Таблетированная лекарственная форма клопидогрела или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и применение



Владельцы патента RU 2349304:

Закрытое акционерное общество "Канонфарма продакшн" (RU)

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности, а именно к таблетированной лекарственной форме клопидогрела или его фармацевтически приемлемой соли антиаггрегационного и антитромботического действия, состоящей из ядра, содержащего клопидогрел или его фармацевтически приемлемую соль, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, пропиленгликоль, стеарат щелочноземельного металла и носитель, и покрывающей ядро пленочной оболочки, отличающейся тем, что ядро дополнительно содержит масло касторовое гидрированное в количестве 2-8 мас.%, а оболочка дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве 2-2,5 мас.% и пропиленгликоль в количестве 0,55-0,60 мас.% и не содержит метилцеллюлозу, а также к способу получения указанной таблетированной лекарственной формы и к ее применению для профилактики тромботических и атеротромботических состояний, сопровождающихся повышенной агрегацией тромбоцитов. Таблетированная лекарственная форма по изобретению характеризуется высокой физико-химической стабильностью при хранении и быстрой распадаемостью после перорального приема, а также упрощенной технологией производства при низкой себестоимости препарата. 3 н. и 12 з.п.ф., 1 табл.

 

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности, а именно к таблетированной лекарственной форме клопидогрела или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно клопидогрела гидросульфата, применяемой для лечения и профилактики тромботических заболеваний, к способу ее получения и к способу лечения тромботических заболеваний и заболеваний, связанных с повышенной агрегацией тромбоцитов, включающему прием таблетированной лекарственной формы клопидогрела по изобретению.

Клопидогрел (МНН; химическое название - метил-(+)-(S)-альфа-(о-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3.2-с]пиридин-5(4Н)-ацетат) представляет собой специфический и сильнодействующий ингибитор агрегации тромбоцитов. Клопидогрел селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором на тромбоците и активацию комплекса GPIIb/llla под действием АДФ, ингибируя таким образом агрегацию тромбоцитов. Такое действие оказывает активный метаболит клопидогрела. Однако биологически активный метаболит, ответственный за антиагрегационную активность препарата, в настоящее время не выделен. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным аденозиндифосфатом. Клопидогрел не ингибирует активность фосфодиэстеразы.

Тромбоциты играют существенную роль в патогенезе атеросклеротических, атеротромботических и тромботических заболеваний. Длительное применение антитромбоцитарных препаратов, в связи с этим, актуально в профилактике ишемического инсульта, инфаркта миокарда и внезапной сосудистой смерти у больных с повышенным риском таких исходов, включая и больных с выраженным атеросклерозом или атеротромбозом.

Рекомендуемая доза клопидогрела составляет 75 мг/сут, в ряде случаев она может быть увеличена до 150 мг/сут.

В настоящее время значительная доля препаратов, активным действующим веществом которых является клопидогрел (в виде его фармацевтически приемлемой соли - клопидогрела гидросульфата), на рынке представлена препаратом Плавикс® компании «Санофи-Винтроп Индастри» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой), которые характеризуются высокотехнологичным и дорогостоящим производством.

Кроме того, субстанция клопидогрела является высокогигроскопичной, что также усложняет проблему производства стабильного при хранении таблетированного лекарственного препарата клопидогрела.

Таким образом, в настоящее время существует потребность в разработке более доступных и простых в производстве отечественных препаратов клопидогрела, лишенных при этом недостатков существующих таблетированных лекарственных форм.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание таблетированной лекарственной формы, содержащей клопидогрел или его фармацевтически приемлемую соль (предпочтительно, клопидогрела гидросульфат), отличающейся высокой химико-физической стабильностью при хранении и одновременно быстрой распадаемостью таблетированной формы после ее перорального приема, качественный и количественный состав которой обеспечит высокую технологичность производства с одновременной низкой себестоимостью производства, а также расширит арсенал антитромботических и антиаггрегационных препаратов отечественного производства.

Из уровня техники (патент Украины на полезную модель UA 17456, опубликован 15.09.2006) известен предлагаемый в качестве ближайшего аналога лекарственный препарат клопидогрела в виде таблетки, включающий в себя ядро, содержащее клопидогрел в качестве активного начала и микрокристаллическую целлюлозу в качестве вспомогательного компонента, а также пленочную оболочку, содержащую диоксид титана, отличающийся тем, что ядро таблетки дополнительно содержит лактозу, крахмал кукурузный, полиэтиленгликоль, натрия кроскармеллозу, стеарат щелочноземельного металла и лактозу в качестве наполнителя, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Клопидогрел15,0-22,5
Микрокристаллич. целлюлоза20,0-30,0
Крахмал10,0-20,0
Полиэтиленгликоль3,0-6,0
Натрия кроскармеллоза0,5-1,5
Стеарат щелочноземельного металла0,5-1,5
Лактозаостальное,

а пленочная оболочка дополнительно включает метилцеллюлозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Титана диоксид 20-30
Метилцеллюлоза 70-80

Заявителем была разработана рецептура таблетированной лекарственной формы антиагрегационного и антитромботического действия, содержащая клопидогрел или его фармацевтически приемлемую соль, состоящая из ядра, содержащего клопидогрел или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве и вспомогательные компоненты, включая крахмал кукурузный прежелатинизированный, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленгликоль, стеариновую кислоту или ее соль щелочноземельного металла и наполнитель, при следующем соотношении вспомогательных компонентов, мас.%:

Крахмал кукурузный прежелатинизированный10,0-17,5
Микрокристаллич. целлюлоза15,0-26,0
Полиэтиленгликоль4,7-9,0
Стеариновая кислота или ее соль 
щелочноземельного металла0,3-1,5
Наполнительостальное,

и покрывающей ядро пленочной оболочки, отличающаяся тем, что ядро дополнительно содержит масло касторовое гидрированное в количестве 2-8 мас.%, а оболочка дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве 2-2,5 мас.% и полиэтиленгликоль в количестве 0,55-0,60 мас.% и не содержит метилцеллюлозу.

Наиболее предпочтительно, таблетированная лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит от 25 до 100 мг клопидогрела или его фармацевтически приемлемой соли.

Также был разработан способ получения таблетированной лекарственной формы клопидогрела или его фармацевтически приемлемой соли прямым прессованием, отличающийся тем, что порошки клопидогрела или его фармацевтически приемлемой соли (предпочтительно, гидросульфата), полиэтиленгликоля (предпочтительно, полиэтиленгликоля 6000 или смеси полиэтиленгликоля 6000 и полиэтиленгликоля 400), крахмала прежелатинизированного (предпочтительно, марки UNI-PURE DW-L) и целлюлозы микрокристаллической (предпочтительно, марки Ceolus PH-112) раздельно просеивают через сито, перемешивают порошки клопидогрела или его фармацевтически приемлемой соли и полиэтиленгликоля, добавляют лактозу безводную, крахмал прежелатинизированный просеянный и целлюлозу микрокристаллическую просеянную, перемешивают их до однородного состояния, опудривают в смесителе полученную смесь магния стеаратом, перемешивают с маслом касторовым гидрированным, наносят на таблетки ядра водную пленочную оболочку Селекоут на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащую в качестве пластификатора полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 6000 и пигменты - тальк, титана диоксид и алюминиевый лак понсо 4R.

В качестве фармацевтически приемлемой соли клопидогрела предпочтителен клопидогрела гидросульфат.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют, без ограничения объема притязаний, предпочтительные составы таблетированных лекарственных форм клопидогрела в соответствии с изобретением и способы их получения.

Пример 1.

Порошки клопидогрела гидросульфата 24,469 кг, крахмала прежелатинизированного 6,000 кг, полиэтиленгликоля 3,000 кг и целлюлозы микрокристаллической 11,000 кг раздельно просеивают через вибросито HLVS-70 (Hanli Pharmatech Co. Ltd, Корея), перемешивают в течение 5-7 мин порошки клопидогрела или его фармацевтически приемлемой соли и полиэтиленгликоля; добавляют лактозу безводную 15,781 кг, крахмал кукурузный прежелатинизированный 6,000 кг и целлюлозу микрокристаллическую марки Ceolus PH-112 (производство Asahi-Kasei) 11,000 кг, перемешивают до однородного состояния. Полученную смесь загружают в двухконический смеситель HLDBS-200 (Hanli Pharmatech Co. Ltd, Корея), где ее опудривают в течение 10-15 мин 0,250 кг магния стеарата, а затем перемешивают с 1,500 кг масла касторового гидрированного.

Приготовленную таблетировочную массу направляют на таблеточный пресс, оснащенный пуансонами диаметром 9 мм. Получают круглые двояковыпуклые ядра со средней массой 248 мг ±7,5%, в количестве 250000 шт.

В реактор для приготовления и подачи пленочного покрытия заливают воду очищенную, прибавляют 2,238 кг селекоута, тщательно перемешивают в течение 7-10 мин. Полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 0,5-1 часа с периодическим перемешиванием. Нанесение оболочки на таблетки-ядра проводится в установке барабанного типа с перфорированной поверхностью. Получают двояковыпуклые таблетки (в количестве 250000 шт.) массой 0,258 г ±7%, покрытые пленочной оболочкой розового или светло-розового цвета.

Пример 2.

Порошки клопидогрела гидросульфата 25,467 кг, крахмала прежелатинизированного 6,250 кг, полиэтиленгликоля 3,163 кг и целлюлозы микрокристаллической 11,383 кг раздельно просеивают через вибросито HLVS-70 (Hanli Pharmatech Co. Ltd, Корея), перемешивают в течение 5-7 мин порошки клопидогрела или его фармацевтически приемлемой соли и полиэтиленгликоля; добавляют лактозу безводную 16,432 кг, крахмал кукурузный прежелатинизированный 6,250 кг и целлюлозу микрокристаллическую марки Ceolus PH-112 (производство Asahi-Kasei) 11,383 кг, перемешивают до однородного состояния. Полученную смесь загружают в двухконический смеситель HLDBS-200 (Hanli Pharmatech Co. Ltd, Корея), где ее опудривают в течение 10-15 мин 0,267 кг магния стеарата, а затем перемешивают с 1,550 кг масла касторового гидрированного.

Приготовленную таблетировочную массу направляют на таблеточный пресс, оснащенный пуансонами диаметром 9 мм. Получают круглые двояковыпуклые ядра со средней массой 258 мг ±8,0%, в количестве 250000 шт.

В реактор для приготовления и подачи пленочного покрытия заливают воду очищенную, прибавляют 2,508 кг селекоута, тщательно перемешивают в течение 7-10 мин. Полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 0,5-1 часа с периодическим перемешиванием. Нанесение оболочки на таблетки-ядра проводится в установке барабанного типа с перфорированной поверхностью. Получают двояковыпуклые таблетки (в количестве 250000 шт.) массой 0,269 г ±8%, покрытые пленочной оболочкой розового или светло-розового цвета.

Пример 3.

Порошки клопидогрела гидросульфата 24,400 кг, крахмала прежелатинизированного 6,500 кг, полиэтиленгликоля 3,125 кг и целлюлозы микрокристаллической 11,100 кг раздельно просеивают через вибросито HLVS-70 (Hanli Pharmatech Co. Ltd, Корея), перемешивают в течение 5-7 мин порошки клопидогрела или его фармацевтически приемлемой соли и полиэтиленгликоля; добавляют лактозу безводную 15,782 кг, крахмал кукурузный прежелатинизированный 6,500 кг и целлюлозу микрокристаллическую марки Ceolus PH-112 (производство Asahi-Kasei) 11,100 кг, перемешивают до однородного состояния. Полученную смесь загружают в двухконический смеситель HLDBS-200 (Hanli Pharmatech Co. Ltd, Корея), где ее опудривают в течение 10-15 мин 0,273 кг стеариновой кислоты, а затем перемешивают с 1,470 кг масла касторового гидрированного.

Приготовленную таблетировочную массу направляют на таблеточный пресс, оснащенный пуансонами диаметром 9 мм. Получают круглые двояковыпуклые ядра со средней массой 251 мг ±9%, в количестве 250000 шт.

В реактор для приготовления и подачи пленочного покрытия заливают воду очищенную, прибавляют 2,475 кг селекоута, тщательно перемешивают в течение 7-10 мин. Полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 0,5-1 часа с периодическим перемешиванием. Нанесение оболочки на таблетки-ядра проводится в установке барабанного типа с перфорированной поверхностью. Получают двояковыпуклые таблетки (в количестве 250000 шт.) массой 0,262 г ±9%, покрытые пленочной оболочкой розового или светло-розового цвета.

Методом «ускоренного старения» при температуре 40°С было проведено определение срока годности составов клопидогрела по изобретению, полученных в соответствии с примерами 1-3 (далее обозначены как F1-F3). В качестве препарата сравнения использовались таблетки клопидогрела 75 мг, выпускаемые ООО «Опытный завод ГНЦЛС», Украина (состав раскрыт в UA 17456). В каждую из опытных групп (а также в группу сравнения) было включено по 50 таблеток.

Полученные результаты сведены в Таблицу (знаком * отмечены достоверные при р<0,05 различия):

Таблица
 F1F2F3Препарат сравнения
Срок экспериментального хранения при 40°С, сут200±10205±12210±10165±8*
Найденный срок годности при 20°С, сут820±12800±8810±10750±12*
Срок годности при 20°С, г2,25±0,032,19±0,022,22±0,032,05±0,03*
Срок годности при рекомендуемой температуре хранения, г2,00±0,032,00±0,052,00±0,071,70±0,06*
Рекомендуемая температура хранения, °С23232323

Полученные результаты свидетельствуют о том, что заявляемое изобретение позволяет получить таблетированные лекарственные формы клопидогрела или его фармацевтически приемлемой соли, отличающиеся высокой физико-химической стабильностью при хранении, а также упростить технологию производства препарата и минимизировать затраты на его производство.

1. Таблетированная лекарственная форма антиагрегационного и антитромботического действия, состоящая из ядра, содержащего клопидогрел или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве и вспомогательные компоненты, включая крахмал кукурузный, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленгилколь и наполнитель, и покрывающей ядро пленочной оболочки, отличающаяся тем, что ядро дополнительно содержит масло касторовое гидрированное, стеариновую кислоту или ее соль щелочноземельного металла, а в качестве крахмала содержит крахмал кукурузный прежелатинизированный при следующем соотношении вспомогательных компонентов, мас.%:

Крахмал кукурузный прежелатинизированный10,0-17,5
Микрокристаллическая целлюлоза15,0-26,0
Полиэтиленгликоль4,7-9,0
Стеариновая кислота или ее соль 
щелочноземельного металла0,3-1,5
масло касторовое гидрированное2-8
наполнительостальное,

а оболочка содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве 2-2,5 мас.%, полиэтиленгликоль в количестве 0,55-0,60 мас.%, тальк, титана диоксид, алюминиевый лак понсо 4R.

2. Таблетированная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя используют лактозу безводную.

3. Таблетированная лекарственная форма клопидогрела по п.1, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя используют маннитол.

4. Таблетированная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой соли клопидогрела используют клопидогрела гидросульфат.

5. Таблетированная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты и щелочноземельного металла используют стеарат магния.

6. Таблетированная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве полиэтиленгликоля используют смесь полиэтиленгликоля 400 и полиэтиленгликоля 6000.

7. Таблетированная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она получена прямым прессованием.

8. Таблетированная лекарственная форма по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что она содержит от 25 до 100 мг клопидогрела или его соли (в пересчете на основание) на 1 таблетку.

9. Способ получения таблетированной лекарственной формы антиагрегационного и антитромботического действия по любому из пп.1-8 прямым прессованием, характеризующийся тем, что порошки клопидогрела или его фармацевтически приемлемой соли, полиэтиленгликоля, крахмала кукурузного прежелатинизированного и целлюлозы микрокристаллической раздельно просеивают через сито, перемешивают порошки клопидогрела или его фармацевтически приемлемой соли и полиэтиленгликоля, добавляют наполнитель, крахмал прежелатинизированный просеянный и целлюлозу микрокристаллическую просеянную, перемешивают до однородного состояния, опудривают в смесителе полученную смесь стеариновой кислотой или ее солью щелочноземельного металла, перемешивают с маслом касторовым гидрированным, наносят на таблетки-ядра водную пленочную оболочку.

10. Способ получения таблетированной лекарственной формы по п.9, отличающийся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой соли клопидогрела используют клопидогрела гидросульфат.

11. Способ получения таблетированной лекарственной формы по п.9, отличающийся тем, что в качестве наполнителя используют лактозу безводную.

12. Применение таблетированной лекарственной формы клопидогрела или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-8 для профилактики тромботических и атеротромботических состояний и состояний, сопровождающихся повышенной агрегацией тромбоцитов.

13. Применение по п.12, где в качестве фармацевтически приемлемой соли используют клопидогрела гидросульфат.

14. Применение по любому из пп.11-12, где тромботические и атеротромботические состояния и состояния, сопровождающиеся повышенной агрегацией тромбоцитов, выбраны из группы, включающей ишемические нарушения у больных с выраженным атеросклерозом, в том числе после перенесенного инфаркта миокарда, ишемического инсульта или недавно диагностированного заболевания периферических артерий и при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST.

15. Применение по п.14, где острый коронарный синдром без подъема сегмента ST представляет собой нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда без патологического зубца Q.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к кристаллическому веществу для перорального твердого лекарственного средства, представляющее собой индолиновое соединение (KMD-3213), которое проявляет блокирующее 1-адреналиновые рецепторы действие, является пригодным в качестве терапевтического средства при дизурии и представлено формулой (I).
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к противоэпилептическому препарату на основе топирамата. .

Изобретение относится к области медицины, представляет собой устройство для дозированного введения кишечных мазей в кишечник, включающее аппликатор, используемый многократно, картридж (капсулу) с находящейся внутри него кишечной мазью, используемый однократно, и наконечник, используемый однократно.

Изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к материалу в форме частиц для лечения состояний, при которых требуется регуляция липидного метаболизма, включающему в качестве активных веществ один или несколько фибратов и один или несколько статинов или их фармацевтически приемлемую соль, в носителе, выбранном из группы, состоящей из i) смеси полиэтиленгликоля и полоксамера в соотношении от 2:1 до 3:1 и с последующим распылением на лактозу, ii) глицерилмоностеарата с последующим распыленнием на лактозу или на смесь лактозы и ГПМЦ и iii) полиэтиленгликоля, с последующим распыленнием на Aeroperl.

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения и профилактики обострений эпилепсии, невралгии тройничного или языкоглоточного нерва, острых маниакальных состояний, алкогольного абстинентного синдрома, фазнопротекающих аффективных нарушений (маниакально-депрессивный психоз и другие психотические расстройства), диабетической нейропатии с болевым синдромом, несахарного диабета (в составе комбинированной терапии), полиурии и полидипсии нейрогормональной природы.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к таблетке с пленочным покрытием, обладающей повышенной стабильностью. .

Изобретение относится к области фармакологии. .

Изобретение относится к фармакологии и представляет собой фармацевтическую композицию в виде твердой лекарственной формы, содержащей десмопрессин в качестве терапевтически активного ингредиента.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где R1 представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном, циано, С 1-4алкилом или С1-4галогеноалкилом; R2 представляет собой водород, С 1-6алкил или С3-6циклоалкил; и R 3 представляет собой группу, имеющую NH или ОН, которая имеет рассчитанный или измеренный рКа от 1,0 до 8,0, выбранную из 2-оксо-тиазол-5-ила, имеющего С1-4фторалкил, возможно замещенную фенильную группу, возможно замещенную гетероциклильную группу или группу СН2S(O) 2(С1-4алкил) по положению 4; 2-оксо-оксазол-5-ила, имеющего С1-4фторалкил или СН 2S(O)2(С1-4 алкил) по положению 4; 1Н-1,2,3-триазол-4-ила, имеющего С 1-4алкил, С3-6циклоалкил, С 1-4фторалкил, S-R4 (где R 4 представляет собой С1-4алкил, C 1-4фторалкил или С3-6циклоалкил), NHS(O)2(С1-4алкил), N(С1-4алкил)S(O)2 (С1-4алкил), фенильную группу, гетероциклильную группу или группу СН2S(О) 2С1-4алкил) по положению 5; 4-оксо-1H-1,4-дигидропиридин-3-ила, имеющего С1-4фторалкил по положению 2; 2,6-диоксо-1H-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ила, имеющего С 1-4алкил, С3-6циклоалкил или СН 2(С1-3фторалкил) по положению 3 и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 6-оксо-1Н-1,6-дигидропиридин-3-ила, имеющего С 1-4фторалкил, циано или фенил по положению 2 и/или положению 5 и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 6-оксо-1Н-1,6-дигидропиридин-3-ила, имеющего СН 2СО2Н на кольцевом атоме азота и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 2Н-тетразол-5-ила; группу СО2Н, CH 2CO2H или ОСН2 СО2Н на возможно замещенном фениле, возможно замещенном СН2Офенильном, возможно замещенном нафтильном кольце или возможно замещенном ацилированном дигидроизохинолинильном кольце; или группу NHS(O)2(С 1-4алкил) на возможно замещенном ароматическом гетероциклическом кольце; или, где возможно, их таутомер; там, где выше указано, что гетероциклильное кольцо в R3 может быть возможно замещено, оно может быть возможно замещено фторо, хлоро, бромо, С1-4алкилом, С 3-6циклоалкилом, С1-4фторалкилом, S-R4 (где R4 представляет собой С1-4алкил, С1-4 фторалкил или С3-6циклоалкил), циано, S(O) 2(С1-4алкил) или S(O) 2NH(C1-4алкил); там, где выше указано, что фенильное или нафтильное кольцо в R3 может быть возможно замещено, оно может быть возможно замещено галогеном, циано, С1-4алкилом, С 1-4алкокси, C1-4фторалкилом, OCF 3, SCF3, нитро, S(С 1-4алкил), S(O)(С1-4алкил), S(O) 2(С1-4алкил), S(O) 2NH(С1-4алкил), S(O) 2N(С1-4алкил)2 , NHC(O)(С1-4алкил) или NHS(O) 2(С1-4алкил); или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединению, применимому для профилактики и лечения вирусных инфекционных заболеваний, особенно заболеваний печени, вызванных инфекцией вирусом гепатита С (HCV), вследствие его ингибирующей активности против HCV, имеющего высокую степень репликации, способу его получения, промежуточному соединению, применимому для его получения, и фармацевтической композиции, содержащей эти соединения.

Изобретение относится к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям в качестве ингибиторов пост-пролиновых аминопептидаз, а также к фармацевтической композиции на их основе и применение для изготовления такой композиции, и способу ингибирования с их использованием.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. .

Изобретение относится к соединению формулы (I): где Х представляет собой О; Y представляет собой связь, CH2, NR35, CH2NH, CH2NHC(O), СН(ОН), CH(NHC(O)R33), CH(NHS(O) 2R34), CH2O или CH2S; Z представляет собой С(O), или если Y является связью, то Z может быть также S(O) 2; R1 представляет собой возможно замещенный фенил; R4 представляет собой водород, C1-6-алкил (возможно замещенный С3-6-циклоалкилом) или С 3-6-циклоалкил; R2, R 3, R5, R6, R7 и R8 независимо представляют собой водород, C1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; m и n независимо означают 0 или 1; R9 представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероциклил; R 10, R32 и R35 независимо представляют собой водород, С1-6 -алкил или С3-6-циклоалкил; R 33 и R34 представляют собой С 1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; где выше упомянутые арильные и гетероциклические группировки в тех случаях, когда это возможно, могут быть замещены галогеном, циано, нитро, гидрокси, оксо, S(O)kR 12, OC(O)NR13R14 , NR15R16, NR 17C(O)R18, NR19 C(O)NR20R21, S(O) 2NR22R23, NR 24S(O)2R25, C(O)NR26R27, C(O)R 28, CO2R29, NR30CO2R 31, C1-6-алкилом (который сам может быть однозамещен NHC(О)фенилом), С1-6-галогеналкилом, С1-6-алкокси(С1-6 )алкилом, С1-6-алкокси, C 1-6-галогеналкокси, С1-6-алкокси(С 1-6)алкокси, С1-6-алкилтио, С 2-6-алкенилом, С2-6-алкинилом, С 3-10-циклоалкилом, метилендиокси, дифторметилендиокси, фенилом, фенил(С1-4)алкилом, фенокси, фенилтио, фенил(С1-4)алкокси, морфолинилом, гетероарилом, гетероарил(С1-4)алкилом, гетероарилокси или гетероарил(С1-4)алкокси, где любая из только что упомянутых фенильных и гетероарильных группировок может быть замещена галогеном, гидрокси, нитро, S(O) r(С1-4-алкил), S(O) 2NH2, S(O)2 NH(С1-4-алкил), S(O)2 N(C1-4-алкил)2, циано, C1-4-алкилом, C1-4 -алкокси, C(O)NH2, C(O)NH(C 1-4-алкил), CO2Н, CO 2(С1-4-алкил), NHC(O)(C 1-4-алкил), NHS(O)2(C 1-4-алкил), С(O)(С1-4-алкил), CF 3 или OCF3; k и r независимо означают 0, 1 или 2; R13, R14 , R15, R16, R 17, R18, R19 , R20, R21, R 22, R23, R24 , R26, R27, R 29 и R30 независимо представляют собой водород, С1-6-алкил (возможно замещенный галогеном, гидрокси или С3-10-циклоалкилом), СН2(С2-6-алкенил), С3-6-циклоалкил, фенил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH2, NH(С 1-4-алкил), NH(C1-4-алкил) 2, S(O)2(С1-4 -алкил), S(O)2NH2 , S(O)2NH(С1-4-алкил), S(O)2N(С1-4-алкил) 2, циано, С1-4-алкилом, C 1-4-алкокси, C(O)NH2, С(O)NH(С 1-4-алкил), С(O)N(С1-4-алкил) 2, CO2H, СО2 (С1-4-алкил), NHC(O)(С1-4 -алкил), NHS(O)2(C1-4 -алкил), С(O)(С1-4-алкил), CF 3 или OCF3) или гетероциклил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH 2, NH(С1-4-алкил), N(С 1-4-алкил)2, S(O) 2(С1-4-алкил), S(O) 2NH2, S(O)2 NH(С1-4-алкил), S(O)2 N(C1-4-алкил)2, циано, C1-4-алкилом, C1-4 -алкокси, C(O)NH2, С(O)NH(С 1-4-алкил), С(O)N(С1-4-алкил) 2, СО2H, СО2 (С1-4-алкил), NHC(O)(С1-4 -алкил), NHS(O)2(С1-4 -алкил), С(O)(С1-4-алкил), CF 3 или OCF3); альтернативно, NR 13R14, NR15 R16, NR20R 21,NR22R23, NR26R27 могут независимо образовывать 4-7-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей азетидин (сам возможно замещенный гидрокси или C1-4-алкилом), пирролидин, пиперидин, азепин, 1,4-морфолин или 1,4-пиперазин, последний возможно замещен C1-4-алкилом по периферическому азоту; R12, R25, R 28 и R31 независимо представляют собой C1-6-алкил (возможно замещенный галогеном, гидрокси или С3-10-циклоалкилом), СН 2(С2-6-алкенил), фенил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH2 , NH(С1-4-алкил), N(С1-4 -алкил)2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R 13 и R14), S(O)2 (С1-4-алкил), S(O)2 NH2, S(O)2NH(С 1-4-алкил), S(O)2N(C 1-4-алкил)2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R14), циано, C1-4-алкил, С1-4-алкокси, C(O)NH2, С(O)NH(С1-4 -алкил), C(O)N(C1-4-алкил) 2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R 14), CO2H, CO2 (С1-4-алкил), NHC(O)(С1-4 -алкил), NHS(O)2(С1-4 -алкил), C(O)(C1-4-алкил), CF 3 или OCF3) или гетероциклил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH 2, NH(С1-4-алкил), N(С 1-4-алкил)2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R14), S(O) 2(С1-4-алкил), S(O) 2NH2, S(O)2 NH(С1-4-алкил), S(O)2 N(С1-4-алкил)2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R 14), циано, С1-4-алкил, C 1-4-алкокси, C(O)NH2, C(O)NH(C 1-4-алкил), С(O)N(С1-4-алкил) 2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R 14), CO2H, CO2 (C1-4-алкил), NHC(O)(С1-4 -алкил), NHS(O)2(С1-4 -алкил), С(O)(С1-4-алкил), CF 3 или OCF3); или его N-оксид; или фармацевтически приемлемая соль, сольват или сольват его соли, которые являются модуляторами активности хемокинов (особенно CCR3), также описывается способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения хемокин-опосредованного болезненного состояния.

Изобретение относится к новым производным пиперидина формулы I: или к любым из его изомеров, или к любой смеси его изомеров, или к его фармацевтически приемлемой соли, где R 1 представляет собой водород или алкил; R 3 представляет собой -CH2-O-R c; где Rc представляет собой алкил или циклоалкилалкил; R4 представляет собой где Ra и R b независимо друг от друга представляют собой галогено.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям: где R1 является фенильной группой, необязательно замещенной заместителями, выбранными из атома галогена, -O-C1-6-алкила; или R 1 является фенилом, конденсированным с ароматическим или неароматическим 5-7-членным кольцом, где упомянутое кольцо может необязательно содержать до трех гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S; R2 является водородом, -O-C 1-6-алкилом, -C1-6-алкилом или атомом галогена; R3 является C 1-6-алкилом, -(СН2) P-NO2, -(CH2 )P-NR4R 5, -(СН2)P-CONHOH, -(CH2)P-CN, -(CH 2)P-СО2Н, -(CH 2)P-СО2R 4, -(CH2)P-CONR 4R5, -(CH2) P-OR4, -(CH2 )P-NHCOR4 или -(CH 2)P-NHSO2R 4; R4 и R5 являются независимо водородом или C1-6-алкилом; р равно 0, 1, 2, 3 или 4; X является C1-10 -алкиленовой группой; один из A1 и A 2 является атомом азота, а другой является NR 7; и R7 является атомом водорода или ОН-группой.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2007-08-10 2013-03-21T12:40:33
Наверх