Лекарственное средство
Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственному препарату, подавляющему рост опухолевых клеток (раковых, карциномы) и купирующему болезни накопления - амилоидозы. В качестве такого препарата предложено использовать производное метилированного примулина - Тиофлавин Т (ранее известный как средство для диагностики амилоидозов). Он вызывает уменьшение размера опухоли (в том числе опухоли с метастазами), улучшает состояние больных амилоидозом, при этом не дает аллергических реакций и других нежелательных побочных явлений.
Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам, подавляющим рост раковых клеток и купирующим (излечивающим) болезни накопления (амилоидозы).
Известен лекарственный препарат "Адриамицин", представляющий собой антибиотик группы антрациклинов и обладающий выраженной противоопухолевой активностью (М.Д.Машковский. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1985, т.2, с.460-461).
Однако при применении препарата могут возникнуть тошнота, рвота, лейко- и тромбоцитопения, сердечно-сосудистые нарушения.
Известен лекарственный препарат "Циклофосфан", выпускаемый в виде белого кристаллического порошка, растворимого в воде, легко растворимого в спирте, трудно - в изотоническом растворе натрия хлорида (М.Д.Машковский. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1985, т.2, с.433-434).
Этот препарат обладает относительно широким противоопухолевым спектром, а также является иммунодепрессивным средством, однако при его применении могут наблюдаться побочные явления, например головокружения, тошнота и рвота, часто через некоторое время после начала применения отмечается выпадение волос на голове.
Для лечения амилоидозов используют нестероидные противовоспалительные средства, системные стероидные препараты, производные аминоантрациклинона и колхицин.
Известный препарат "Колхицин", используемый для лечения амилоидозов, относится к средствам, влияющим на обмен мочевой кислоты (www.kuban.su). Действующим веществом в препарате "Колхицин" является МНН-моно. Противопоказаниями для приема препарата являются гиперчувствительность, поражения ЖКТ, костного мозга, нейтропения, нарушения функции печени и почек, сердечно-сосудистая патология, гнойные инфекции, алкоголизм, беременность, пожилой возраст. При приеме внутрь высоких доз возникают диспептические явления (тошнота, рвота, анорексия, диарея и др), миелосупрессия (лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия).
Известно лекарственное средство, содержащее фармакологически приемлемые производные три-n-аминотрифенилхлорметана, обладающее противоопухолевым и иммуномодулирующим действием.
Однако препараты три-n-аминотрифенилхлорметана обладают достаточно выраженным токсическим эффектом (Патент №2257200 от 12.05.2004 г, кл. А61К 31/14, РФ).
Задачей изобретения является создание препарата, обладающего противоопухолевым и противоамилоидозным действием, и не вызывающего аллергических реакций и других нежелательных побочных явлений.
Поставленная задача решается тем, что в качестве лекарственного препарата, обладающего противоопухолевым и противоамилоидным свойствами, предложено использовать производное метилированного примулина - Тиофлавин Т. Способ получения Тиофлавина Т известен. Полное его латинское название: Thioflavin T. Basic Yellowl. Thioflavine T 2-[4(Dimethylamino)phenl]3,6dimethylbenzothiazoliumchlorid. Его эмпирическая формула: С17Н19CIN2S). Молекулярная масса - 318,86.
Его структурная формула:
Известно, что органические красители тиазолы (например, тиофлавин) применяют для крашения шелка, хлопка, кожи и т.д. (http//www.booksite.ru). Это вещество применяется также для диагностики амилоидозов в препаратах in vitro (Глава 16, Болезни отложений, www.med-lib.ru).
Амилоидоз, амилоидная дистрофия, нарушение белкового обмена сопровождаются образованием в тканях специфического белково-полисахаридного комплекса - амилоида. Развитие амилоидоза связано с извращением белково-синтетической функции ретикуло-эндотелиальной системы, накоплением в плазме крови аномальных белков, служащих аутоантигенами и вызывающих образование ауто-антител. В результате взаимодействия антигена с антителом происходит осаждение грубодисперсных белков, участвующих в образовании амилоида. Откладываясь в тканях (например, в стенках сосудов, железистых тканях и т.п.), амилоид вытесняет функционально специализированные элементы органа, что ведет к его гибели. Амилоид в тканях появляется либо вокруг коллагеновых волокон (периколлагеновый амилоидоз), либо на базальных мембранах, или вокруг ретикулярных волокон (периретикулярный амилоидоз) (Амилоидоз почек, Г.Е.Гендлин, д.м.н., проф., РГМУ, Москва, www.medlincs.ru).
Олигомеры белков, из которых строятся амилоидные и раковые структуры, связывают амилоидный краситель Тиофлавин Т и состоят из b-слоев (Лаврикова М.А., Автореферат канд. дисс., Исследование фибриллообразования искусственного белка альбертина и его производных, Биофизика, 03.00.02, Пущино, 2005 г.).
По нашей теории, рак - это нарушение фолдинга (самоорганизации) протеинов (Кутушов М.В., "Рак излечим", изд. Секачев, Москва, 2005). Тиофлавин Т, присоединяясь к олигомерам белковых молекул, а именно к b-слоям, изменяет силу ионных взаимодействий, усиливает флуоресценцию, тем самым восстанавливая нормальное фибриллообразование и фолдинг протеинов, в результате чего нормализуется митоз клеток, метаболизм белков и уменьшается образование амилоидных структур. Проведенные исследования показали, что лекарственный препарат Тиофлавин Т обладает анаболической активностью, восстанавливает белковый обмен и обладает противоопухолевым действием. Это подтверждено инструментальными лабораторными обследованиями пациентов путем проведения анализа крови и гистологических препаратов.
Предложенный лекарственный препарат может приниматься перорально в виде порошка или таблеток во время или после еды, в виде клизм, а также внутривенно и внутримышечно, причем их применение в широком диапазоне дозировок (от 0,5 мг до 20 г) не вызывает аллергических реакций и других побочных явлений, его эффективность при лечении соответствующих заболеваний выше, чем у известных препаратов.
Возможность применения предложенного лекарственного препарата подтверждается примерами.
Пример 1. Больной З., 45 лет. Диагноз: Низкодифференцированный рак правого легкого. Болен в течение 3 лет. Проведено несколько курсов химиотерапии. В последние 2 года состояние заметно ухудшилось, появилась одышка и боли в легких, кровохаркание. При обращении: состояние тяжелое, бледные кожные покровы с цианотичным оттенком. Отмечается стридорозное дяхание. В области шеи слева плотное образование 3×2 см, болезненно спаянное с прилежащими тканями. На рентгенограмме от 20.06.2002 г. в правом легком опухолевидное образование 14×13 см с неровными контурами. Приступообразный кашель и удушье. Анализ крови от 20.06.2002 г.: лейкоциты до 24 тысяч, эритроциты - 2,5 млн., тромбоциты - 69 тысяч.
Проведено лечение лекарственные препаратом Тиофлавин Т по 350 мг 2 раза в день во время еды. Отмечено резкое улучшение состояния после первых 14 дней приема препарата. Приступы удушья прекратились. После проведения 2-месячного курса лечения опухоль на шее практически исчезла, при пальпации эта зона безболезненная. На рентгенограмме опухоль уменьшилась до 2×3 см. Анализ крови от 22.09.2002 г.: лейкоциты - 5,5 тысяч, эритроциты - 6,5 млн, тромбоциты - 350 тысяч единиц. В настоящее время состояние хорошее, рецидивов заболевания нет.
Пример 2. Больной П., 53 года. Диагноз: карцинома простаты 3-4 стадии с метастазами в печень. При обращении состояние крайней тяжести. На УЗИ в простате определяется образование с нечеткими контурами 3×5 см. Объем простаты больше на 40%. На УЗИ печени 3 метастаза средних размеров. Проведено лечение Тиофлавином Т в течение 2 месяцев. Первые 7 дней по 250 мг 3 раза в день микроклизмы, затем в течение 3 недель по 300 мг 3 раза в день, далее в течение месяца по 300 мг 2 раза в день. На пятый день после начала лечения отмечено улучшение общего состояния, отменены обезболивающие препараты. В процессе дальнейшего лечения наблюдалась положительная динамика. Через 2 месяца состояние больного нормализовалось, на КТ и УЗИ первичная опухоль и метастазы не определялись.
Пример 3. Больной Н., 53 лет. Диагноз: амилоидоз, цирроз печени, асцит. Предшествующий обращению год несколько лет больного лечили комплексов препаратов: стероиды, колхицин по схеме. Эффекта не было. Предложена трансплантация печени, от которой больной отказался. Проведено лечение Тиофлавином Т - порошок по 600 мг 2 раза в день за 30 мин до еды. На 15-й день исчезли боли в области печени. Лечение продолжили по по 500 мг 2 раза в день. К концу 4-ой недели после начала лечения явления асцита уменьшились. Отечность в области нижней трети голеней и поясницы уменьшилась. Через 3 месяца состояние удовлетворительное. Жалобы на периодическую слабость. Печеночные пробы показали улучшение метаболической и синтетической функции печени. Показатели крови нормализовались на 4-ой неделе лечения. Периодически один раз в полгода проводится профилактическое лечение. Наблюдение в течение последних 5 лет указывают на практически полное излечение. В настоящее время жалоб нет.
| Общий анализ крови до лечения | через 4 недели | через 3 мес | |
| Гемоглобин г/л | 100 | 125 | 139 |
| Эритроциты × 1012/л | 3,5 | 4,3 | 5,0 |
| Цв. показатель | 0,85 | 1,0 | 1,4 |
| Лейкоциты × 109/л | 2,2 | 4,7 | 5,9 |
| Тромбоциты абс. | 104 | 127 | 384 |
| Эозинофилы % | 1,0 | 4,0 | 3,0 |
| Нейтрофилы: | |||
| Палочкоядерные % | 1,6 | 4,9 | 5,0 |
| Сегментоядерные % | 57 | 68 | 65 |
| Лимфоциты % | 10 | 20 | 23 |
| Моноциты % | 1,5 | 4,0 | 4,6 |
| СОЭ мм/час | 43 | 24 | 12 |
| Биохимический анализ крови | До лечения | Через 4 недели | |
| Натрий ммоль/л | 139 | 143 | |
| Калий ммоль/л | 3,0 | 4,2 | |
| Глюкоза ммоль/л | 3,6 | 5,9 | |
| Мочевина мг/дл | 42,5 | 44,0 | |
| Мочевая кислота мг/дл | 4,9 | 6,8 | |
| Биллирубин мг/дл | 2,9 | 1,7 |
| До лечения | Через 4 недели | |
| Альбумин г/дл | 2,0 | 4,7 |
| Белок г/дл | 3,1 | 7,1 |
| Креатинин мг/дл | 0,42 | 0,35 |
| Аспартатаминотрансфераза у/л | 473,0 | 51,0 |
| Аланинаминотрансфераза у/л | 377,0 | 45,4 |
| Гамма-глутамилтрансфераза у/л | 529,0 | 82,0 |
| Лактат дегидрогеназа у/л | 243,5 | 135,0 |
| Результаты исследования клеточного и гуморального иммунитета | ||
| До лечения | Через 3 месяца | |
| Иммуноглобулин А г/л | 1,4 | 2,31 |
| Иммуноглобулин М г/л | 1,9 | 1,52 |
| Иммуноглобулин г/л | 3,0 | 10,5 |
| Т-лимфоциты % | 23,0 | 62,0 |
| В-лимфоциты % | 7,0 | 21,0 |
| Фагоцитоз латекса % | 34 | 55 |
| TNF | 11,6 | 23,0 |
Пример 4. Больная С., 49 лет. Диагноз: амилоидоз.
Больна в течение 2 лет, астения, опухшие пальцы рук и ног, высокая температура, предыдущее лечение известными средствами не дало эффекта. Проведено лечение Тиофлавином Т по 500 мг 2 раза в день за 30 минут до еды в течение 4 месяцев. По данным обследования у больной уже через 3 недели от начала лечения данным лекарственным препаратом симптомы амилоидоза сгладились. Еще через 4 недели общее состояние улучшилось, температура в норме. Показатели крови нормализовались. В настоящее время, через 2 года после лечения, жалоб не предъявляет.
Пример 5. Больная К., 20 лет. Диагноз: амилоидоз, нефротический синдром. Жалобы на слабость, одышку, отечность.
Объективно: бледность кожных покровов, отечность голеней ипоясницы. В анализах повышение креатинина и мочевины выше нормы. Проведено несколько сеансов гемодиализа.
Проведено лечение Тиофлавином Т по 150 мг 1 раз в неделю в/венно капельно на 500 мл стерильного физраствора в течение 3 месяцев, а затем в течение еще 2 месяцев по 300 мг 3 раза в неделю. После 3 месяцев лечения креатинин и мочевина пришли в норму, гемодиализ отменен. В течение последующих 4 месяцев состояние нормализовалось. По результатам анализов крови количество нейтрофилов в %: палочкоядерных - 6,0 (в начале лечения - 5,3), сегментоядерных - 79,0 (в начале лечения - 47,6). Через 2 года жалоб нет.
Применение Тиофлавина Т в качестве лекарственного средства, обладающего противоопухолевым и противоамилоидозным свойствами.
