Производные бензамида в качестве агонистов окситоцина и антагонистов вазопрессина

Авторы патента:

ХИНИ Селин Маргерит Саймон (GB)

БАТТ Анджей Роман (GB)

БАКСТЕР Эндрю Джон (GB)

РОБСОН Питер Эндрю (GB)

РОУ Майкл Брайан (GB)

ХАДСОН Питер (DK)

C07D495/04 - орто-конденсированные системы

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

C07D471/14 - орто-конденсированные системы

C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)

A61P15/10 - для лечения импотенции

A61P15/04 - для стимуляции родов или аборта; средства, стимулирующие сокращение матки

A61K31/5517 - конденсированные с пятичленными кольцами, содержащими азот в качестве гетероатома, например имидазобензодиазепины, триазолам

A61K31/495 - содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин (A61K 31/48 имеет преимущество)

Владельцы патента RU 2340617:

ФЕРРИНГ Б.В. (NL)

Изобретение относится к новым соединениям, выбранным из группы, состоящей из 4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-(2-гидроксиметил-циклопропилметил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопентилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-этил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; 4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида и 4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метокси-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и к применению соединений общей формулы 1. Технический результат - получение новых биологически активных соединений и фармацевтической композиции на их основе, обладающих антагонистической активность в отношении вазопрессиновых рецепторов. 5 н. и 55 з.п. ф-лы.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f|азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(2-гидроксиметил-циклопропилметил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопентилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-этил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1 -карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3 -метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; и

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метокси-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида.

2. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении вазопрессиновых рецепторов, содержащая соединение по п.1 в качестве активного агента.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, приготовленная в виде таблетки или капсулы для перорального введения.

4. Фармацевтическая композиция по п.2 или 3 для лечения первичной дисменореи.

5. Фармацевтическая композиция по п.2 или 3 для лечения преждевременных родов, гипертензии, болезни Рейнольда, отека мозга, морской болезни, мелкоклеточного рака легкого, депрессии, тревоги, гипонатриемии, цирроза печени или застойной сердечной недостаточности.

6. Применение соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли

где - G¹ выбран из группы общей формулы 2, группы общей формулы 3, группы общей формулы 4, группы общей формулы 5, группы общей формулы 6 и группы общей формулы 7

А¹ выбран из СН₂, СН(ОН), NH, N-алкил, О и S;

А² выбран из СН₂, СН(ОН), С(=О) и NH;

А³ выбран из S, NH, N-алкил, -СН=СН- или CH=N-;

каждый А⁴ и А⁵ выбран из СН или N;

А⁶ выбран из CH₂, NH, N-алкил или О;

А⁷ и А¹¹ выбран из С или N;

А⁸ и А⁹ выбран из СН, N, NH, N(CH₂)_dR⁷ или S;

А¹⁰ выбран из -СН=СН-, СН, N, NH, N-(CH₂)_d-R⁷ или S;

А¹² и А¹³ выбраны из N и С;

А¹⁴, А¹⁵ и А¹⁶ выбраны из NH, N-СН₃, S, N и СН;

X¹ выбран из О и NH;

каждый R¹, R² и R³ выбран из Н, алкила, О-алкил, F, Cl и Br;

R⁴ выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, возможно замещенного фенила, возможно замещенного тиенила, возможно замещенного фурила, возможно замещенного пиридила, возможно замещенного пирролила, возможно замещенного пиразолила, возможно замещенного имидазолила, возможно замещенного оксазолила, возможно замещенного изоксазолила, возможно замещенного тиазолила, возможно замещенного изотиазолила, -(CH_z)_eR⁸, -CH₂-CH=CH-CH₂-R⁸, -CH₂-C≡C-CH₂-R⁸, -(CH₂)_g-CH(OH)-(CH₂)_h-R⁸, -(CH₂)_i-O-(CH₂)_j-R⁸ и ;

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбраны из алкила, Ar и -(СН₂)_fAr;

R⁷ выбран из Н, алкила, возможно замещенного фенила, F, ОН, O-алкил, O-ацил, S-алкил, NH₂, NH-алкил, N(алкил)₂, NH-ацил, N(алкил)-ацил, CO₂Н, CO₂-алкил, CONH₂, CONH-алкил, CON(алкил)₂, CN и CF₃;

R⁸ выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, ацила, возможно замещенного фенила, возможно замещенного пиридила, возможно замещенного тиенила, возможно замещенного фурила, возможно замещенного пирролила, возможно замещенного пиразолила, возможно замещенного имидазолила, возможно замещенного оксазолила, возможно замещенного изоксазолила, возможно замещенного тиазолила, возможно замещенного изотиазолила, F, ОН, гидроксиалкила, O-алкил, O-ацил, S-алкил, NH₂, NH-алкил, N(алкил)₂, 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 4-морфолинила, NH-ацил, N(алкил)-ацил, N₃, CO₂H, CO₂-алкил, CONH₂, CONH-алкил, CON(алкил)₂, CN и CF₃;

Ar выбран из возможно замещенного тиенила и возможно замещенного фенила;

а равно 1 или 2, b равно 1, 2 или 3; с равно 1 или 2, d равно 1, 2 или 3; е равно 1, 2, 3 или 4; f равно 1, 2 или 3, и g, h, i и j независимо друг от друга равны 1 или 2;

при условии, что

не более чем один из А⁸, А⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N(CH₂)_dR⁷ или S;

А⁷ и А¹¹ оба одновременно не являются N;

ни А⁷, ни А¹¹ не являются N, если один из А⁸, А⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N(CH₂)_dR⁷ или S;

если А¹⁰ не является -СН=СН-, то один из А⁸, А⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N(CH₂)_dR⁷ или S, или один из А⁷ и А¹¹ представляет собой N;

не более чем один из А¹⁴, А¹⁵ и А¹⁶ представляет собой NH, N-СН₃ или S;

А¹² и А¹³ оба одновременно не являются N;

если один из А¹⁴, А¹⁵ и А¹⁶ представляет собой NH, N-СН₃ или S, то А¹² и А¹³ оба представляют собой С; и

один из А¹⁴, А¹⁵ и А¹⁶ представляет собой NH, N-СН₃ или S, или один из А¹² и А¹³ представляет собой N,

для изготовления фармацевтической композиции для лечения первичной дисменореи.

7. Применение соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли,

где G¹ выбран из группы общей формулы 2, группы общей формулы 3, группы общей формулы 4, группы общей формулы 5, группы общей формулы 6 и группы общей формулы 7

А¹ выбран из СН₂, СН(ОН), NH, N-алкил, О и S;

А² выбран из СН₂, СН(ОН), С(=O) и NH;

А³ выбран из S, NH, N-алкил, -СН=СН- или CH=N-;

каждый А⁴ и А⁵ выбран из СН или N;

А⁶ выбран из CH₂, NH, N-алкил или О;

А⁷ и А¹¹ выбран из С или N;

А⁸ и А⁹ выбран из СН, N, NH, N(CH₂)_dR⁷ или S;

А¹⁰ выбран из -СН=СН-, СН, N, NH, N-(CH₂)_d-R⁷ или S;

А¹² и А¹³ выбраны из N и С;

А¹⁴, А¹⁵ и А¹⁶ выбраны из NH, N-СН₃, S, N и СН;

X¹ выбран из О и NH;

каждый R¹, R² и R³ выбран из Н, алкила, O-алкил, F, Cl и Br;

R⁴ выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, возможно замещенного фенила, возможно замещенного тиенила, возможно замещенного фурила, возможно замещенного пиридила, возможно замещенного пирролила, возможно замещенного пиразолила, возможно замещенного имидазолила, возможно замещенного оксазолила, возможно замещенного изоксазолила, возможно замещенного тиазолила, возможно замещенного изотиазолила, -(CH₂)_eR⁸, -CH₂-CH=CH-CH₂-R⁸, -СН₂-С≡С-CH₂-R⁸, -(CH₂)_g-CH(OH)-(CH₂)_h-R⁸, -(CH₂)_i-O-(CH₂)_j-R⁸ и ;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из алкила, Ar и -(СН₂)_f-Ar;

Ar выбран из возможно замещенного тиенила и возможно замещенного фенила;

при условии, что

не более чем один из А⁸, А⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N(CH₂)_dR⁷ или S;

А⁷ и А¹¹ оба одновременно не являются N;

ни А⁷, ни А¹¹ не являются N, если один из А⁸, А⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N(CH₂)_dR⁷ или S;

не более чем один из А¹⁴, А¹⁵ и А¹⁶ представляет собой NH, N-СН_з или S;

А¹² и А¹³ оба одновременно не являются N;

если один из А¹⁴, А¹⁵ и А¹⁶ представляет собой NH, N-СН₃ или S, то оба А¹² и А¹³ представляет собой С; и

один из А¹⁴, А¹⁵ и А¹⁶ представляет собой NH, N-СН₃ или S, или один из А¹² и А¹³ представляет собой N,

для изготовления фармацевтической композиции для лечения преждевременных родов, гипертензии, болезни Рейнольда, отека мозга, морской болезни, мелкоклеточного рака легкого, депрессии, тревоги, гипонатриемии, цирроза печени или застойной сердечной недостаточности.

8. Применение по п.6 или 7, где по меньшей мере один из R¹, R² и R³ представляет собой Н и по меньшей мере один не является Н.

9. Применение по п.6 или 7, где один из R¹, R² и R³ выбран из группы алкил, O-алкил, F, Cl и Br, а другие представляют собой Н.

10. Применение по п.6 или 7, где X¹ представляет собой NH.

11. Применение по п.6 или 7, где а равно 1, и b равно 2.

12. Применение по п.6 или 7, где G¹ является группой общей формулы 3.

13. Применение по п.12, где с равно 2.

14. Применение по п.12, где А¹ представляет собой СН₂, и А² представляет собой NH.

15. Применение по п.12, где А¹ представляет собой NH или N-алкил, и А²представляет собой С(=O).

16. Применение по п.12, где А³ представляет собой S, и А⁴ и А⁵ оба представляют собой СН.

17. Применение по п.12, где А³ представляет собой -СН=СН-, и А⁴ и А⁵ оба представляют собой СН.

18. Применение по п.12, где А³ представляет собой -CH=N-, и А⁴ и А⁵ оба представляют собой СН.

19. Применение по п.12, где А³ представляет собой -СН=СН-, А⁴представляет собой СН, и А⁵ представляет собой N.

20. Применение по п.6 или 7, где G¹ является группой общей формулы 6 или 7.

21. Применение по п.20, где А³ представляет собой S, и оба А⁴ и А⁵представляют собой СН.

22. Применение по п.20, где А³ представляет собой -СН=СН-, и оба А⁴ и А⁵представляют собой СН.

23. Применение по п.20, где А³ представляет собой -CH=N-, и оба А⁴ и А⁵представляют собой СН.

24. Применение по п.20, где А³ представляет собой -СН=СН-, А⁴представляет собой СН, и А⁵ представляет собой N.

25. Применение по п.6 или 7, где G¹ является группой общей формулы 4 или 6.

26. Применение по п.25, где А⁶ представляет собой NH.

27. Применение по п.25 или 26, где А⁸ представляет собой NH или N-(CH₂)_d-R⁷

28. Применение по п.27, где А⁹ представляет собой N, и А¹⁰ представляет собой СН.

29. Применение по п.6 или 7, где один из R¹, R² и R³ выбран из группы алкильной, O-алкил, F, Cl и Br, а другие представляют собой Н, и X¹представляет собой NH.

30. Применение по любому из пп.6 или 7, где один из R¹, R² и R³ выбран из группы алкил, O-алкил, F, Cl и Br, а другие представляют собой Н, и X¹представляет собой NH, а равно 1, и b равно 2.

31. Применение по п.6 или 7, где G¹ является группой общей формулы 6, все А⁴, А⁵ и А¹⁰ представляют собой СН, А⁶ представляет собой NH, А⁷ и А¹¹ оба представляют собой С, А⁸ представляет собой N-(CH₂)_d-R⁷, и А⁹представляет собой N.

32. Применение по п.6 или 7, где R¹ представляет собой группу алкил, O-алкил, F, Cl или Br, R² и R³ оба представляют собой Н, X¹ представляет собой NH, а равно 1, b равно 2, G¹ представляет собой группу общей формулы 6, А⁴, А⁵ и А¹⁰ все представляют собой СН, А⁶ представляет собой NH, А⁷ и А¹¹ оба представляют собой С, А⁸ представляет собой N-(CH₂)_d-R⁷, и А⁹ представляет собой N.

33. Применение по п.6 или 7, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-

метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-

бензиламида;

4-(3,3-диметил-бутил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-

метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-

бензиламида;

4-(3-метилсульфанил-пропил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-

4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-

метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-

бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-

бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(2-гидроксиметил-циклопропилметил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты

2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(3-метил-бутил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопентилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-

метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-

бензиламида;

4-циклогексилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-Метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-

метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-

бензиламида;

4-пентил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-гексил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

(R)-4-(2-метил-бутил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-

метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-

бензиламида;

4-(2-этил-бутил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(2-метил-бут-2-енил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-

метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-

бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-этил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3-метил-

4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; и

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метокси-4-(3-

метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-

бензиламида.

34. Применение соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли

А¹ выбран из CH₂, CH(OH), NH, N-алкил, О и S;

А² выбран из СН₂, СН(ОН), С(=O) и NH;

А³ выбран из S, NH, N-алкил, -СН=СН- или CH=N-;

каждый А⁴ и А⁵ выбран из СН или N;

А⁶ выбран из CH₂, NH, N-алкил или О;

А⁷ и А¹¹ выбран из С или N;

А⁸ и А⁹ выбран из СН, N, NH, N(CH₂)_dR⁷ или S;

А¹⁰ выбран из -СН=СН-, СН, N, NH, N-(CH₂)_d-R⁷ или S;

А¹² и А¹³ выбраны из N и С;

А¹⁴, А¹⁵ и А¹⁶ выбраны из NH, N-СН₃, S, N и СН;

X¹ выбран из О и NH;

каждый R¹, R² и R³ выбран из Н, алкила, O-алкил, F, Cl и Br;

R⁴ выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, возможно замещенного фенила, возможно замещенного тиенила, возможно замещенного фурила, возможно замещенного пиридила, возможно замещенного пирролила, возможно замещенного пиразолила, возможно замещенного имидазолила, возможно замещенного оксазолила, возможно замещенного изоксазолила, возможно замещенного тиазолила, возможно замещенного изотиазолила, -(CH₂)_eR⁸, -CH₂-CH=CH-CH₂-R⁸, -CH₂-С≡C-CH₂-R⁸, -(CH₂)_g-CH(OH)-(CH₂)_h-R⁸, -(CH₂)_i-O-(CH₂)_j-R⁸ и ;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из алкила, Ar и -(СН₂)_f-Ar;

Ar выбран из возможно замещенного тиенила и возможно замещенного фенила;

а равно 1 или 2, b равно 1, 2 или 3; с равно 1 или 2, d равно 1, 2 или 3; е равно 1, 2, 3 или 4; f равно 1, 2 или 3, и g, h, i и j все независимо равны 1 или 2;

при условии что:

не более чем один из А⁸, А⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N(CH₂)_dR⁷ или S;

А⁷ и А¹¹ оба одновременно не являются N;

ни А⁷, ни А¹¹ не являются N, если один из А⁸, А⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N(CH₂)_dR⁷ или S;

не более чем один из А¹⁴, А¹⁵ и А¹⁶ представляет собой NH, N-СН₃ или S;

А¹² и А¹³ оба одновременно не являются N;

если один из А¹⁴, А¹⁵ и А¹⁶ представляет собой NH, N-СН₃ или S, то А¹² и А¹³ оба представляют собой С; и

один из А¹⁴, А¹⁵ и А¹⁶ представляет собой NH, N-СН₃ или S, или один из А¹² и А¹³ представляет собой N;

для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из первичной дисменореи, преждевременных родов, гипертензии, болезни Рейнольда, отека мозга, морской болезни, мелкоклеточного рака легкого, депрессии, тревоги, гипонатриемии, цирроза печени и застойной сердечной недостаточности.

35. Применение по п.34, где по меньшей мере один из R¹, R² и R³представляет собой Н и по меньшей мере один не является Н.

36. Применение по п.34, где один из R¹, R² и R³ выбран из группы алкил, O-алкил, F, Cl и Br, а другие представляют собой Н.

37. Применение по п.34, где X¹ является NH.

38. Применение по п.34, где а равно 1, и b равно 2.

39. Применение по п.34, где G¹ является группой общей формулы 3.

40. Применение по п.39, где с равно 2.

41. Применение по п.39, где А¹ представляет собой СН₂, и А² представляет собой NH.

42. Применение по п.39, где А¹ представляет собой NH или N-алкил, и А представляет собой С(=O).

43. Применение по п.39, где А³ представляет собой S, и А⁴ и А⁵ оба представляют собой СН.

44. Применение по п.39, где А³ представляет собой -СН=СН-, и А⁴ и А⁵ оба представляют собой СН.

45. Применение по п.39, где А³ представляет собой -CH=N-, и А⁴ и А⁵ оба представляют собой СН.

46. Применение по п.39, где А³ представляет собой -СН=СН-, А⁴представляет собой СН, и А⁵ представляет собой N.

47. Применение по п.34, где G¹ является группой общей формулы 6 или 7.

48. Применение по п.47, где А³ представляет собой S, и А⁴ и А⁵ оба представляют собой СН.

49. Применение по п.47, где А³ представляет собой -СН=СН-, и А⁴ и А⁵ оба представляют собой СН.

50. Применение по п.47, где А³ представляет собой -CH=N-, и А⁴ и А⁵ оба представляют собой СН.

51. Применение по п.47, где А³ представляет собой -СН=СН-, А⁴представляет собой СН, и А⁵ представляет собой N.

52. Применение по п.34, где G¹ является группой общей формулы 4 или 6.

53. Применение по п.52, где А⁶ представляет собой NH.

54. Применение по п.52, где А⁸ представляет собой NH или N-(CH₂)_d-R⁷.

55. Применение по п.54, где А⁹ представляет собой N, и А¹⁰ представляет собой CH.

56. Применение по п.34, где один из R¹, R² и R³ выбран из группы алкил, O-алкил, F, Cl и Br, а другие представляют собой Н, и X¹ представляет собой NH.

57. Применение по п.34, где один из R¹, R² и R³ выбран из группы алкил, O-алкил, F, Cl и Br, а другие представляют собой Н, и X¹ представляет собой NH, а равно 1, и b равно 2.

58. Применение по п.34, где G¹ является группой общей формулы 6, А⁴, А⁵и А¹⁰ все представляют собой СН, А⁶ представляет собой NH, А⁷ и А¹¹ оба представляют собой С, А⁸ представляет собой N-(CH₂)_d-R⁷, и А⁹ представляет собой N.

59. Применение по п.34, где R¹ представляет собой группу алкил, O-алкил, F, Cl или Br, R² и R³ оба представляют собой Н, Х¹ представляет собой NH, а равно 1, b равно 2, G¹ является группой общей формулы 6, А⁴, А⁵ и А¹⁰ все представляют собой СН, А⁶ представляет собой NH, А⁷ и А¹¹ оба представляют собой С, А⁸ представляет собой N-(CH₂)_d-R⁷, и А⁹ представляет собой N.

60. Применение по п.34, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(3,3-диметил-бутил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(3-метилсульфанил-пропил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(2-гидроксиметил-циклопропилметил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты

2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопентилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклогексилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

(R)-4-(2-метил-бутил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(2-метил-бут-2-енил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

Изобретение относится к новому химическому биологически активному веществу из ряда гетероциклических соединений формулы 1: проявляющему рострегулирующие свойства на растениях сахарной свеклы.

Замещенные индолы и фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении альфа-1a/l адренорецептора // 2337909

Изобретение относится к новым замещенным индолам общей формулы где Х означает -S(O)n-, -С(O)-; А означает С1-С6алкил, -(CH2)p-NR aRb; R1, R 2, R3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, включающей Н, галоген, галоген(С1-С6)алкил, С1-С6алкил, С 1-С6алкокси, С1 -С6алкилтио, С1-С 6алкилсульфинил, С1-С 6алкилсульфонил, NO2, -NR aRb, фенил, бензил и бензилокси, причем указанные фенильные циклы необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей С1-С 6алкил, галоген, NO2, галоген(С 1-С6)алкил, С1 -С6алкокси; R5 означает Н, С1-С6алкил, С 1-С6алкокси, С1 -С6алкокси С1-С 6алкил, С1-С6 алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, С1-С6алкилсульфонил, гидрокси(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкиламино, галоген, галоген(С1-С6 )алкил, -NRaRb, -NR c-(С1-С6)алкилен-NR aRb, или R5 и А вместе образуют радикал С2-С 3алкилен; R6 означает Н, С 1-С6алкил; R' и R'' каждый независимо означает Н, С1-С 6алкил; Ra, Rb и Rc каждый независимо выбирают из группы, включающей Н, С1-С6 алкил, гидрокси(С1-С6 )алкил, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил(С 1-С6)алкил, или R a и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный неароматический гетероциклический цикл, необязательно содержащий в цикле О в качестве дополнительного гетероатома; m равно 1 или 2; n равно 0, 1 или 2 при условии, если n равно 0, то R5 не означает -NR aRb, a р равно 0, 1 или 2; или их фармацевтически приемлемым солям.

Замещенные 3-цианотиофенацетамиды в качестве антагонистов рецептора глюкагона // 2336274

2-тиадибензоазулены в качестве ингибиторов продуцирования фактора некроза опухоли и промежуточные продукты для их получения // 2334749

Тиенопиримидиндионы и их применение в модулировании аутоиммунного заболевания // 2332420

Соединения тиенопиримидина и их применение // 2331648

Тиенопиримидиндионы и их применение в модулировании аутоиммунного заболевания // 2331647

Изобретение относится к тиенопиримидиндионам формулы (I), где R1 и R 2, каждый независимо, представляют собой С 1-6алкил, С3-5циклоалкилС 1-3алкил или С3-6циклоалкил; R 3 представляет собой группу CO-G, где G представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее атом азота и второй гетероатом кислорода, соседний с атомом азота, причем это кольцо возможно замещено по меньшей мере одной группой, выбранной из С 1-4алкила и гидроксила; Q представляет собой CR 4R5, где R4 представляет собой водород или С1-6алкил, а R5 представляет собой водород; и Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 3 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена одной или более чем одной группой; а также к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

Новые соединения // 2331646

Изобретение относится к тиенопиридазинонам формулы где R1 представляет собой С1-6алкил, или С3-6 циклоалкил, R2 представляет собой С 1-6алкил; R3 представляет собой группу CO-G, где G представляет собой 5-членное кольцо, содержащее атом азота и второй гетероатом, выбранный из кислорода, соседний с атомом азота, и возможно замещенное группами в количестве до 2, выбранными из гидроксила и С1-4алкила; Q представляет собой CR5R 6, где R5 и R6 - водород, и R4 представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из азота, причем эта кольцевая система возможно замещена, а также к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

Кристаллический клопидогрель нафталинсульфонат или его гидрат, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция // 2328501

Изобретение относится к новой форме кристаллического клопидогреля нафталинсульфоната формулы 1а: для которого порошковое рентгенодифракционное сканирование выявляет основные пики, имеющие значения I/I 0 большие, чем 10% при 2 =6,7, 8,2, 8,5, 12,4, 13,0, 13,5, 16,8, 17,2, 18,9, 19,6, 20,2, 21,2, 22,3, 22,9, 23,2, 23,6, 24,7, 25,0, 25,3, 25,8, 27,0, 27,5, 28,0, 28,6, 32,1, 32,5, 34,7, имоногидрата кристаллического клопидогрель 1,5-нафталинсульфоната формулы (Ib) для которого порошковое рентгенодифракционное сканирование выявляет основные пики, имеющие значения I/I 0 большие, чем 10% при 2 =7,6, 9,7, 10,7, 11,0, 12,1, 13,6, 14,2, 15,3, 16,6, 17,0, 18,1, 18,5, 19,8, 21,5, 22,2, 23,0, 23,5, 24,3, 24,8, 25,7, 26,4, 26,9, 27,3, 28,4, 29,0, а также к способу их получения и фармацевтической композиции на их основе.

Пиразолхинолины с иммуномодулирующей активностью // 2328496

2-r-4-(аллилоксиметил)-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4н)-оны и 2-r-4-(пропаргилоксиметил)-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин7(4н)-оны, обладающие противовирусным действием // 2340614

Изобретение относится к области биологически активных соединений и касается разработки новых производных 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-онов, обладающих противовирусным действием, предназначенных для лечения и профилактики инфекционных заболеваний животных и человека вирусной природы.

2-имидазобензотиазолы как лиганды аденозинового рецептора // 2340612

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям присоединения с кислотами в качестве лигандов рецептора аденозина и к лекарственному средству на их основе.

Производные пиразола, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназы // 2340611

Димеры пирроло [2, 1-c][1, 4] бензодиазепина в качестве противоопухолевых средств и способ их получения // 2338747

Пиперидиновые производные и способ их получения, применения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения // 2336276

Пиримидопроизводные, характеризующиеся антипролиферативной активностью, и фармацевтическая композиция // 2336275

Изобретение относится к новым пиримидопроизводным формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются селективными ингибиторами киназ KDR, FGFR и PDGFR и могут быть использованы для лечения онкологических заболеваний.

Фунгицид на основе производных триазолпиримидина и способ защиты древесины // 2335128

Изобретение относится к технической области микробицидов, более конкретно к фунгициду на основе производных триазолпиримидина и способу защиты древесины. .

Бета-цепочечные миметики и относящиеся к ним способы // 2333213

Фотоактивируемые азотистые основания, фотополимеризующиеся композиции и применение // 2332419

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, которые могут использоваться в фотополимеризующейся композиции, отверждаемой в присутствии каталитических количеств оснований, возможно при излучении, и в качестве фотоинициаторов для получения покрытий.

Пирролопиримидины, обладающие свойствами ингибитора катепсина к, и способ их получения (варианты) // 2331644

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам. .

Противоопухолевые аналоги ламелларина // 2328500

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы III: где, когда Х выбран из группы, включающей NH и S, R1, R2, R 3, R4, R5, R6, R7, R 8 и R9, каждый независимо, выбран из группы, включающей Н, ОН, OR', незамещенный или замещенный арил, где заместители независимо представляют собой Н, ОН, C 1-C12 алкокси; где, когда Х означает О, R1, R 2, R3, R4, R5, R6, R 7 и R8, каждый независимо, выбран из группы, включающей Н, ОН, OR', SH, SR', SOR', SO2R', OSO2R', NHR', N(R')2, CO 2R, OC(=O)R'; и R9 независимо выбран из группы, включающей Н, OR', незамещенный или замещенный аминогруппой или галогеном С2-С 12 алкенил, незамещенный С2-С 12 алкинил, незамещенный тиенил и галоген; где каждая из R' групп независимо выбрана из группы, включающей Н, замещенный или незамещенный C1-C18 алкил, замещенный или незамещенный арил; где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, ОН, CN, C 1-C12 алкокси, фенил; и пунктирная линия представляет простую или двойную связь; или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.