Применение частей опунции и/или экстрактов из нее для лечения депрессий
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к применению экстракта цветков или листьев опунции для лечения депрессивных состояний и депрессивных заболеваний или других эмоциональных расстройств, на которые могут влиять антидепрессанты, таких как тревога, панические расстройства, биполярные депрессии, соматические нарушения и предменструальный синдром, включая ранние стадии таких заболеваний. Предложено лекарственное средство и пищевой продукт на основе экстракта цветков или листьев опунции. Составы лекарственных средств и пищевой продукт на основе экстракта цветков или листьев опунции расширяют спектр терапевтического действия без проявления побочного действия. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 табл.
Данное изобретение относится к применению опунции, ее частей и/или экстрактов или других препаратов, полученных из опунции, для лечения депрессивных состояний и депрессивных болезней или других эмоциональных расстройств, на которые могут влиять антидепрессанты, такие как тревога, панические расстройства, биполярные депрессии, соматические нарушения и предменструальный синдром, включая ранние стадии таких заболеваний.
Депрессии, возникающие у 10% людей в год и у 20% в течение жизни, являются наиболее распространенными заболеваниями у западных развитых наций. Они в значительной степени влияют на пациента в личной жизни и профессиональной деятельности, раздражают его окружение, нагружают систему здравоохранения за счет все возрастающей необходимости в первой медицинской помощи, вызывают потери многих рабочих дней за счет бюллетеней, и в некоторых случаях даже вызывают смерть. Подсчеты в настоящее время свидетельствуют о том, что две трети из примерно 10000 самоубийств в год в Германии вызваны депрессиями. Клинически депрессии делятся на следующие категории (H.-J.Möller, Der Internist 41, 70-79 (2000)).
1. Эндогенные депрессии, однополярные и биполярные.
2. Депрессивный невроз.
3. Реактивная депрессия.
4. Депрессия в случае шизоэмоционального психоза.
5. Органические депрессии.
6. Депрессивные симптомы при слабоумии.
Кроме того, депрессивные заболевания классифицируются по степени их серьезности на слабые, умеренные или тяжелые.
Предварительные стадии депрессивных заболеваний могут проявляться в приниженности, апатии, анергии, неустойчивом или грустном настроении или в ограничениях эмоционального благополучия.
Несмотря на множество различных гипотез, причины депрессии объяснены недостаточно. Для медикаментозного лечения депрессии и других эмоциональных расстройств пригодны, например, следующие группы лекарств (H.-J.Möller, Der Internist 41, 70-79 (2000)).
1. Селективные ингибиторы захвата серотонина (SSRI).
2. Селективные ингибиторы захвата норадреналина (SNRI).
3. Селективные ингибиторы захвата серотонина и норадреналина (SSNRI).
4. Трициклические антидепрессивные агенты (ТСФ).
5. Ингибиторы МАО-А.
6. Другие синтетические препараты.
7. Фитофармацевтические препараты.
Общей чертой всех упомянутых выше методов лечения является то, что если эффект вообще наблюдается, то он появляется после лечения в течение 10-14 дней. Для примерно 20% пациентов лекарственная терапия является недостаточной и в случае комбинации различных препаратов. Далее, все упомянутые методы лечения имеют недостаток, заключающийся в возникновении нежелательных побочных эффектов, которые часто ведут к прекращению лечения. Следовательно, есть насущная потребность в создании новых агентов для лечения депрессивных заболеваний и других эмоциональных расстройств и их ранних стадий, особенно таких агентов, которые полностью или частично преодолевают один или более указанных недостатков.
Таким образом, цель данного изобретения состоит в создании таких агентов.
Согласно настоящему изобретению эта цель достигается путем применения опунции, частей этого растения и/или экстрактов или других препаратов, полученных из опунции, предпочтительно из цветков опунции, более предпочтительно, из цветков опунции вида ficus-indica, для лечения депрессивных состояний и депрессивных заболеваний или других эмоциональных расстройств, на которые могут влиять антидепрессанты, таких как тревога и панические состояния, биполярные депрессии, соматические нарушения, предменструальный синдром, а также ранних стадий таких болезней, а также применения лекарства и диетического пищевого продукта для лечения или для поддержания лечения депрессивных состояний и депрессивных заболеваний или других эмоциональных расстройств и их предварительных стадий. Это применение характеризуется наличием в продукте опунции, частей этого растения и/или экстрактов или других препаратов, полученных из них. Изобретение относится также к фармацевтическому препарату в виде формы для орального введения, которая также содержит подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные средства.
Экстракты из цветков опунции используют для лечения диареи, гиперплазии простаты и колита (British Herbal Pharmacopoiea, 1983, published by the British Herbal Medicine Association's, p.151-152). Экстракты, полученные из листьев и ростков (так называемый Nopal) снижают содержание сахара в крови у людей (А.С.Frati-Munari et al., Diabetis Care, 63-66 (1988) и А.С.Frati-Munari et al., Gac. Med. Мех. 128, 431-436 (1992)). Во время фармакологических экспериментов было также установлено, что активным действием обладают также растительные препараты, полученные разными способами. В частности, спиртовые экстракты из стволов проявляют противовоспалительные, аналгетические и антиокислительные свойства (Park et al., Arch. Pharm. Res. 21, 30-34 (1998) и Fitoterapia 72, 288-290 (2001) и Lee et al., J.Agric. Food Chem. 50, 6490-6496 (22002)). Далее было продемонстрировано диуретическое и противоязвенное действие на крысах (Е.М.Galati et al., J. Ethnopharmacol. 79, 17-21 (2202) и Е.М.Galati et al., J. Ethnopharmacol. 76, 1-9 (2001)). Ингибирующее действие на МАО-В было обнаружено у плодов опунции ficus-indica var. Saboten (Han et al., Arch. Pharm. Res. 24, 51-54 (2001)). Кроме того, описаны нейрозащитные свойства опунции ficus-indica (Y.S.Lee et al., Korea Institute of Science и Technology, WO 03/037324).
Неожиданно было установлено, что опунция проявляет значительный антидепрессивный эффект при экспериментах на животных. До сих пор такое действие опунции не было описано и не могло ожидаться на основе известных фармакологических и клинических испытаний. Кроме того, неожиданно было установлено, что опунция активизирует антидепрессивную эффективность венлафаксина при экспериментах на животных. Венлафаксин является прототипом последнего поколения антидепрессантов (так называемых SSNRIs).
Экстракты опунции могут быть получены с различным составом известными способами с применением таких растворителей, как вода, метанол, этанол, ацетон и т.п., а также их смесей при температурах от комнатной до 100°С при перемешивании от слабого до энергичного в течение промежутка времени от десяти минут до 24 ч при давлении от нормального до 200 бар. Для обогащения активными ингредиентами можно осуществить затем стадии концентрации, такие как распределение жидкость в жидкости с использованием, например, смесей 1-бутанол/вода или этилацетат/вода, адсорбции/десорбции на ионообменниках, LH20, НР20 или других смолах или хроматографическое разделение на RP18, силикагеле и т.п. Если желательно получить сухие экстракты, это делают известными способами удаления растворителя при повышенной температуре и/или пониженном давлении.
Растительный материал по изобретению и экстракты, полученные из него, можно применять в виде порошков, гранул, таблеток, драже (таблеток с покрытиями) или капсул или также в виде раствора (такого как чай, отвар), предпочтительно орально.
Для получения таблеток экстракт смешивают с подходящими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, такими как лактоза, целлюлоза, двуокись кремния, кроскармеллоза и стеарат магния, и прессуют в таблетки, которые возможно содержат подходящее покрытие, например, выполненное из гидроксиметилпропилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, красителей (таких как двуокись титана и окись железа) и талька.
Растительный материал по изобретению и экстракты, полученные из него, могут быть помещены в капсулы, возможно с добавлением вспомогательных веществ, таких как стабилизаторы, наполнители и т.п. Дозу устанавливают так, чтобы в день вводилось 5-2000 мг, предпочтительно 10-1000 мг и, особенно предпочтительно, 50-500 мг экстракта или 50 мг-10 г, предпочтительно 0,5-5 г высушенного растительного материала.
В случае свежего (не высушенного и не частично высушенного) растительного материала, количество, указанное выше, рассчитывается на сухой материал.
Эффективность опунции в отношении депрессивных заболеваний подтверждена экспериментами, описанными ниже.
Антидепрессивную эффективность определяли при помощи так называемого "теста вынужденного плавания" на крысах. В этом опыте крысы помещаются на определенное время (5 мин) в тупик (стеклянный цилиндр, наполненный водой). Во время этого опыта крысы испытывают ригидность, характеризующуюся временем иммобилизации, которое коррелирует с депрессией. Если крысам вводят антидепрессант до теста, время иммобилизации уменьшается. Поскольку другие психофармацевтики, такие как анксиолитики или нейролептики, неэффективны при проведении этого теста, он пригоден для обнаружения антидепрессивного действия (R.D.Porsolt et al., Eur. J. Pharmacol. 47, 379-391 (1978); R.D.Porsolt et al., Adv. Pharmacol. Sci., 137-159 (1991)). Для проявления эффективности каждый из до сих пор известных антидепрессивных агентов должен вводиться в течение нескольких дней в этот опыт. Испытуемым животным вводят или испытуемое вещество, или растворитель только для контроля, или трициклический антидепрессант имипрамин для сравнения. Имипрамин был выбран как стандартное вещество для сравнения, так как он является одним из сильнейших антидепрессивных агентов как в психиатрической практике, так и для животных моделей.
В Таблицах 1-3 приведены данные по эффективности трех разных экстрактов опунции по сравнению с трициклическим антидепрессантом имипрамином после лечения в течение 9 дней. Далее, в Таблице 4 показано действие экстракта опунции по повышению активности венлафаксина. В этом случае ингибирование определяли уже после лечения в течение 3 дней. Для сравнения в каждой из таблиц ингибирование иммобильности представлено в процентах по сравнению с контрольной группой.
| Таблица 1 | ||
| Вещество | Доза [мг/кг] | Ингибирование иммобильности [%] |
| Экстракт опунции (Пример 1) | 10 | 16 |
| Экстракт опунции (Пример 1) | 30 | 34 |
| Экстракт опунции (Пример 1) | 100 | 52 |
| Экстракт опунции (Пример 1) | 300 | 83 |
| Имипрамин | 30 | 64 |
| Таблица 2 | ||
| Вещество | Доза [мг/кг] | Ингибирование иммобильности [%] |
| Экстракт опунции (Пример 2) | 30 | 14 |
| Экстракт опунции (Пример 2) | 100 | 33 |
| Экстракт опунции (Пример 2) | 300 | 65 |
| Имипрамин | 30 | 68 |
| Таблица 3 | ||
| Вещество | Доза [мг/кг] | Ингибирование иммобильности [%] |
| Экстракт опунции (Пример 3) | 100 | 23 |
| Имипрамин | 20 | 44 |
| Таблица 4 | ||
| Вещество | Доза [мг/кг] | Ингибирование иммобильности [%] |
| Экстракт опунции (Пример 1) | 200 | 43 |
| Венлафаксин | 100 | 25 |
| Экстракт опунции (Пример 1) + венлафаксин | 200 | 61 |
| 100 |
Пример 1.
Сухой экстракт (растворитель для экстракции: 60 вес.% EtOH) из цветков опунции ficus-indica.
200 г мелкоизмельченных цветков перемешивали дважды в течение 1 ч при 60°С, используя 1400 г 60 вес.% EtOH соответственно. Затем суспензию фильтровали с отсосом через стеклянную фритту Р4, объединенные фильтраты нагревали при 40°С в вакууме для удаления EtOH, оставшийся водный остаток замораживали и подвергали лиофилизации. Полученное твердое вещество сушили в вакууме при 40°С над Р2O5 и КОН: 30,2 г (15,1%) сухого экстракта.
Пример 2.
Сухой экстракт (водный экстракт из цветков опунции ficus-indica (отвар).
200 г измельченных цветков заливали 1,5 л кипящей воды, перемешивали недолго и оставляли на 10 мин. Объемную массу затем фильтровали через стеклянную фритту Р4, твердый остаток опять заливали 1 л кипящей воды, массу через 10 мин отфильтровывали с отсосом через стеклянную фритту Р4, оставшийся объемный остаток центрифугировали, раствор декантировали и соединяли с фильтратами и сушили замораживанием. Затем остаток измельчали и сушили в вакууме в течение 24 ч. Получали выход 23,4 г (11,7%).
Пример 3.
Сухой экстракт (растворитель 96 вес.% EtOH) из молодых листьев ростков опунции ficus-indica.
12,0 кг свежих молодых листьев ростков опунции ficus-indica измельчали и добавляли 16 кг 96%-ного этанола. Смесь гомогенизировали в течение 10 мин при комнатной температуре, используя ультратуракс, отделяли крупные частицы растительного материала на фильтре с отсосом и мутный фильтрат отфильтровывали через фильтр Seitz 1500. Прозрачный раствор затем концентрировали при 40°С в вакууме с получением экстракта и вязкую массу высушивали в сушилке при 40°С под вакуумом. Получали 248 г продукта (2,1 г, что соответствует 13,8% в расчете на 15% сухого остатка растительного материала).
Пример 4.
Таблетки.
Сухой экстракт опунции ficus-indica (Пример 1) смешивали со вспомогательными веществами и прессованием получали таблетки (ядро таблеток = позиции 1-6). Таблетки снабжали покрытием на основе гидроксипропилметилцеллюлозы (позиции 7-10).
| Ингредиент | мг/таблетку | |
| 1 | Сухой экстракт опунции ficus-indica | 100,0 |
| 2 | Микрокристаллическая целлюлоза | 11,0 |
| 3 | Моногидрат лактозы | 58,0 |
| 4 | Кроскармеллоза | 15,0 |
| 5 | Мелкодисперсная двуокись кремния | 3,0 |
| 6 | Стеарат магния | 6,0 |
| 7 | Гидроксипропилметилцеллюлоза | 15,0 |
| 8 | Полиэтиленгликоль | 3,0 |
| 9 | Тальк | 1,0 |
| 10 | Двуокись титана | 2,0 |
1. Применение экстракта цветков или листьев опунции Ficus-indica для лечения депрессивных состояний и депрессивных болезней или других эмоциональных расстройств, на которые могут влиять антидепрессанты, включая ранние стадии этих болезней.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что эмоциональные расстройства, на которые могут влиять антидепрессанты, выбраны из тревоги и панических расстройств, биполярных депрессий, соматических нарушений и предменструального синдрома.
3. Применение по п.1, отличающееся тем, что ранние стадии болезней выбраны из приниженности, безразличия, меланхолии, анергии, неустойчивого или печального настроения или ограничений эмоционального благополучия.
4. Лекарственное средство для лечения депрессивных состояний и депрессивных болезней или других эмоциональных расстройств, на которые могут влиять антидепрессанты, включая ранние стадии этих болезней, характеризующееся тем, что оно содержит экстракт цветков или листьев опунции Ficus-indica.
5. Лекарственное средство по п.4, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит один или более селективный ингибитор захвата серотонина и норадреналина (SSNRI).
6. Лекарственное средство по п.5, отличающееся тем, что SSNRI представляет собой венлафаксин, взятый в соотношении 1:2 к экстракту.
7. Пищевой продукт, содержащий экстракт цветков или листьев опунции Ficus-indica.
8. Применение цветков или листьев опунции Ficus-indica для изготовления лекарственного средства для лечения депрессивных состояний или депрессивных болезней или других эмоциональных расстройств, на которые могут влиять антидепрессанты, включая ранние стадии таких болезней.
9. Применение по п.8, отличающееся тем, что другие эмоциональные расстройства, на которые могут влиять антидепрессанты, выбраны из тревоги и панических расстройств, биполярных депрессий, соматических нарушений и предменструального синдрома.
10. Применение по п.8, отличающееся тем, что ранние стадии болезней выбраны из приниженности, безразличия, меланхолии, анергии, неустойчивого или печального настроения или ограничений эмоционального благополучия.
11. Применение экстракта цветков или листьев опунции Ficus-indica для изготовления пищевого продукта.
12. Применение комбинации экстрактов цветков или листьев опунции Ficus-indica и одного или более селективного ингибитора захвата серотонина и норадреналина (SSNRI) для лечения депрессивных состояний и депрессивных болезней или других эмоциональных расстройств, на которые могут влиять антидепрессанты, включая ранние стадии этих болезней.
13. Применение по п.12, отличающееся тем, что SSNRI представляет собой венлафаксин.
