин/глибурида; силы низкой дозы (250/1,25 мг) и средней дозы (500/2,5 мг) сравнивают с плацебо, глибуридом и метформином. На стадии двойного слепого исследования диарея является наиболее распространенным обратным эффектом (АЕ) у тех больных, которые подвергаются монотерапии с метформина или комбинированной терапии. Важно, однако, что частота желудочно-кишечных АЕ ниже в группе, принимающей комбинированный препарат постоянного состава с низкой дозой, чем в группе метформин-монотерапии (как видно на Фигуре 10). Прекращение (эксперимента) из-за АЕ также случается реже в группе, принимающей комбинированный препарат постоянного состава с низкой дозой, по сравнению с любыми другими активными лекарственными средствами. Прекращение (эксперимента) вследствие недостаточного гликемического контроля наиболее редко встречается в обеих группах с комбинированным препаратом постоянного состава, а тяжелая гипогликемия не наблюдается при этом исследовании. Частота жалоб на случаи гипогликемии наивысшая в группе принимающей комбинированный препарат постоянного состава со средней дозой, тогда как в группе с низкой дозой наблюдается более низкая частота (гипогликемии), чем в случае глибурид-монотерапии (Фигура 9). Слабое увеличение уровней лактата наблюдается во всех группах, принимающих метформин, но в этом исследовании не сообщается ни об одном случае молочнокислого ацидоза.
На стадии «open label» исследования больных можно прямо включать в число испытуемых, если по гликемическим показателям они не подходят для двойной слепой стадии. Больных можно включать на «open label» стадии, если они преждевременно прекратили эксперимент на «двойной-слепой» стадии из-за недостатка гликемического контроля или после того, как они завершили «двойную-слепую» стадию. На «open label» стадии исследования график АЕ аналогичен графику АЕ, наблюдаемому на «двойной-слепой» стадии, при этом наиболее частые АЕ происходят в системах того же состава. В группе, принимающей комбинированный препарат с низкой дозой, также наиболее благоприятный в отношении общей безопасности график по сравнению с группой, принимающей среднюю дозу.
Как у больных с впервые диагностированным диабетом, так и у больных с недостаточным (неадекватным) контролем полная диаграмма безопасности и переносимости, наблюдаемая в «двойных-слепых» исследованиях, такова, как ожидается на основе клинического опыта применения метформина и глибурида В этой клинической программе никаких новых или неожиданных случаев или лабораторных аномалий не наблюдается. Промежуточные анализы продолжительных «open label» дополнительно подтверждают благоприятный для безопасности профиль, наблюдаемый на кратковременных стадиях исследования. В частности, в случае комбинированного препарата с низкой дозой график безопасности/переносимости наиболее благоприятен по сравнению с другими схемами, применяемыми в этой программе.
Эффективность
Двойная-слепая терапия первого ряда показывает статистически значимое среднее снижение содержания гемоглобина Аlc (HbAlc) 1,3% по сравнению с плацебо в обеих группах, принимающих комбинированный препарат постоянного состава, среднее уменьшение по сравнению с базовой линией около 1,5%. Хотя во всех группах, получающих активные лекарственные вещества, достигается приемлемый гликемический контроль, в обеих группах с комбинированным препаратом постоянного состава достигается большая средняя величина снижения уровня HbAlc по сравнению с метформин-терапией или глибурид-терапией. Продолжительность антигипергликемического действия наблюдается во всех группах активного лечения (глибурид, метформин, метформин/глибурид 250/1,25 мг, метформин/глибурид 500/2,5 мг), что видно по сохранению среднего уровня HbAlc, начиная с недели 20 (6,64%, 6,79%, 6,68%, 6,44%) до недели 32 (6,78%, 6,96%, 6,87%, 6,68%) или по двойной-слепой терапии ниже терапевтической цели 7% (Фигуры 3 и 4).
Промежуточные данные «open label» терапии первого ряда демонстрируют, что у непосредственно отобранных больных средняя величина HbAlc (базовая линия) составляет 10,6% и для больных с подходящими данными средняя величина снижения уровня HbAlc 3,5% достигается при величине 7,1% через 26 недель. Из больных, непосредственно зачисленных для участия в «open-label» терапии, 87% получают среднюю дозу 500/2,5 мг комбинированного препарата постоянного состава в качестве начальной терапии, и ко времени промежуточного протокола средняя доза комбинированного препарата постоянного состава метформин/глибурид составляет 1569/7,85 мг. У больных с подходящими для «open-label» стадии лечения данными, завершающих двойную-слепую стадию лечения и продолжающих его на «open-label» стадии, среднее значение HbAlc 3,5% на базовой линии составляет 8,32. У всех больных, пролечившихся 13 недель, достигается средняя величина снижения уровня HbAlc 1,76% при средней величине HbAlc 6,56%. Из числа больных, завершающих двойную-слепую стадию исследования и продолжающих лечение на «open-label» стадии, 78% получали низкую дозу (250/1,25 мг) и 22% получали среднюю дозу (500/2,5 мг) комбинированного препарата постоянного состава в качестве начальной терапии. Средняя доза комбинированного препарата постоянного состава метформин/глибурид составляет 696/3,48 мг.
Ни одного клинически значимого примера повышенного или пониженного эффекта не отмечено ни в одной из субпопуляций (возраст, пол, раса) в том, что касается отклонения (реакции) HbAlc от базовой линии ни в одном двойном слепом тесте с комбинированным препаратом метформин/глибурид постоянного состава в качестве терапии первого ряда.
В этой клинической программе также оценивается содержание глюкозы натощак в качестве показателя быстрого (экспресс-) гликемического контроля. Результаты FPG в двойных-слепых тестах согласуются с результатами HbAlc. В качестве терапии первого ряда статистически и клинически значимые более высокие средние величины снижения уровня FPG достигаются в обеих группах, получавших комбинированный препарат постоянного состава, по сравнению с плацебо и метформином (Фигура 6). Наблюдается более ранняя реакция на лечение комбинированным препаратом постоянного состава; различия в подопытных группах становятся очевидными на неделе 2 двойной слепой терапии, времени, когда «субъекты» еще проходят начальное «титрование» и получают половину потенциальной максимальной дозы. Эта ранняя реакция резистентной популяции больных при половине от максимальной дозы для монотерапии демонстрирует преимущество комбинированной терапии для больного и применения комбинированного препарата на более ранней стадии болезни.
Гемоглобин Аlc является распространенным стандартным критерием полного гликемического контроля и он представляет собой гликемический маркер, который, как найдено, коррелируется с отдаленными осложнениями. Хотя содержание глюкозы в плазме натощак, современный стандарт, является более быстро проверяемым, более удобным маркером, он не дает оптимальной оценки циркадного гликемического контроля. Показано и интуитивно понятно, что содержание глюкозы в плазме после еды является лучшим показателем диабетического контроля, чем FPG, при диабете типа 2; этот показатель также лучше коррелируется с HbAlc. Гипергликемия после приема пищи является ранним показателем метаболических нарушений, обнаруживаемых при диабете типа 2 и она вносит вклад в дисфункцию бета клеток. Показана важная связь между уровнями глюкозы после еды и сердечно-сосудистым заболеванием. Если нормальная гликемия является целью при предупреждении отдаленных осложнений диабета, то мониторинг и снижение уровня глюкозы после еды представляет собой разумную стратегию улучшения метаболической функции и установления полного контроля над уровнем глюкозы.
В качестве терапии первого ряда статистически значимая более высокая средняя величина снижения абсолютного содержания глюкозы после еды (63-65 мг/дл) наблюдается в обеих группах, получающих комбинированный препарат постоянного состава, по сравнению с группой плацебо. Также получают более высокие средние значения снижения абсолютного PPG по сравнению с монотерапией глибуридом (16-18 мг/дл) и метформином (18-20 мг/дл) (Фигуры 8А и 8В). Отклонение уровней глюкозы через два часа после от базовой линии натощак в обеих группах, получающих низкую дозу (22,5 мг/дл) и среднюю дозу (23,9 мг/дл) комбинированного препарата постоянного состава, составляет лишь 56-59% от плацебо (40,3 мг/дл), 59-63% от глибурида (38,2 мг/дл) и 75-81% от метформина (29,5 мг/дл). Величина отклонения ярче, нежели абсолютное значение, демонстрирует, что глибурид аналогичен плацебо, метформин лучше снижает уровни глюкозы после еды, чем глибурид и плацебо, и что комбинированный препарат с низкой дозой наиболее эффективно снижает амплитуду уровня глюкозы после еды. Так как нет опубликованных клинических данных о комбинированной терапии в популяции первичных (не получавших ранее лечения) больных, эти результаты позволяют по-новому взглянуть на объяснение влияния выбора способа лечения на этой стадии заболевания. Действительно, результаты нельзя было предсказать, исходя из изменений, наблюдаемых в популяции в ходе многих исследований терапии второго ряда.
В исследовании терапии первого ряда оцениваются уровни инсулина натощак и после еды (Фигура 7). Наблюдается статистически значимое повышение реакции инсулина в присутствии глюкозной нагрузки в обеих группах, получающих комбинированный препарат постоянного состава (24-28,8 мкмЕ/мл), по сравнению с плацебо. Наблюдается более значительное усиление реакции инсулина в присутствии глюкозной нагрузки для группы, получающей низкую дозу комбинированного препарата постоянного состава (14,6 мкмЕ/мл), по сравнению с глибурид-монотерапией и более значительное усиление реакции инсулина в присутствии глюкозной нагрузки в обеих группах, получающих комбинированный препарат постоянного состава (21-25,8 мкмЕ/мл), по сравнению с метформин-монотерапией. Если рассматривать средние дозы активных лекарственных веществ на группу испытуемых (опытную группу), реакцию инсулина нельзя объяснить влиянием одной сульфонилмочевины при комбинированной терапии. Эти клинические данные подтверждают преклиническое исследование с изолированными инсулоцитами поджелудоной железы, когда было высказано предположение, что метформин предупреждает гипергликемическую гипосенсибилизацию инсулоцитов. Сочетание нормальной и подходящей повышенной реакции инсулина с соответствующим большим снижением амплитуды (отклонения) содержания глюкозы предполагает, что комбинация повышает эффективность поджелудочной железы в ответ на глюкозную нагрузку, поддерживая функцию бета клеток и улучшая чувствительность инсулина.
Основной задачей при помощи больным диабетом типа 2, помимо энергичного лечения повышенного артериального давления и повышенного содержания липидов, является установление насколько можно близкого к нормальному содержания глюкозы (гликемический уровень), или достижение гликемических терапевтических целей. Наблюдается более сильная реакция на комбинированный препарат постоянного состава, выражающаяся в том, что большее число больных достигают терапевтических целей и более значительного снижения абсолютного значения HbAlc. В качестве терапии первого ряда комбинированный препарат постоянного состава приводит к тому, что большее число «субъектов» (66-71%) достигает гликемической цели HbAlc J 7% по сравнению с 60% в случае монотерапии сульфонилмочевиной, 50% при метформин-монотерапии и 20% при приеме плацебо после 20 недель двойной слепой терапии. Примерно у 28% больных в каждой группе, принимающей комбинированный препарат постоянного состава, HbAlc понижается по сравнению с базовой линией более чем на 2,0%, по сравнению с 16-17% в каждой группе, подвергающейся монотерапии, и 3% в группе плацебо. Следует отметить, что эти цели достигаются не при простом повышении суммарных доз препаратов, но при более низких дозах дополнительных компонентов. Средние конечные дозы каждого терапевтического средства первого ряда составляют примерно: глибурид 5,3 мг, метформин 1307 мг, комбинированный препарат с низкой дозой 557/2,78 мг и комбинированный препарат со средней дозой 818/4,1 мг. В случае изменения HbAlc с числом таблеток картина, наблюдаемая при комбинированной терапии, не является неожиданной с точки зрения патофизиологии. Это указывает, что существует четкая реакция на «объект» при всех дозах и что необходимость в более высоких дозах коррелируется с более высокой базовой линией (фон) HbAlc. Сходную картину можно обнаружить для глибурида вплоть до суммарной дозы 7,5 мг; для метформина не наблюдается четкой картины.
Представленные данные подтверждают, что комбинированный препарат метформин/глибурид в качестве агента первого ряда с наибольшей вероятностью приводит больного к терапевтической цели вне зависимости от того, как высок фоновый (базовая линия) HbAlc. Для обоих комбинированных препаратов с постоянной дозой средняя величина снижения по сравнению с базовым HbAlc выше для больных с более высокими уровнями фона (базовой линией). Это явление не наблюдается в случае глибурида, метформина или плацебо и не думается, что это может быть в случае другой монотерапии. Это демонстрирует вклад компонентов, необходимых для достижения терапевтической гликемической цели, когда фоновый (базовый) уровень HbAlc выше 9%. Показано, что при монотерапии наблюдается пологий участок на кривой гликемической реакции для фоновых уровней HbAlc<9%, тогда как при комбинированной «фиксированной» терапии имеются дополнительные инкрементные понижения HbAlc для фоновых HbAlc уровней <9%.
У всех больных, включенных в «open» стадию терапии первого ряда с подходящими данными для, по меньшей мере, двух временных точек среднее значение HbAlc на базовой линии составляет 9,45%. На неделях 13, 26 и 39 примерно у 50-55% больных уровень HbAlc достигает менее 7%, а еще у 30% он составляет <8%. Такую скорость ответной реакции и величину изменения при понижении уровня HbAlc можно ожидать при комбинированной терапии, но ее редко можно увидеть при монотерапии с помощью антигипергликемических агентов. Фундаментальным вопросом является, при каком начальном антигипергликемическом лечении будет достигнута гликемическая цель HbAlc<7% у наибольшего количества больных. Эти данные делают еще более необходимыми переоценку современных воззрений на лечение диабета типа 2 и переключение на применение комбинированной терапии на более раннем этапе развития болезни.
Увеличение веса обычно наблюдается в случае всех антигипергликемических агентов, иных нежели один метформин (монотерапия). При улучшенном гликемическом контроле действительно ожидается увеличение веса, так как калории скорее сохраняются, нежели теряются за счет плохого метаболического контроля. В данной клинической программе, так как гликемический контроль улучшен, минимальное ранее увеличение веса, примерно 1-2 кг, наблюдается в случае «фиксированной» комбинированной терапии; оно сравнимо с увеличением веса 2 кг, наблюдаемым при монотерапии с помощью глибурида в качестве терапии первого ряда. При двойной слепой терапии после начального минимального увеличения вес остается стабильным и не увеличивается со временем.
В целом не наблюдается клинически или статистически значимой разницы между любыми группами испытуемых в том, что касается изменений профиля липидов в плазме. Так как наиболее тяжелые больные были исключены из плацебо-контролируемого испытания, меньшие изменения реакции (ответа) на терапию могли не обнаруживаться. Популяция больных при терапии первого ряда имела недостаточный гликемический контроль, но диета и физическая нагрузка позволили довести среднее значение HbAlc до 8,2%. У больных, получающих комбинированный препарат постоянного состава, профиль липидов в плазме не имеет побочных эффектов (суммарный холестерин, LDL, HDL и триглицериды) или значительных различий по сравнению с плацебо или глибурид- и метформин-монотерапией.
Лучше понимая связь между диабетическим контролем и скоростью отдаленного осложнения, можно сказать, что целью помощи при диабете в настоящее время является достичь и поддерживать как можно более близкую к нормальной гликемию (уровень глюкозы). Нацеливаясь на многие нарушения с помощью агентов с синергистическим или дополнительным (комплементарным) механизмами действия, интуитивно стремятся достичь терапевтической гликемической цели. Более глубокое понимание природы диабета типа 2 позволяет сказать, что современные воззрения на лечение, позволяющие «нарушению» произойти прежде, чем применять более энергичное лечение, следует пересмотреть. Более раннее применение комбинированного препарата с низкой дозой, в особенности при использовании более низких доз, дает лучшую переносимость, следовательно, является, по-видимому, важным терапевтическим способом, если цель достижима и режим выдерживается. Комбинированный препарат, оцениваемый в данном исследовании, позволяет применять более низкие дозы и использовать в виде одной общей формы.
Комбинированный препарат постоянного состава метформин/глибурид с низкой дозой является безопасным и эффективным для достижения и поддержания гликемического контроля у больных диабетом 2 типа, у которых диета и физическая нагрузка не обеспечивают достаточного кликемического контроля. Применение комбинированной терапии на более ранних стадиях заболевания (диабета), по-видимому, является клинически успешной альтернативой классического взгляда на лечение, допускающее недостаточность (неудачу) постадийной терапии перед тем, как принять более интенсивную, но клинически значимую стратегию лечения. Хотя в данном кратковременном исследовании это не рассматривается, стратегия достижения как можно более близких к нормальным стратегических целей, по-видимому, влияет на замедление процесса развития заболевания диабетом и задерживает начало отдаленных осложнений диабета. У популяции больных, резистентных к монотерапии, комбинированный препарат метформина и глибурида постоянного состава вызывает клинически значимое улучшение гликемического контроля при отсутствии признаков, пагубных метаболических эффектов или касающихся безопасности. Не было клинически значимой гипогликемии, негативного влияния на липиды в плазме, и после ограниченного раннего увеличения вес со временем становится постоянным. Синергизм комбинации метформин и сульфонилмочевина является установленным, «фиксированная» комбинация метформина и глибурида эффективно улучшает гликемический контроль и представляет собой разумный выбор в антигипергликемическом «оснащении». Предполагается, что «фиксированная» комбинация упрощает дозирование, более удобна и, следовательно, лечение является более гибким.
Низкая доза (250/1,25 мг) комбинированного препарата постоянного состава может являться начальной дозой в качестве терапии первого ряда у первичных (не получавших ранее лечения) больных. Затем ее следует корректировать («титровать»), как указано, до достижения HbAlc<7%.
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
Данные по безопасности и эффективности, представленные в этой клинической программе, оценивающие комбинированный препарат метформин/глибурид постоянного состава («фиксированный») как терапию первого ряда для больных диабетом типа 2, подтверждают следующее:
- Процент больных, прекращающих лечение из-за гипергликемии, ниже в случае «фиксированной» комбинации метформин/глибурид по сравнению с метформином, глибуридом и плацебо.
- Гипогликемия и симптомы гипогликемии встречаются реже при применении в качестве терапии первого ряда (Фигура 9) препарата метформин/глибурид 250/1,25 мг по сравнению с формой метформин/глибурид 500/2,5 мг и глибуридом.
- Частота желудочно-кишечных нарушений (побочных явлений), вызванных комбинированным препаратом постоянного состава, самая низкая в случае применения в качестве терапии первого ряда метформин/глибурида 250/1,25 мг по сравнению с метформин/глибуридом 500/2,5 мг и метформином (Фигура 10).
- У больных, получавших длительное время «open-label» «фиксированную» комбинацию метформин/глибурид, не наблюдается никаких новых неожиданных побочных явлений или лабораторных аномалий.
- Значительно более высокая эффективность комбинированного препарата постоянного состава метформин/глибурид при любом содержании активного вещества, что доказывается более значительным снижением величины всех гликемических параметров (HbAlc, содержание глюкозы после еды, содержание глюкозы натощак и содержание фруктозамина), по сравнению с плацебо, глибуридом и метформином.
- Синергистический эффект комбинированного препарата с низкой дозой, направленный на многие метаболические нарушения, приводит к усилению функции бета клеток и повышению чувствительности к инсулину, как показывает содержание глюкозы в плазме после еды и амплитуды (отклонения) содержания инсулина, и усилению метаболической функции и улучшению гликемического контроля.
- Большее число больных, принимающих комбинированный препарат метформин/глибурид постоянного состава, достигают гликемической терапевтической цели HbAlc J 7%.
- Эффективное гликемическое понижение до значений, соответствующих терапевтическим целям, для любого базового (начального) значения HbAlc - по сравнению с терапией плацебо, глибуридом и метформином. Было показано, что при применении в качестве начальной терапии глибурид и метформин имеют плоский участок (плато) гликемической реакции для случаев начальных уровней (базовая линия) HbAlc>9%, тогда как в случае терапии «фиксированной» комбинацией метформин/глибурид имеются дополнительные инкрементные понижения уровней HbAlc для уровней базовой линии HbAlc>9%.
- Ограниченное раннее увеличение веса одновременно (параллельно) с улучшением гликемического контроля, сравнимое с монотерапией глибуридом; однако вес со временем остается постоянным.
- Терапия с помощью комбинированного препарата постоянного состава («фиксированная» комбинация) не оказывает вредного воздействия на профиль липидов (суммарный холестерин, LDL, HDL и триглицериды) и не имеет заметных отличий от плацебо или глибурид- и метформин-монотерапии.
- Подходящая эффективность и переносимость комбинированного препарата постоянного состава метформин/глибурид 250/1,25 мг подтверждает возможность его применения в качестве начальной дозы в терапии первого ряда.
Вышеприведенные результаты четко показывают, что лечение диабета с помощью препарата метформин/глибурид с низкой дозой по изобретению (250/1,25 мг), по меньшей мере, эквивалентно по эффективности лечению с помощью лекарственной формы с более высокой дозировкой (500/2,5 мг), но дает более слабые побочные эффекты.
1. Способ лечения диабета типа 2 у больного человека, не принимавшего ранее антидиабетические препараты, который заключается во введении комбинированного препарата метформина и глибурида, причем суточная доза вводимого метформина составляет 160-750 мг, глибурида - 0,5-15 мг, а гранулометрический состав глибурида таков, что размер максимум 10% частиц составляет менее 2 мкм, а размер максимум 10% частиц составляет более 60 мкм.
2. Способ по п.1, при котором начальная суточная доза метформина составляет около одной пятой от начальной суточной дозы метформина, применяемой в обычной медицинской практике при лечении диабета у больных, не принимавших ранее антидиабетические препараты.
3. Способ по п.1, при котором начальная суточная доза глибурида составляет около одной пятой от начальной суточной дозы глибурида, применяемой в обычной медицинской практике при лечении диабета.
4. Способ по п.1, при котором комбинированный препарат метформина и глибурида готовят в виде единой лекарственной формы.
5. Способ по п.1, при котором метформин применяют в весовом соотношении с глибуридом в интервале 400:1-50:1.
6. Способ по п.5, при котором метформин применяют в весовом соотношении с глибуридом в интервале 200:1-100:1.
7. Способ по п.1, при котором метформин вводят в количестве 125-750 мг, один-четыре раза в день, при условии, что максимальная суточная доза метформина составляет от 225 до 750 мг в день, а глибурид вводят в количестве 0,75-5 мг, один-четыре раза в день, максимально до 15 мг в день.
8. Способ по п.1, при котором метформин вводят в количестве 250-500 мг, а глибурид в количестве 1,25-5 мг.
9. Способ по п.1, при котором комбинированный препарат содержит 250 мг метформина и 1,25 мг глибурида.
10. Способ по п.1, при котором комбинированный препарат содержит 500 мг метформина и 2,5 мг глибурида.
11. Способ по п.1, при котором комбинированный препарат содержит 500 мг метформина и 5 мг глибурида.
12. Способ по п.1, при котором дозу метформин/глибурида 250/1,25 мг вводят один раз в день или дважды в день.
13. Способ по п.12, при котором дозу метформин/глибурида 250/1,25 мг вводят больным с базовой линией (фоном) HbA1c>9% или с содержанием глюкозы натощак >200 мг/дл дважды в день, повышая, при необходимости, дозу, с инкрементом 250/1,25 мг каждые две недели, вплоть до минимальной эффективной суточной дозы, необходимой для достижения адекватного гликемического контроля.
14. Способ лечения диабета типа 2 у больного человека, не принимавшего ранее антидиабетические препараты, заключающийся во введении комбинированного препарата метформина и глибурида, при этом начальная суточная доза составляет 250 мг метформина и 1,25 мг глибурида, а гранулометрический состав глибурида таков, что размер максимум 10% частиц составляет менее 2 мкм, а размер максимум 10% частиц составляет более 60 мкм.
15. Способ лечения диабета типа 2 у больного человека, не принимавшего ранее антидиабетические препараты, заключающийся во введении комбинированного препарата метформина и глибурида, при этом начальная суточная доза составляет 250 мг метформина и 1,25 мг глибурида дважды в день или 500 мг метформина и 2,5 мг глибурида один раз в день, а гранулометрический состав глибурида таков, что размер максимум 10% частиц составляет менее 2 мкм, а размер максимум 10% частиц составляет более 60 мкм.
16. Способ лечения диабета типа 2 у больного человека, не принимавшего ранее антидиабетические препараты, заключающийся во введении комбинированного препарата метформина и глибурида, при этом начальная суточная доза составляет 500 мг метформина и 5 мг глибурида, а гранулометрический состав глибурида таков, что размер максимум 10% частиц составляет менее 2 мкм, а размер максимум 10% частиц составляет более 60 мкм.
17. Способ лечения диабета типа 2 у больного человека, не принимавшего ранее антидиабетические препараты, заключающийся во введении комбинированного препарата метформина и глибурида, при этом гранулометрический состав глибурида таков, что размер максимум 10% частиц составляет менее 2 мкм, а размер максимум 10% частиц составляет более 60 мкм.
18. Способ по п.17, при котором максимум 10% глибурида составляют частицы размером менее 3 мкм, и максимум 10% частиц составляют частицы размером более 40 мкм.
19. Способ по п.17, при котором максимум 25% глибурида составляют частицы размером менее 11 мкм, и максимум 25% частиц размером более 46 мкм.
20. Способ по п.17, при котором 50% частиц глибурида имеют размер менее 23 мкм.
21. Способ по п.17, при котором 25% глибурида составляют частицы размером не более 6 мкм, 50% размером 7-10 мкм и 75% размером не более 23 мкм.
22. Способ по п.17, при котором начальная суточная доза составляет 250 мг метформина и 1,25 мг глибурида или 500 мг метформина и 2,5 мг глибурида.
23. Способ понижения уровня глюкозы в крови человека, больного гипергликемией, не принимавшего ранее антидиабетические препараты, который заключается во введении комбинированного препарата метформина и глибурида, причем суточная доза вводимого метформина составляет 160-175 мг, глибурида - 0,5-15 мг, а гранулометрический состав глибурида таков, что размер максимум 10% частиц составляет менее 2 мкм, а размер максимум 10% частиц составляет более 60 мкм.
24. Способ понижения устойчивости к инсулину, и/или понижения гемоглобина A1c, и/или повышения уровня инсулина после еды, и/или понижения амплитуды изменения содержания глюкозы после еды у больного человека, не принимавшего ранее антидиабетические препараты, который заключается во введении комбинированного препарата метформина и глибурида, причем суточная доза вводимого метформина составляет 160-175 мг, а гранулометрический состав глибурида таков, что размер максимум 10% частиц составляет менее 2 мкм, а размер максимум 10% частиц составляет более 60 мкм.
