Кристалл производного бензимидазола и способ его получения

Изобретение относится к различным кристаллическим формам 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты и способам их получения, а также к фармацевтической композиции на их основе, обладающей ингибирующей активностью в отношении химазы, и способу профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний, заболеваний дыхательных путей, заболеваний кровообращения или метаболических заболеваний костной и/или хрящевой ткани. 8 н. и 53 з.п. ф-лы, 18 ил., 9 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Кристалл 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты или кристалл его сольвата.

2. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл А, который дает образец дифракции рентгеновских лучей (XRD) на порошке, имеющий характерные пики при углах отражения 2θ приблизительно 9,0°, 15,2°, 16,4°, 19,2°, 20,6°, 22,3° и 22,6°.

3. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл А, который дает образец XRD на порошке, представленный на рис.1.

4. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл В, который дает образец XRD на порошке, имеющий характерные пики при углах отражения 2θ приблизительно 14,1°, 17,7°, 18,6°, 22,3°, 23,5°, 24,3° и 26,2°.

5. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл В, который дает образец XRD на порошке, представленный на рис.2.

6. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл D, который дает образец XRD на порошке, имеющий характерные пики при углах отражения 2θ приблизительно 11,4°, 13,8°, 16,7°, 22,4°, 23,9° и 22,6°.

7. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл D, который дает образец XRD на порошке, представленный на рис.3.

8. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл Е, который дает образец XRD на порошке, имеющий характерные пики при углах отражения 2θ приблизительно 16,4°, 16,8°, 19,6°, 20,4°, 21,5°, 22,6° и 23,4° и 24,1°.

9. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл Е, который дает образец XRD на порошке, показанный на рис.4.

10. Кристалл по п.1, представляющий собой кристаллогидрат, который дает образец XRD на порошке, имеющий характерные пики при углах отражения 2θ приблизительно 10,3°, 15,2°, 15,8°, 21,0°, 23,1°, 22,4° и 25,1°.

11. Кристалл по п.1, представляющий собой кристаллогидрат, который дает образец XRD на порошке, представленный на рис.5.

12. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл метанолат, который дает образец XRD на порошке, имеющий характерные пики при углах отражения 2θ приблизительно 7,8°, 12,4°, 17,3°, 25,0° и 25,8°.

13. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл метанолат, который дает образец XRD на порошке, представленный на рис.6.

14. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл этанолат, который дает образец XRD на порошке, имеющий характерные пики при углах отражения 2θ приблизительно 7,8°, 12,1°, 17,2°, 20,4°, 20,6°, 22,9°, 24,4° и 25,5°.

15. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл этанолат, который дает образец XRD на порошке, представленный на рис.7.

16. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл 1-пропанолат, который дает образец XRD на порошке, имеющий характерные пики при углах отражения 2θ приблизительно 7,7°, 12,1°, 17,1°, 20,5°, 22,4° и 25,0°.

17. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл 1-пропанолат, который дает образец XRD на порошке, представленный на рис.8.

18. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл 2-пропанолат, который дает образец XRD на порошке, имеющий характерные пики при углах отражения 2θ приблизительно 7,8°, 12,0°, 17.1°, 20,1°, 20,6°, 22,7°, 24,0° и 25,2°.

19. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл 2-пропанолат, который дает образец XRD на порошке, представленный на рис.9.

20. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл А, который дает пики при длинах волн приблизительно 1711, 1442, 1285, 1204, 771 и 750 см-1 в инфракрасном (IR) спектре поглощения в бромиде калия.

21. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл А, который характеризуется IR спектром поглощения в бромиде калия, представленном на рис.10.

22. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл В, который дает пики при длинах волн приблизительно 1716, 1701, 1290, 1252, 1207, 1151, 768 и 743 см-1 в IR спектре поглощения в бромиде калия.

23. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл В, который характеризуется IR спектром поглощения в бромиде калия, представленном на рис.11.

24. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл D, который дает пики при длинах волн приблизительно 1703, 1441, 1383, 1321, 1245, 1196, 766 и 746 см-1 в IR спектре поглощения в бромиде калия.

25. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл D, который характеризуется IR спектром поглощения в бромиде калия, представленном на рис.12.

26. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл Е, который дает пики при длинах волн приблизительно 1716, 1286, 1221, 1196, 1144, 761 и 742 см-1 в IR спектре поглощения в бромиде калия.

27. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл Е, который характеризуется IR спектром поглощения в бромиде калия, представленном на рис.13.

28. Кристалл по п.1, представляющий собой кристаллогидрат, который дает пики при длинах волн приблизительно 1705, 1310, 1288, 1248, 1194, 760 и 746 см-1 в IR спектре поглощения в бромиде калия.

29. Кристалл по п.1, представляющий собой кристаллогидрат, который характеризуется IR спектром поглощения в бромиде калия, представленном на рис.14.

30. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл метанолат, который дает пики при длинах волн приблизительно 1728, 1444, 1250, 1190, 1038, 764 и 748 см-1 в IR спектре поглощения в бромиде калия.

31. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл метанолат, который характеризуется IR спектром поглощения в бромиде калия, представленном на рис.15.

32. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл этанолат, который дает пики при длинах волн приблизительно 1724, 1444, 1250, 1194, 1047, 766 и 746 см-1 в IR спектре поглощения в бромиде калия.

33. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл этанолат, который характеризуется IR спектром поглощения в бромиде калия, представленном на рис.16.

34. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл 1-пропанолат, который дает пики при длинах волн приблизительно 1722, 1444, 1252, 1195, 974, 764 и 744 см-1 в IR спектре поглощения в бромиде калия.

35. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл 1-пропанолат, который характеризуется IR спектром поглощения в бромиде калия, представленном на рис.17.

36. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл 2-пропанолат, который дает пики при длинах волн приблизительно 1722, 1444, 1250, 1198, 953, 766 и 744 см-1 в IR спектре поглощения в бромиде калия.

37. Кристалл по п.1, представляющий собой кристалл 2-пропанолат, который характеризуется IR спектром поглощения в бромиде калия, представленном на рис.18.

38. Способ получения кристалла по п.1, который включает стадию кристаллизации из раствора 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты.

39. Способ по п.38, при котором получают кристалл В и кристаллизация происходит при охлаждении из раствора 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты и растворителя, выбранного из группы, включающей уксусную кислоту, тетрагидрофуран, метанол, 2-бутанон или воду, или смеси двух или более растворителей, выбранных из этой группы.

40. Способ по п.39, который включает добавление в указанный раствор в качестве затравки небольшого количества кристалла В.

41. Способ по п.38, при котором получают кристалл D и кристаллизация происходит при охлаждении из раствора 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты и растворителя, выбранного из группы, включающей уксусную кислоту, тетрагидрофуран, метанол, 2-бутанон или воду, или смеси двух или более растворителей, выбранных из этой группы, и в указанный раствор добавляют в качестве затравки небольшое количество кристалла D.

42. Способ по п.38, при котором получают кристалл D и кристаллизация происходит при добавлении воды в качестве плохого растворителя к раствору 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты в уксусной кислоте.

43. Способ по п.38, при котором получают кристалл D и кристаллизация происходит при добавлении неполярного углеводорода в качестве плохого растворителя к раствору 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты в уксусной кислоте.

44. Способ по п.43, где неполярный углеводород является пентаном, гексаном, циклогексаном, гептаном или представляет собой смесь двух или более типов, выбранных из этой группы.

45. Способ по п.38, при котором получают кристалл В и кристаллизация происходит путем нейтрализации при добавлении кислоты к раствору соли щелочного металла 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты и воды, и растворителя, выбранного из группы, включающей тетрагидрофуран, метанол или 2-бутанон, или смеси двух или более растворителей, выбранных из этой группы, при поддержании температуры около 50°С или выше.

46. Способ по п.38, при котором получают кристаллогидрат и кристаллизация происходит путем нейтрализации при добавлении кислоты к раствору соли щелочного металла 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты и воды, и растворителя, выбранного из группы, включающей тетрагидрофуран, метанол или 2-бутанон, или смеси двух или более растворителей, выбранных из этой группы, при поддержании температуры около 40°С или ниже.

47. Способ получения кристалла Е, который включает высушивание кристаллогидрата 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио) бутановой кислоты.

48. Способ по п.38, при котором кристаллизация происходит из раствора 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты и растворителя, содержащего в качестве основного растворителя соединения, выбранные из группы: метанол, этанол, 1-пропанол или 2-пропанол.

49. Способ по п.48, при котором растворителем является метанол, кристаллизация осуществляется при охлаждении, и при котором получают кристалл метанолат.

50. Способ по п.48, при котором основным растворителем является этанол, кристаллизацию выполняют при охлаждении, и при котором получают кристалл этанолат.

51. Способ по п.48, при котором основным растворителем является 1-пропанол, кристаллизацию выполняют при охлаждении, и при котором получают кристалл 1-пропанолат.

52. Способ по п.48, при котором основным растворителем является 2-пропанол, кристаллизацию выполняют при охлаждении, и при котором получают кристалл 2-пропанолат.

53. Способ получения сольвата кристалла по п.1, который включает контакт кристалла Е или кристаллогидрата 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил) бензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты или их смеси с растворителями, выбранными из группы: метанол, этанол, 1-пропанол или 2-пропанол.

54. Способ по п.53, при котором растворителем является метанол и при котором получают кристалл метанолат.

55. Способ по п.54, при котором растворителем является этанол, при котором получают кристалл этанолат.

56. Способ по п.54, при котором растворителем является 1-пропанол и при котором получают кристалл 1-пропанолат.

57. Способ по п.54, при котором растворителем является 2-пропанол и при котором получают кристалл 2-пропанолат.

58. Способ получения кристалла D, который включает суспендирование кристалла 4-(1-((4-метилбензотиофен-3-ил)метил)бензимидазол-2-илтио)бутановой кислоты или сольвата этого или смешанного кристалла двух или более типов, выбранных из них в уксусной кислоте, метилацетате, этилацетате, пропилацетате, изопропилацетате, бутилацетате, 4-метил-2-пентаноне, 2-бутаноне, ацетоне, тетрагидрофуране, ацетонитриле, гексане, циклогексане, гептане, толуоле, ксилоле, метаноле, этаноле, 1-пропаноле, 2-пропаноле, воде или смешанном растворителе из двух или более типов, выбранных из них.

59. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении химазы, включающая кристалл по любому из пп.1-37, или смесь двух и более типов, выбранных из них, в качестве активного ингредиента.

60. Ингибитор химазы, включающий кристалл по любому из пп.1-37, или смесь двух и более типов, выбранных из них, в качестве активного ингредиента.

61. Способ профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний, заболеваний дыхательных путей, заболеваний кровообращения или метаболических заболеваний костной и/или хрящевой ткани, включающий введение кристалла по любому из пп.1-37 или смеси двух или более типов, выбранных из них, в качестве активного ингредиента.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к непептидным антагонистам GnRH, имеющим общую формулу 1 где каждый А1, А 2 и А3 независимо выбран из А 5 и А6; и А4 представляет собой либо ковалентную связь, либо А 5, при условии, что если А4 представляет собой ковалентную связь, то один из А1-А 3 представляет собой А6, а два других представляют собой А5, и что если А 4 представляет собой А5, то все A 1-A3 представляют собой А 5; А5 выбран из C-R 13 и N; А6 выбран из N-R 14, S и О; R1 выбран из Н, NHY 1 и COY2, и R2 представляет собой Н; или и R1, и R 2 представляют собой метил или вместе представляют собой =O; каждый R3, R4 и R5 независимо представляет собой Н или низший алкил; каждый R6, R 7, R8, R9, R10, R11 и R 12 независимо выбран из Н, NH2, F, Cl, Br, O-алкил и CH2NMe 2; R13 выбран из Н, F, Cl, Br, NO 2, NH2, ОН, Me, Et, OMe и NMe 2; R14 выбран из Н, метила и этила; W выбран из СН и N; Х выбран из СН2, О и NH; Y1 выбран из СО-низший алкил, CO(CH 2)bY3, СО(СН 2)bCOY3 и CO(CH 2)bNHCOY3; Y2 выбран из OR15 , NR16R17 и NH(CH 2)cCOY3; Y 3 выбран из алкила, OR15 и NR 16R17; R15 представляет собой Н; каждый R16 и R 17 независимо выбран из Н, низшего алкила и (CH 2)aR18 или вместе они представляют собой -(CH2) 2-Z-(СН2)2-; R18 выбран из ОН, пиридила, пиразинила и оксадиазолила; Z представляет собой NH; а означает 0-4; b и с означают 1-3.

Изобретение относится к новым производным пиридазин-3(2Н)-она, химическая структура которых соответствует общей формуле (I), где R1, R2, R 3, R4 и R5 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы I или к его фармацевтически приемлемым солям: где R1 выбран из фенила, тиенила, фуранила и тиазолила; и R2, R 3, R4 и R5 независимо выбраны из водорода и C1-6алкила.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или к его фармацевтически приемлемым солям: где R1 выбран из фенила, пиридила, тиенила, фурила, имидазолила, пирролила и тиазолила; R2, R3 и R 4 независимо представляют собой C1-3 алкил или галогенированный C1-3алкил; и R5 представляет собой водород.

Изобретение относится к новым обладающим антагонистическим действием в отношении мускариновых рецепторов МЗ производным пирролидиния общей формулы I, где В означает фенил или тиенильную группу; R1, R2 и R3 означают каждый независимо водород, фтор, хлор или гидроксил; n означает целое число от 0 до 1; А означает группу, выбранную из -СН2 и -О- группы; m означает целое число от 0 до 6; R4 означает С1-С8алкил; X- представляет фармацевтически приемлемый анион одно- или многоосновной кислоты; включая все отдельные стереоизомеры и их смеси.

Изобретение относится к соединениям формулы где переменная Y в кольце является необязательной и представляет собой гетероатом, выбранный из N, О и S, при условии, что атом N является трехвалентным, а атомы О или S - двухвалентными; k - целое число от 0 до 1; n - целое число, равное 0, 1 или 2; р - целое число, равное 0, 1 или 2; Х означает О или S; пунктирные линии представляют собой связь или ее отсутствие при условии, что в кольце имеется только одна двойная связь, а две примыкающие пунктирные линии связью не являются; R1 , R2, R3 и R 4 независимо представляют собой Н, фенил, где указанная фенильная группа необязательно независимо замещена одним, двумя или тремя заместителями - C1-6-алкилом, SO3Н, N3, галогеном, CN, NO2, NH2, C 1-6-алкокси, C1-6-тиоалкокси, C 1-6-алкиламиногруппой, C1-6-диалкиламиногруппой, С2-6-алкинилом, С2- C6-алкенилом; 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанные гетероарильные группы необязательно независимо замещены одним, двумя или тремя заместителями - C1-6 -алкилом, SO3Н, N3 , галогеном, CN, NO2, NH 2, C1-6-алкокси, C 1-6-тиоалкокси, C1-6-алкиламиногруппой, C1-6-диалкиламиногруппой, С 2-6-алкинилом, С2-6-алкенилом, или указанные группы R1, R2 , R3 и R4 независимо представляют собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов угдерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, CH2CN, CH 2SR5, CH2NR 6R6, COR5, CH2OR5, OR 6, SR6, NR6 R6, алкенил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, алкинил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, фтор, хлор, бром, иод, CF3 или CN, атом кислорода, соединенный двойной связью с углеродом кольца, при условии, что примыкающая пунктирная линия внутри кольца означает отсутствие связи; R 5 означает Н, OR7, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, CF3, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, фенил, фенил, замещенный одной или двумя алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, фтором, хлором, бромом, иодом или CF 3, либо R5 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N, и 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N, замещенный одной или двумя алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, фтором, хлором, бромом, иодом или CF3; R6 означает Н, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, аллил, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, фенил, фенил, замещенный одной или двумя алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, фтором, хлором, бромом, иодом или CF3, либо R 6 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N, либо 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N, замещенный одной или двумя алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, фтором, хлором, бромом, иодом или CF3; R7 означает Н, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, аллил, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, фенил, фенил, замещенный одной или двумя алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, фтором, хлором, бромом, иодом или CF 3; R1 и R2 или R2 и R3, или R3 и R4 вместе могут образовывать кольцо с соответствующими атомами углерода, к которым они присоединены; фрагменты, представленные заместителями R 1 и R2 или R2 и R3, или R3 и R 4 имеют формулы (i), (ii), (iii), (iv) или (v) где m - целое число от 0 до 3; R 8 независимо представляет собой Н, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, SO 3Н, N3, CN, NO2 , F, Cl, Br, I, CF3, COR 9, CH2OR9, OR10; SR10, C 1-6-алкиламиногруппу или C 1-6-диалкиламиногруппу, R 9 означает Н, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или OR10, и R10 независимо представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается нового энантиомерно чистого (-)3-((S)-((2S,5R)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)(3-тиенил)метил)фенола, содержащей его фармацевтической композиции, обладающей агонистической активностью в отношении мю- и/или дельта-опиоидных рецепторов, способов лечения боли, кашля, функциональной диареи, функциональной боли, сердечных расстройств, рвоты, способа осуществления рецептор-опосредованной анальгезии, способа уменьшения, лечения и предупреждения опосредованного лекарством угнетения дыхания, способа скрининга соединений, подавляющих опиоидное угнетение дыхания, фармацевтической композиции, содержащей биоактивный агент для лечения кашля, диареи, функциональной боли, сердечных расстройств, рвоты, угнетения дыхания и (-)3-((S)-((2S,5R)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)(3-тиенил)метил)фенол, и способа осуществления реакции, опосредованной опиодными рецепторами.

Изобретение относится к области биотехнологии и может быть использовано для получения популяции трансфицированных стволовых кроветворных клеток отрицательной линии дифференцировки, выделенных из костного мозга млекопитающего.

Изобретение относится к кислотной соли амлодипина гентизату формулы 1 Изобретение также относится к способу получения амлодипина гентизата формулы 1 и к фармацевтической композиции.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а также к способу ингибирования продуцирования остаточных липопротеинов путем ингибирования переноса холестерилового эфира, находящегося в HDL, в хиломикрон и/или VLDL, включающий введение соединения, обладающего СЕТР-ингибирующей активностью, субъекту для лечения гиперлипидемии, артериосклероза или гипер(остаточный липопротеин)емии, где соединение представляет собой S-{2-([[1-(2-этилбутил) циклогексил] карбонил]амино)фенил}-2-метилпропантиоат или метансульфонат транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]-метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил) уксусной кислоты, в качестве активного ингредиента.
Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармацевтике, и касается инъекционной формы лекарственного препарата НООПЕПТ для лечения ранних стадий инсульта.
Изобретение относится к химическо-фармацевтической промышленности. .
Изобретение относится к химическо-фармацевтической промышленности. .

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и касается лечения инфаркта миокарда у млекопитающих, в том числе у человека. .
Изобретение относится к области биологии и ветеринарной медицины, а именно к способам получения препаратов для повышения неспецифической резистентности и иммуногенеза организма животных.
Наверх