Способ получения высокочистого 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина

Авторы патента:

НЕУ Йожеф (HU)

ЧАБАИ Янош (HU)

ТЁРЛИ Йожеф (HU)

КАЛЬВИН Петер (HU)

ТАРКАНЬИ Габор (HU)

ВЕГ Ференц (HU)

ГИЗУР Тибор (HU)

C07D253/075 - с двумя гетероатомами в положениях 3 и 5

C07C281/16 - Производные угольной кислоты, содержащие функциональные группы, отнесенные к группам C07C269/00-C07C279/00, в которых по меньшей мере один атом азота этих функциональных групп связан с другим атомом азота, не входящим в нитро- или нитрозогруппы

Владельцы патента RU 2335497:

РИХТЕР ГЕДЕОН ВЕДЬЕСЕТИ ДЬЯР РТ. (HU)

Описывается новый способ получения высокочистого 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина путем взаимодействия 2,3-дихлорбензоилцианида с 1-2 мольными эквивалентами димезилатной соли аминогуанидина в присутствии 3-6 мольных эквивалентов метансульфокислоты с последующим добавлением в реакционную смесь 2-5 мольных эквивалентов оксида магния. Процесс осуществляют при температуре 50-80°С, а целевой продукт перекристаллизовывают из ацетона. 2 н. и 3 з.п. ф-лы.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому способу получения высокочистого 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина формулы (I).

Уровень техники

Хорошо известно, что 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин, также известный как ламотригин, является активным компонентом некоторых фармацевтических композиций, используемых для лечения различных заболеваний центральной нервной системы (например, эпилепсии).

Синтез замещенного 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина известен из уровня техники. В следующих публикациях описан общий синтез замещенных производных - Agr. Res. Serv. 3 188 (1966) and J. Med. Chem. 8 859 (1972), в соответствии с которыми бензоилцианид реагирует с аминогуанидином в кислой среде, и полученный таким образом аддукт циклизуют в основных условиях. В соответствии со способом, описанным в ЕР 21121, аналогично способу, раскрытому выше, 2,3-дихлорбензоилцианид реагирует с гидрокарбонатной солью аминогуанидина в диметилсульфоксиде в качестве растворителя, в присутствии 8 N азотной кислоты в течение 7 дней. Полученный аддукт циклизуют с помощью метанольного раствора гидроксида калия с выходом конечного продукта 15% в расчете на исходный продукт. Близкий по существу способ описан в ЕР 142306. Недостатками указанных способов являются чрезвычайно агрессивная среда реакции, длительное время реакции, а также очень низкий выход.

ЕР 247842 раскрывает способ, в котором в реакции конденсации вместо 8 N азотной кислоты используют 8 М раствор серной кислоты и проводят реакцию в течение 48 ч. Реакцию циклизации проводят в н-пропаноле при температуре кипения. Выход составляет 41%. Недостатки этого способа заключаются в низком выходе и агрессивной среде реакции.

Близкий по существу способ описан в US 6111101, в котором конденсацию проводят в смеси разбавленной серной кислоты и ацетонитрила в течение 60 ч, затем циклизацию проводят с 1% водным раствором гидроксида калия. Выход составляет 44%. Сырой продукт очищают перекристаллизацией из метанола с помощью осветлителя. Недостатки способа заключаются в агрессивной среде, низком выходе и очень длительном времени реакции.

Модификация указанного способа описана в ЕР 963980, в котором реакцию циклизации проводят в н-пропаноле при температуре кипения. Выход составляет 60%. Продукт очищают перекристаллизацией из н-пропанола. Недостатками этого способа являются также длительное время реакции и агрессивная среда реакции.

В соответствии с WO 96/20934 промежуточный продукт, который получают с большими трудностями, превращают в ламотригин циклизацией в фотохимическом реакторе с выходом 80%. Недостаток способа заключается в том, что он не может быть использован в промышленном масштабе.

WO 96/20935 описывает синтез из шести стадий, который является сложным в проведении и тяжело реализуемым в промышленном масштабе, при этом выход конечного продукта является очень низким. Недостатки способа заключаются в сложном синтезе, использовании опасных реагентов и низком выходе.

Раскрытие изобретения

Из вышеуказанных фактов видно, что в соответствии с известными способами ламотригин и промежуточный аддукт могут быть синтезированы только с низким выходом с использованием агрессивных реагентов и длительного времени реакции. Задачей изобретения являлась разработка промышленно применимого способа, в котором используют простые промышленные операции и в котором высокочистый ламотригин может быть синтезирован с хорошим выходом, экономично, за короткое время реакции, без использования опасных реагентов.

Неожиданно было обнаружено, что, с одной стороны, превращение 2,3-дихлорбензоилцианида формулы (II) в аддукт формулы (IV) может быть проведено в течение часа с использованием метансульфокислоты в качестве кислой среды, при практически количественном выходе аддукта формулы (IV), поэтому использование большого количества минеральной кислоты не является необходимым, с другой стороны, реакция может быть проведена с почти количественным выходом путем применения новой димезилатной соли аминогуанидина формулы (III). Кроме того, было обнаружено, что выход может быть увеличен за счет использования оксида магния в качестве основания в реакции циклизации без увеличения времени реакции, а также, что образования побочных продуктов можно избежать. В известных способах применяли либо сильное основание, поэтому продукт всегда содержал гидролизованный побочный продукт (например, продукт, синтезированный в соответствии со способом ЕР 963980), либо основание вообще не использовали, поэтому реакция циклизации не была полной. Использование оксида магния устранило все эти недостатки.

Во время разработки стадии перекристаллизации было обнаружено, что, используя ацетон в качестве растворителя, продукт может быть получен с более чем 99,9% чистотой и с 70% выходом.

Таким образом, объектом изобретения является новый способ синтеза высокочистого 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина формулы (I) с использованием 2,3-дихлорбензоилцианида в качестве исходного вещества, которое подвергают взаимодействию с новой димезилатной солью аминогуанидина формулы (III) в присутствии метансульфокислоты с последующим преобразованием полученного аддукта формулы (IV) без выделения с помощью оксида магния в ламотригин. В этом случае полученный сырой ламотригин перекристаллизовывают из ацетона с использованием активированного угля в качестве осветлителя.

Способ настоящего изобретения имеет несколько преимуществ в сравнении с известными способами. Главным преимуществом способа настоящего изобретения является получение высокочистого конечного продукта с почти количественным выходом. Следующими преимуществами настоящего способа являются исключение агрессивных, опасных реагентов и короткое время реакции по сравнению с известными способами. Важным преимуществом настоящего способа является к тому же то, что он не требует сложного промышленного оборудования из дорогого структурного материала.

В соответствии с настоящим изобретением реакцию образования аддукта проводят при температуре 30-100°С, в присутствии 3-6 мольных эквивалентов метансульфокислоты, с использованием 1-2 мольных эквивалентов аминогуанидиновой соли (оба в расчете на исходный 2,3-дихлорбензоилцианид). Реакцию циклизации проводят без выделения аддукта при температуре 50-80°С в присутствии 2-5 мольных эквивалентов оксида магния. Сырой продукт может быть перекристаллизован из подходящего органического растворителя с использованием активированного угля в качестве осветлителя.

В соответствии с настоящим изобретением реакцию образования аддукта могут предпочтительно проводить при температуре 70°С, в присутствии 4,2 мольных эквивалентов метансульфокислоты с использованием 1,3 мольных эквивалентов димезилатной соли аминогуанидина и ацетонитрила в качестве сорастворителя, и времени реакции один час. Продукт, без выделения, подвергают взаимодействию с водной суспензией 3,75 мольных эквивалентов оксида магния, предпочтительно при температуре 70°С в течение 4 часов. Соль магния в горячем виде отфильтровывают и фильтрат концентрируют путем дистилляции. Выделенный продукт отфильтровывают. Выход сырого ламотригина составляет 90-95%, в расчете на 2,3-дихлорбензоилцианид.

В этом случае полученный продукт перекристаллизовывают из ацетона с использованием активированного угля в качестве осветлителя с получением высокочистого 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина с суммарным количеством примесей, составляющим менее чем 0,1%.

Изобретение иллюстрируют следующими неограничивающими примерами.

ПРИМЕР 1

Димезилат аминогуанидина

13,61 г (0,1 моль) гидрокарбоната аминогуанидина суспендируют в 36 мл метанола при 20-22°С в круглодонной колбе объемом 250 мл, оснащенной магнитной мешалкой, термометром, дефлегматором и капельной воронкой. Добавляют по каплям 21,14 г (0,22 моль) метансульфокислоты к суспензии в течение 1,5 ч, давая температуре реакции подняться до 40-45°С. После добавления полученный раствор перемешивают при 65-70°С 15 мин, затем охлаждают до (-3)-(-5)°С и перемешивают при этой температуре 1 ч. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают с 6,8 мл метанола при (-3)-(-5)°С.

Полученный кристаллический продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при 45-50°С и 6-10 кПа с получением 23,46 г (88,10%) названного соединения в виде белых кристаллов. Температура плавления: 147,5°С.

ПРИМЕР 2

3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин

Суспензию 24.0 г метансульфокислоты и 21.0 г (0.079 моль) демизалата аминогуанидина нагревают до 65-70°С в круглодонной колбе объемом 500 мл, оснащенной мешалкой, термометром и капельной воронкой. Смесь становится гомогенной через 15 мин, затем по каплям добавляют раствор 12,0 г (0,06 моль) 2,3-дихлорбензоилцианида в 10 мл ацетонитрила. Полученную смесь перемешивают при 65-70°С 1 ч. Смесь 9 г (0,223 моль) оксида магния и 60 мл воды перемешивают 5 мин и полученную суспензию добавляют к реакционной смеси в течение 10 мин.

Температуру реакционной смеси поднимают до 70°С и выдерживают при этой температуре 3 ч. Реакционную смесь в горячем виде фильтруют, добавляют 90 мл воды к фильтрату и концентрируют. Добавляют 60 мл воды к осадку, суспензию перемешивают при 0-5°С, затем отфильтровывают. Продукт промывают водой и сушат при 60-70°С до выхода 14,3 г (93,1%) сырого названного соединения. Температура плавления: 212-216°С.

ПРИМЕР 3

Кристаллизация 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина

10 г 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина растворяют в 400 мл ацетона при температуре кипения, затем добавляют 0,5 г активированного угля и смесь нагревают в колбе с обратным холодильником 5 мин. Осветлитель отфильтровывают и фильтрат охлаждают до 0-5°С. Осажденные кристаллы отфильтровывают и сушат при 90°С в вакууме до выхода 7,0 г (70%) продукта. Температура плавления: 215-219°С.

1. Способ получения 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина формулы (I)

характеризующийся тем, что проводят реакцию между 2,3-дихлорбензоилцианидом и димезилатной солью аминогуанидина в соотношении 1-2 мольных эквивалента на моль 2,3-дихлорбензоилцианида в присутствии 3-6 мольных эквивалентов метансульфокислоты с последующим добавлением в реакционную смесь 2-5 мольных эквивалентов оксида магния и выделением целевого продукта, причем процесс осуществляют при температуре 50-80°С, а целевой продукт подвергают перекристаллизации из ацетона.

2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что используют 1,3 мольных эквивалента димезилата аминогуанидина.

3. Способ по п.1, характеризующийся тем, что используют 4,2 мольных эквивалента метансульфокислоты.

4. Способ по п.1, характеризующийся тем, что используют 3,75 мольных эквивалента оксида магния.

5. Димезилат аминогуанидина формулы (III)

Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, а именно к производным 1,2,4-триазиндионов, обладающих гербицидной активностью, которые могут быть использованы в сельском хозяйстве.

Способ получения 3,5-диамино-6-(2,3- дихлорфенил)-1,2,4- триазина // 2231526

Способ получения ламотриджина и промежуточное соединение, используемое при его получении // 2162081

Производные триазина, способы их получения, антипротозойная композиция, добавка в пищу животных, способ ингибирования протозои у животных // 2146674

Изобретение относится к новому производному триазина или его соли и их использованию. .

Азометины 1,2,4-триазинонов-5, обладающие рострегулирующей активностью // 2146252

Способ получения замещенных 2-фенилгексагидро-1,2,4-триазин- 3,5-дионов // 1517760

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению замещенных 2-фенилгексагидро-1,2,4 - триазин-3,5-дионов формулы @ где R<SB POS="POST">1</SB> -фенокси, одноили двукратно замещенный алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB> алкилгруппой, или фенилтиорадикал, замещенный хлором R<SP POS="POST">2</SP> - низший C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB> алкил или бензоилрадикал, обладающих кокцидиостатической активностью.

Способ получения производных триазина или его кислотно- аддитивных солей // 1371500

Способ получения производных 3,5-диамино-1,2,4-триазина или их кислотно-аддитивных солей // 1055331

Способ получения производных 5-ими но-1,2,4-три a3 и на // 385449

Производные 4-гидроксибифенилгидразида // 2242461

Изобретение относится к соединениям формулы где R представляет собой водород или CO2CH(CH 3)2. .

Аминогуанидин-бикарбонат с особыми свойствами и способ его получения // 2235088

Изобретение относится к способу получения кристаллов аминогуанидин-бикарбоната взаимодействием водного раствора цианамида и водного раствора гидразингидрата в присутствии СО2, причем процесс проводят с небольшим дефицитом цианамида по отношению к его стехиометрическому количеству при молярном отношении цианамид/гидразин от 0,8 до 0,99.

Аминогуанидинкарбоксилаты // 2162462

Аминопроизводные оксо- или гидроксизамещенных гидразинов, способ их получения и фармацевтические композиции для ингибирования ретровирусной протеазы // 2126794

Способы получения бициклических амидиногидразонов (варианты) и бициклические гидроксиамидины // 2126381

Изобретение относится к новым способам получения фармацевтически активных бициклических амидинозамещенных амидиногидразонов, и к новым бициклическим гидроксиамидинам, которые являются промежуточными соединениями для получения фармацевтически активных бициклических амидинозамещенных амидиногидразонов, в виде различных таутомерных форм, а также в виде смеси таутомеров; и/или, если им еются солеобразующие группы, в виде солей.

Фенилгидразиновые производные, способ борьбы с вредителями и инсектоакарицидонематоцидная композиция // 2109730

Изобретение относится к соединениям, имеющим структурную формулу I, где X, Y, R и Z определены в описании заявки. .

Производные адамантана, проявляющие ингибирующую активность в отношении респираторно-сцинцитиального вируса // 1736141

Способ получения производных карбазиновой кислоты // 1542413

Изобретение относится к гидразинпроизводным угольной кислоты, в частности к получению производных карбазиновой кислоты формулы A-C(O)-NH-NH-C(O)-OR, где A - фенил C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB> алкил, C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, галоген(C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>)-алкил R-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, при условии, что если R-этил, A не может иметь значение трет-бутил, которые обладают свойством повышать привес домашних животных и могут быть использованы в сельском хозяйстве.

Замещенные 3-гидразинопропионаты или их фармацевтически пригодные соли,обладающие антиаритмической активностью // 1247012

(адамантоил)-семикарбазид или 1-(1-адамантоил)- тиосемикарбазид,проявляющие ингибирующую активность против вирусов гриппа,осповакцины и венесуэльского энцефаломиелита лошадей // 677298

Хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса // 2490253

Изобретение относится к соединениям общей Формулы III и их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой (C1-С6)алкил-O-, фенил-(С1 -С6)алкил-O-; арил, выбранный из фенила, нафтила, и , который возможно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения; или гетероарил, имеющий четыре или пять атомов углерода и один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, который возможно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения; В представляет собой фенил, возможно замещенный 1-3 заместителями, где заместители выбраны из (С1-С 6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С 1-С6)алкил-О-, гидрокси, амино и галогено; и R1 и R2 независимо представляют собой (С 1-С6)алкил, фенил-(С1-С6 )алкил-, гидрокси-(С1-С6)алкил, (С 3-С7)циклоалкил, (С2-С6 )алкенил или (С2-С6)алкинил; при условии, что R1 отличается от R2; где абсолютной конфигурацией асимметрического атома углерода, несущего R 1 и R2, преимущественно является R-конфигурация

Производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 // 2526256

Изобретение относится к соединению, представленное формулой (I), в которой A1 обозначает бензол или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пиразина, имидазола, тиазола, пиримидина, тиофена, пиридазина, бензоксазина и оксобензоксазина; A2 обозначает бензол, в случае необходимости замещенный фтором, или тиофен; B1 обозначает водород, низший алкил, в случае необходимости замещенный пиперазинилом или морфолино, галогензамещенный низший алкил, низший алкокси, замещенный карбамоилом, ациламино, карбамоил или низший алкилкарбонилокси (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B1 не обозначает ациламино); B2 обозначает водород или функциональную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, выбранную из группы, состоящей из ациламино, пирролидинила, морфолино, пиперидинила, в случае необходимости замещенного ацилом, пиперазинила, в случае необходимости замещенного низшим алкилом или ацилом, пиразолила, диазабицикло[2.2.1]гептила, в случае необходимости замещенного ацилом, и ди-(низший алкил)амино, в случае необходимости замещенного амино или ациламино (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B2 не обозначает ациламино); Y обозначает группу, представленную формулой (II), в которой J обозначает этилен или низший алкинилен; L обозначает связь; M обозначает связь; X обозначает -(CH2)m-, -(CH2)m-O- или -(CH2)m-NR2- (где m означает целое число от 0 до 3, и R2 обозначает водород); D обозначает -NR3-, где R3 обозначает водород; и E обозначает амино, или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы (I) используются и для изготовления фармацевтического средства или фармацевтической композиции, предназначенных для лечения или профилактики заболеваний, связанных с VAP-1. Технический результат - производное бензола или тиофена в качестве ингибитора VAP-1. 9 н. и 4 з.п. ф-лы, 25 табл., 125 пр.