Способ получения 3-n-метиламино-1-фенил-1-пропанола

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности, к способу получения 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола (I, МФО) - полупродукта производства N-метил-3-фенил-3-(4-трифторметил-фенокси)пропиламина гидрохлорида, известного под международным непатентованным названием флуоксетин и применяемого в медицине в качестве высокоэффективного психотропного препарата. Способ проводят восстановлением в 3-N-метиламинопропиофенона боргидридом натрия в водной щелочной среде, при этом 3-N-метиламинопропиофенон берут в виде гидрохлорида, при мольном соотношении реагирующих веществ 3-N-метиламинопропиофенон гидрохлорид : боргидрид натрия : едкий натр, равном 1:0,45÷0,5:1÷1,15, целевой продукт экстрагируют толуолом и выделяют в кристаллической форме при охлаждении. В способе используются доступное сырье, минимальные избытки реагентов и процесс проводят в течение 1,5 часов, что делает его пригодным для промышленной реализации.

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к способу получения 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола (I, МФО) - полупродукта производства N-метил-3-фенил-3-(4-трифторметил-фенокси)пропиламина гидрохлорида, известного под международным непатентованным названием флуоксетин и применяемого в медицине в качестве высокоэффективного психотропного препарата.

В доступной литературе нами выявлены, в основном, три способа получения 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола (I).

Один из наиболее распространенных способов получения I описан в работах [Пат. США №5225585, МКИ 5 С07С 209/08, С07С 271/22; Заявлено 18.08.1992; Опубликовано 06.07.1993; Заявка 0529842 ЕПВ С07С 213/06, С07С 217/48, С07С 271/16; Заявлено 06.08.1992; Опубликовано 03.03.1993], исходным веществом которых является 3-диметиламинопропиофенон.

3-Диметиламинопропиофенон восстанавливают дибораном и получают 3-диметиламино-1-фенил-1-пропанол (II). II обрабатывают эфирами галогенмуравьиной кислоты с образованием замещенных алкилкарбаматов, которые гидролизом превращают в 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол.

Недостатками этого способа получения I являются: использование в качестве восстановителя - диборана - высокотоксичного (токсичнее фосгена и синильной кислоты) газообразного вещества; применение алкилгалогенформиатов, обладающих сильным раздражающим действием на верхние дыхательные пути; многостадийность; низкий выход.

Второй способ получения 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола [Пат. РФ 1779244, МКИ 5 С07С 217/64; Заявлено 03.03.1989; Опубликовано 30.11.1992] заключается в том, что 2-бензоил-N-бензил-N-метилэтиламин (III) гидрируют в присутствии катализатора Pd/C или Pd-Pt/C в этилацетате водородом при давлении 1-20 бар и температуре 50°С с одновременным дебензилированием. Этилацетат отгоняют при нормальном давлении таким образом, чтобы температура смеси в конце составляла 130-135°С. Остаток перегонки кристаллизуется при добавлении гептана. Выход 85% (Т.пл. не указана).

Недостатки этого способа заключаются в том, что используемый для получения III в качестве исходного вещества N-метилбензиламин является труднодоступным дорогостоящим веществом; кроме того, необходимо применение специального катализатора и давления.

В работе [Журнал органической химии, 1976, 12 №10, 2107-2115] изложен способ получения 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола восстановлением 3-метиламинопропиофенона алюмогидридом лития при кипячении в эфире в течение 4-х час. Выход 74%. Т.пл. 62°С (гексан).

Недостатки этого способа: применение в качестве растворителя пожароопасного эфира; использование для восстановления алюмогидрида лития, который в случае попадания влаги разлагается с выделением большого количества водорода, что может привести в последующем к интенсивному возгоранию самого лития; выделение большого количества водорода обуславливает возникновение проблем достаточной вентиляции, применения безопасного в отношении взрыва электрооборудования и заботы о безопасности складов и рабочих помещений.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ получения 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола, описанный в работе [Chem and Pharmac Bull, 1963, 11, №8, 1049-1054], заключающийся в том, что 3-N-метиламинопропиофенон в виде основания восстанавливают в этиловом спирте избытком боргидрида натрия при 20°С в течение 20 час. Целевой продукт выделяют экстракцией эфиром после пощелачивания реакционной массы, отгонкой растворителя и дистилляцией в вакууме.

Процесс проводят при мольном соотношении 3-N-метиламинопропиофенон : боргидрид натрия, равном 1:2,4.

Выход 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола 84%, Т.кип. 109°/2 мм.

Недостатки способа: длительное время реакции; применение пожароопасного растворителя - эфира для экстракции продукта; большой избыток боргидрида натрия и возможные последствия после его разложения (на 1 г боргидрида натрия выделяется 2,37 л водорода); очистка полученного продукта в виде масла требует дистилляции в вакууме.

Задачей настоящего изобретения является разработка пригодного для промышленного использования способа получения 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола, исключающего вышеперечисленные недостатки.

Поставленная задача решается заявляемым способом, заключающимся в том, что 3-N-метиламинопропиофенон в виде гидрохлорида восстанавливают боргидридом натрия в водной щелочной среде при температуре (18-20)°С в течение 1,5 час при мольном соотношении 3-N-метиламинопропиофенон гидрохлорид : боргидрид натрия : едкий натр, равном 1:0,45÷0,5:1÷1,15, соответственно.

Целевой продукт экстрагируют толуолом, из которого кристаллизацией при охлаждении выделяют 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол; небольшое количество боргидрида натрия, содержащееся в водном слое, разлагают ацетоном.

Выход 82,5-86,2%. Т.пл. 62-63°С.

Способ прост в исполнении, процесс проводят в водной щелочной среде, применяют доступное сырье и минимальный избыток реагентов. Соотношения реагентов и условия проведения подобраны экспериментально и позволяют осуществить процесс в течение 1,5 час.

Для лучшего понимания сущности изобретения предлагаются следующие примеры конкретного выполнения.

Пример 1.

В круглодонную четырехгорлую колбу, снабженную мешалкой, капельной воронкой, холодильником, термометром, загружают 50 мл воды, 12,88 г (0,317 моль) едкого натра и перемешивают. По окончании растворения едкого натра реакционную массу охлаждают до 18°С, при перемешивании загружают в колбу 5,51 г (0,144 моль) боргидрида натрия.

Затем медленно в течение 1,5 час прикапывают водный раствор, полученный из 60 г (0,288 моль) 3-N-метиламинопропиофенона гидрохлорида в 230 мл воды. По окончании прикапывания реакционную массу перемешивают 30 мин и загружают 60 мл толуола и 60 г хлористого натрия. Массу нагревают до 40°С и перемешивают до полного растворения хлористого натрия, затем переносят в делительную воронку и слои разделяют.

Нижний водный слой еще 2 раза экстрагируют толуолом (2×20 мл). Толуольные слои объединяют, всего получают около 100 мл толуольного раствора 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола в виде слегка мутноватой слабо-желтой жидкости.

Водно-солевой раствор переносят в трехгорлую колбу, прикапывают 10 мл ацетона, перемешивают 10 мин и сливают в канализацию.

Толуольный раствор, содержащий 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол, переносят в трехгорлую колбу и охлаждают до температуры (-5÷-6)°С в течение 12 часов при перемешивании.

Затем суспензию 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола в толуоле фильтруют, осадок промывают (2×10 мл) толуолом и высушивают. Получают 41 г белого кристаллического продукта, что соответствует выходу 86,2%, в расчете на 3-N-метиламинопропиофенон гидрохлорид. Т.пл. 62-63°С.

Пример 2.

Подобно примеру 1 получают 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол при взаимодействии 60 г (0,288 моль) 3-N-метиламинопропиофенона гидрохлорида в 230 мл питьевой воды с 4,9 г (0,13 моль) боргидрида натрия в присутствии 13,2 г (0,33 моль) едкого натра. Получают 39,25 г 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола. Выход 82,5%.

Таким образом, разработанный способ пригоден для промышленной реализации, используется доступное сырье, минимальные избытки реагентов, комнатная температура. Подобранные соотношения реагентов и условий проведения позволяют осуществить процесс получения 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола в течение 1,5 час, с образованием кристаллического продукта и выходом (82,5-86,2)%.

Способ получения 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола восстановлением 3-N-метиламинопропиофенона боргидридом натрия, отличающийся тем, что восстановление проводят в водной щелочной среде, 3-N-метиламинопропиофенон берут в виде гидрохлорида при мольном соотношении реагирующих веществ 3-N-метиламинопропиофенон гидрохлорид: боргидрид натрия: едкий натр, равном 1:0,45÷0,5:1÷1,15, целевой продукт экстрагируют толуолом и выделяют в кристаллической форме при охлаждении.