Производные новых перекисей, способ их получения и применение в медицине и в косметике для лечения или предотвращения угрей

Авторы патента:

C07C409/34 - из которых каждая входит в карбоновую кислоту

A61Q19/00 - Медицина и ветеринария; гигиена

A61K8/38 - Лекарства и медикаменты для терапевтических, стоматологических или гигиенических целей (изготовление специальных лекарственных форм A61J; химические аспекты или использование материалов для дезодорации воздуха, для дезинфекции или стерилизации или для бандажей, перевязочных средств, впитывающих прокладок или хирургических приспособлений A61L; соединения как таковые C01, C07,C08,C12N; мыла C11D; микроорганизмы как таковые C12N)

Владельцы патента RU 2552110:

ГАЛДЕРМА РЕСЕРЧ ЭНД ДЕВЕЛОПМЕНТ (FR)

Данное изобретение относится к соединению приведенной ниже общей формулы (I), в которой Z является кислородом; Y является водородом или следующей последовательностью: -О-С(R4)-V-(C=O)-R5; V является кислородом; R1 и R4 являются, одинаково или независимо, водородом или C_1-4 алкилом; R2 и R5 являются, одинаково или независимо, C_1-10 алкилом. Данные соединения могут применяться в терапии для лечения патологий или расстройств, связанных с присутствием Propionibacterium acnes, например расстройств кожи угревого типа. 4 з.п. ф-лы, 2 табл.,2 пр.

Угри поражают 90% всех подростков, а также двадцатилетних и тридцатилетних мужчин и женщин, или они даже могут сохраняться в течение всего взрослого состояния. Процесс развития угрей описан у W.J. Cunliffe в "New Approaches to Acne Treatment", опубликованной Martin Dunitz, London, 1989.

Обыкновенные угри (acne vulgaris) представляют собой хроническое расстройство пилосебацейных фолликулов (пилосебацейного аппарата), которое характеризуется черными угрями (черными точками), папулами, гнойничками, кистами, узелками и часто шрамами, которые возникают на наиболее видимых областях кожи, а именно на лице, груди, спине и, иногда, шее и плечах.

Пилосебацейный аппарат в большей степени находится под контролем эндогенных гормонов (в основном андрогенов), которые присутствуют в необычно больших концентрациях в крови во время подросткового периода и пубертата и вызывают образование избыточного количества кожного сала. Эта ситуация может ухудшиться в результате сопутствующего увеличения степени ороговения рогового слоя кожи (stratum corneum). Так как клетки рогового слоя пролиферируют, они могут образовывать закупоривающую массу или угри, которые в сочетании с повышенным образованием кожного сала являются идеальной средой для пролиферации штаммов бактерий, которые находятся в и на коже, таких как грамположительные анаэробные бактерии Propionibacterium acnes.

Пораженные фолликулы могут темнеть из-за отложения пигмента, получаемого из поврежденных клеток глубокого слоя кожи.

Угри представляют собой состояние, проходящее несколько стадий, и их наиболее серьезная форма приводит к госпитализации пациента и оказывается очень проблематичной с точки зрения появления долговременных шрамов на коже.

Существует необходимость в улучшенном лечении угрей, которое позволит эффективно предотвращать развитие состояния до его наиболее тяжелой формы и которое может применяться, не вызывая побочных эффектов у большинства пораженных пациентов.

В настоящее время доступно множество способов лечения угрей, но, к сожалению, каждый способ лечения имеет ограничения, которые желательно преодолеть.

В большинстве случаев лечение угрей включает местные композиции в виде кремов, гелей, эмульсий или лосьонов, содержащих выбранные средства.

Эти средства включают, например, гормоны или агонисты и антагонисты гормонов (EPA1 0563813 и US 5439923), противомикробные средства (US 4446145, GB 2088717, GB 2090135, GB 1054124, US 5409917), салициловую кислоту (US 4514385, US 4355028, EPA1 0052705, FR-A 2581542 и FR-A 2607498).

Проблемы, связанные с местным лечение угрей кремами, гелями, эмульсиями или лосьонами, включают отсутствие пунктуальности нанесения и отсутствие четкого контроля дозы в предполагаемом месте обработки. Нанесение крема, геля, эмульсии или лосьона включает обработку площади, значительно большей, чем поражена, поэтому нормальная здоровая кожа также подвергается воздействию противоугревой композиции. Салициловая кислота, например, раздражает нормальную кожу в случае продолжительного воздействия, особенно в высоких концентрациях.

Пероральное введение противоугревого средства обычно применяется при тяжелых случаях угревого поражения. Оно рассматривается у Sykes N.I. and Webster G. In "Acne, A Review of Optimum Treatment", Drugs 48, 59-70 (1994). Множество побочных эффектов описано при введении противоугревых активных соединений пероральным путем.

Например, изотретионин, который является производным витамина А, вызывает риски тератогенности и может являться опасным для женщин детородного возраста.

Пероральное введение антибиотиков, подходящих для лечения угрей, может сопровождаться развитием побочных эффектов, таких как колики в животе, глоссофития, кашель, диарея, утомляемость, раздражение во рту и другие нежелательные симптомы.

Поэтому существует ясная медицинская и косметическая потребность в лечении расстройств и связанных с ними патологий.

В этом контексте в данном изобретении предлагаются новые производные перекисей, обладающие улучшенной противоугревой эффективностью, являющейся результатом, например, лучшей бактериальной активности, по сравнению с соединениями известного уровня техники, такими как перекись бензоила, в то же время контролирующие потенциальное сенсибилизирующее действие, раздражающее действие, без добавления противовоспалительного компонента.

Таким образом, данное изобретение относится к соединениям следующей общей формулы (I):

в которой:

- Z является кислородом или следующей последовательность:

- Y является водородом или следующей последовательностью:

- V является кислородом или следующей последовательностью:

-R3 и R6 являются, одинаково или независимо, водородом или C_1-4 алкилом;

-R1 и R4 являются, одинаково или независимо, водородом или C_1-4 алкилом;

-R2 и R5 являются, одинаково или независимо, C_1-10 алкилом или C_1-10 алкокси.

В соответствии с данным изобретением предпочтительными соединениями, соответствующими общей формуле (I), являются соединения, имеющие следующие характеристики:

- Z является кислородом или следующей последовательностью:

- Y является водородом или следующей последовательностью:

- V является кислородом или следующей последовательностью:

-R3 и R6 являются, одинаково или независимо, водородом, метилом или этилом;

-R1 и R4 являются, одинаково или независимо, водородом или метилом;

-R2 и R5 являются, одинаково или независимо, C_1-4 алкилом или C_1-4 алкокси.

В соответствии с данным изобретением C_1-4 алкил означает насыщенную линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.

В соответствии с данным изобретением C_1-10 алкил означает насыщенную линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода.

В соответствии с данным изобретением C_1-4 алкокси означает атом кислорода, замещенный C_1-4 алкилом.

В соответствии с данным изобретением C_1-10 алкокси означает атом кислорода, замещенный C_1-10 алкилом.

Среди соединений общей формулы (I), входящих в объем данного изобретения, особенно необходимо отметить следующие:

Пример 1: перекись бис(2-ацетоксиметокси)бензоила

Пример 2: перекись (2-ацетоксиметоксибензоил)бензоила

Пример 3: перекись бис(2-пропионилоксиметокси)бензоила

Пример 4: перекись (2-пропионилоксиметоксибензоил)бензоила

Пример 5: перекись бис(2-бутирилоксиметокси)бензоила

Пример 6: перекись (2-бутирилоксиметоксибензоил)бензоила

Пример 7: перекись бис(2-пентаноилоксиметокси)бензоила

Пример 8: перекись (2-пентаноилоксиметоксибензоил)бензоила

Пример 9: перекись бис(2-изобутирилоксиметокси)бензоила

Пример 10: перекись (2-изобутирилоксиметоксибензоил)бензоила

Пример 11: перекись бис[2-(2,2-диметилпропионилоксиметокси)]бензоила

Пример 12: перекись [2-(2,2-диметилпропионилоксиметокси)бензоил]бензоила

Пример 13: перекись бис[2-(1-ацетоксиэтокси)]бензоила

Пример 14: перекись [2-(1-ацетоксиэтокси)бензоил]бензоила

Пример 15: перекись бис(2-этоксикарбонилоксиметокси)бензоила

Пример 16: перекись (2-этоксикарбонилоксиметоксибензоил)бензоила

Пример 17: перекись бис(2-пропоксикарбонилоксиметокси)бензоила

Пример 18: перекись (2-пропоксикарбонилоксиметоксибензоил)бензоила

Пример 19: перекись бис(2-бутоксикарбонилоксиметокси)бензоила

Пример 20: перекись (2-бутоксикарбонилоксиметоксибензоил)бензоила

Пример 21: перекись бис(2-изопропоксикарбонилоксиметокси)бензоила

Пример 22: перекись (2-изопропоксикарбонилоксиметоксибензоил)бензоила

Пример 23: перекись бис(2-трет-бутоксикарбонилоксиметокси)бензоила

Пример 24: перекись (2-трет-бутоксикарбонилоксиметоксибензоил)бензоила

Пример 25: перекись бис[2-(этоксикарбониламинометокси)]бензоила

Пример 26: перекись [2-(этоксикарбониламинометокси)бензоил]бензоила

Пример 27: перекись бис(2-[(этоксикарбонилэтиламино)метокси])бензоила

Пример 28: перекись (2-[(этоксикарбонилэтиламино)метокси]бензоил)бензоила

Пример 29: перекись бис(2-[(этоксикарбонилметиламино)метокси])бензоила

Пример 30: перекись (2-[(этоксикарбонилметиламино)метокси]бензоил)бензоила

Пример 31: перекись бис(2-[(метилпропоксикарбониламино)метокси])бензоила

Пример 32: перекись (2-[(метилпропоксикарбониламино)метокси]бензоил)бензоила

Пример 33: перекись бис(2-[(бутоксикарбонилметиламино)метокси])бензоила

Пример 34: перекись (2-[(бутоксикарбонилметиламино)метокси]бензоил)бензоила

Пример 35: перекись бис(2-[(изопропоксикарбонилметиламино)метокси])бензоила

Пример 36: перекись (2-[(изопропоксикарбонилметиламино)метокси]бензоил)бензоила

Пример 37: перекись бис(2-[(трет-бутоксикарбонилметиламино)метокси])бензоила

Пример 38: перекись (2-[(трет-бутоксикарбонилметиламино)метокси]бензоил)бензоила

Пример 39: перекись бис[2-(1-этоксикарбонилоксиэтокси)]бензоила

Пример 40: перекись [2-(1-этоксикарбонилоксиэтокси)бензоил]бензоила.

Общее описание способов получения соединений формулы (I) представлено ниже. На этих схемах и в представленном ниже описании способа, если не указано иначе, все заместители такие, как определены для соединений формулы (I).

Если группа Y, определенная в формуле (I), является водородом, соединения общей формулы (I) получают согласно схеме реакции 1 или схеме реакции 2, представленным ниже.

Схема 1

Согласно схеме 1, хлориды кислоты общей формулы (III) получают из карбоновой кислоты (II) способами, выбранными из известных специалистам в данной области техники (EP 1219682). Они включают применение тионилхлорида и пиридина в растворителе, таком как толуол или дихлорметан, например.

Карбоновые кислоты общей формулы (II) получают согласно способам, описанным на схеме 7.

На конечной стадии соединения общей формулы (V) могут быть получены сочетанием между хлористыми ацилами формулы (III) и надкислоты формулы (IV) с применением пиридина в качестве основания в смеси растворителей, таких как дихлорметан и хлороформ (Evanochko, W.T.; Shevlin, P.B.; J. Org. Chem. 1979, 44(24), 4426-4430).

Надкислоту общей формулы (IV) получают согласно способу, описанному на схеме 8, из перекиси бензоила.

Схема 2

Согласно схеме 2 перекиси общей формулы (V) получают сочетанием карбоновых кислот формулы (II) и надкислоты формулы (IV), например, с применением Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида в качестве агента сочетания, например, в смеси растворителей, таких как диэтиловый эфир и дихлорметан (Spantulescu, M.D.; Jain, R.P.; Derksen, D.J.; Vederas, J.C.; Org. Lett. 2003, 5(16), 2963-2965).

Карбоновые кислоты общей формулы (II) получают согласно способам, описанным на схеме 7.

Надкислоту формулы (IV) получают в соответствии со способом, описанным на схеме 8, из перекиси бензоила.

Если группа Y, определенная в формуле (I), не является водородом, если группа R1, определенная в формуле (I), идентична группе R4, если группа R2, определенная в формуле (I), идентична группе R5, и если группа Z, определенная в формуле (I), идентична группе V, соединения общей формулы (I) получают в соответствии со схемой реакции 3 или схемой реакции 4, представленными ниже.

Схема 3

Согласно схеме 3 хлорангидриды общей формулы (VII) получают из карбоновой кислоты (VI) способами, выбранными из известных специалистам в данной области техники (EP 1219682). Они включают применение тионилхлорида и пиридина в растворителе, таком как толуол или дихлорметан, например.

Карбоновые кислота общей формулы (VI) получают согласно способам, описанным на схеме 7.

На конечной стадии соединения общей формулы (VIII) могут быть получены сочетанием между двумя хлористыми ацилами формулы (VII) способами, выбранными из известных специалистам в данной области техники (EP 0108821). Они включают применение перекиси водорода и бикарбоната натрия в растворителе, таком как тетрагидрофуран, например.

Схема 4

Согласно схеме 4 перекиси общей формулы (VIII) получают взаимодействием между двумя карбоновыми кислотами формулы (VI) с применением, например, N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перекиси водорода в смеси растворителей, таких как диэтиловый эфир и дихлорметан (Spantulescu, M.D.; Jain, R.P.; Derksen, D.J.; Vederas, J.C.; Org. Lett. 2003, 5(16), 2963-2965).

Карбоновые кислоты общей формулы (VI) получают в соответствии со способами, описанными на схеме 7.

Если группа Y, определенная в формуле (I), не является водородом, если группа R1, определенная в формуле (I), отличается от группы R4, если группа R2, определенная в формуле (I), отличается от группы R5, и если группа Z, определенная в формуле (I), отличается от группы V, соединения общей формулы (I) получают в соответствии со схемой реакции 5 или схемой реакции 6, представленными ниже.

Схема 5

Согласно схеме 5 хлорангидриды общей формулы (III) получают из карбоновой кислоты (II) способами, выбранными из известных специалистам в данной области техники (EP 1219682). Они включают применение тионилхлорида и пиридина в растворителе, таком как толуол или дихлорметан, например.

Карбоновые кислоты общей формулы (II) получают в соответствии со способами, описанными на схеме 7.

На конечной стадии соединения общей формулы (X) могут быть получены сочетанием между хлористыми ацилами формулы (III) и надкислоты формулы (IX), например, с применением пиридина в качестве основания в смеси растворителей, таких как дихлорметан и хлороформ.

Надкислоту общей формулы (IX) получают в соответствии со способом, описанным на схеме 9, из перекиси, определенной в формуле (VIII).

Схема 6

Согласно схеме 6 перекиси общей формулы (X) получают сочетанием между карбоновыми кислотами формулы (II) и надкислотой формулы (IX), например, с применением Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимидом в качестве сочетающего агента в смеси растворителей, таких как диэтиловый эфир и дихлорметан.

Карбоновые кислоты общей формулы (II) доступны коммерчески или могут быть получены способом, описанным на схеме 7.

Надкислоты общей формулы (IX) получают согласно способу, описанному на схеме 9, из перекиси, определенной в формуле (VIII).

Карбоновые кислоты формулы (II) могут быть получены согласно схеме реакции 7. Карбоновые кислоты формулы (VI) получают согласно той же схеме реакции.

Схема 7

Согласно схеме 7 альдегиды формулы (XIV) получают из альдегида салициловой кислоты (XI) способами, выбранными из известных специалистам в данной области техники (Thomas, J.D.; Sloan, K.B.; Tetrahedron Lett. 2007, 48, 109-112). Они включают применение галогенида формулы (XII) или (XIII) и оснований, таких как триэтиламин, пиридин, карбонат калия, в растворителе, таком как ацетон или дихлорметан, например.

На конечной стадии, карбоновые кислоты общей формулы (II) могут быть получены окислением альдегидов формулы (XIV) перхлоритом натрия в смеси растворителей, таких как вода и трет-бутанол (Marsini, M.A.; Gowin, K.M.; Pettus, T.R.R.; Org. Lett. 2006, 8 (16), 3481-3483).

Надкислоты формулы (IV) могут быть получены согласно схеме реакции 8.

Схема 8

Согласно схеме 8 надкислоту формулы (IV) получают из перекиси дибензоила (XV) способами, выбранными из известных специалистам в данной области техники (US 3075921). Они включают применение перекиси (XV) и натрия в смеси растворителей, таких как метанол и хлороформ.

Надкислоты формул (IX) могут быть получены в соответствии со схемой реакции 9.

Схема 9

Согласно схеме 9 надкислоты формулы (IX) получают из перекиси формулы (VIII) способами, выбранными из известных специалистам в данной области техники (US 3075921). Они включают применение перекиси (VIII) и натрия в смеси растворителей, таких как метанол и хлороформ.

Йодиды формулы (XII) могут быть получены согласно схеме реакции 10 или доступны коммерчески.

Схема 10

Согласно схеме 10 хлориды формулы (XVIII) коммерчески доступны или их получают из хлорангидрида формулы (XVII) способами, выбранными из известных специалистам в данной области техники (Thomas, J.D.; Sloans, K.B.; Synthesis 2008, 2, 272-278 и Majumdar, S.; Sloan, K.B.; Bioorg. Med. Chem. 2006, 16, 3590-3594). Они включают применение триазена или триоксана формулы (XVI) в растворителе, таком как дихлорметан, например.

На конечной стадии йодиды формулы (XII) получают из хлорида формулы (XVIII) способами, выбранными из известных специалистам в данной области техники. Они включают применение хлорида формулы (XVIII) и йодида натрия в растворителе, таком как ацетон, например.

Хлорангидриды формулы (XVII) и триазины или триоксаны формулы (XVI) доступны коммерчески.

В случае если группа Z, определенная в формуле (I), является кислородом и если группа R2, определенная в формуле (I), является C_1-10 алкокси, йодиды формулы (XII) могут быть получены согласно схеме реакции 11.

Схема 11

Согласно схеме 11 хлориды формулы (XVIII) получают из хлорангидрида формулы (XX) способами, выбранными из известных специалистам в данной области техники (Thomas, J.D.; Sloan, K.B.; Tetrahedron Lett. 2007, 48, 109-112). Они включают применение спирта формулы (XIX) и оснований, таких как триэтиламин, пиридин, в растворителе, таком как дихлорметан, например.

На конечной стадии йодиды формулы (XII) получают из хлорида формулы (XVIII) способами, выбранными из известных специалистам в данной области техники (Thomas, J.D.; Sloan, K.B.; Tetrahedron Lett. 2007, 48, 109-112). Они включают применение хлорида формулы (XVIII) и йодида натрия в растворителе, таком как ацетон, например.

Хлорангидриды формулы (XX) и спирты формулы (XIX) доступны коммерчески.

Исследование чувствительности перекисей по сравнению с перекисью дибензоила на Propionibacterium acnes

Принцип тестирования

Целью является оценка антибактериального действия перекисей через измерение минимальной ингибирующей концентрации (МИК). МИК определяют как наименьшую концентрацию продукта, способную ингибировать любой видимый рост.

Микробный штамм и происхождение

Чувствительность продуктов исследуют на двух штаммах Propionibacterium acnes (P. acnes) из Pasteur Institute collection (CIP):

- P. acnes CIP53.117, эквивалент ATCC6919, происхождение: лезии лицевых угрей (1920), источник CRBIP, Pasteur Institute, Paris;

- P. acnes CIPA179, происхождение: сальная железа (1946), источник CRBIP, Pasteur Institute, Paris.

Тестирование на продуктах

Продукты растворяют при 1280 мг/л в смеси абсолютного этанола/стерильного Tween 80/стерильного Wilkins Chalgren бульона (5/10/85 об./об./об.). Применяемые степени разведения адаптированы к способу, описанному в CLSI для способов разведения в жидкой среде. Они включают 10 концентраций от 2,5 мг/л до 1280 мг/л при интервалах соотношения 2.

Суспензию P. acnes получают в бульоне Wilkins Chalgren и калибруют при оптической плотности около 0,4 при длине волны 525 нм. Затем ее разводят до 1/10 в бульоне Wilkins Chalgren и затем помещают в тестовые плюски с получением конечной суспензии около 10⁵-10⁶ КОЕ/мл в каждой тестовой плюске.

Растворы тестируемых продуктов помещают в 96-луночный микропланшет и инкубируют при 36±2°C в анаэробной атмосфере в течение минимум 72 ч. Первую плюску, в которой отсутствует видимый невооруженным глазом рост, считают МИК.

Штамм	Пример № 1	Пример № 2
CIP53.117	320	160
CIPA179	320	80

Пример 1: перекись бис(2-ацетоксиметокси)бензоила

1-1: 2-ацетоксиметоксибензальдегид

20 г (185 ммоль) ацетата хлорметила растворяют в ацетоне, туда добавляют 35 г (230 ммоль) йодида натрия. После перемешивания в течение 24 часов 14,8 г (138 ммоль) салицилового альдегида и 38,20 г (276 ммоль) карбоната калия растворяют в 100 мл ацетона. Смесь перемешивают при комнатной температуре и добавляют свежеприготовленную суспензию ацетата йодметила. После перемешивания в течение 24 часов при 50°C добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле и элюируют смесью гептана/этилацетата, 7/3. 21,79 г 2-ацетоксиметоксибензальдегида получают в виде желтого масла с выходом 98%.

1-2: 2-ацетоксиметоксибензойная кислота

21,79 г (112,2 ммоль) 2-ацетоксиметоксибензальдегида и 100 мл (900 ммоль) 2-метил-2-бутена разбавляют в 400 мл трет-бутанола. Раствор, содержащий 41 г (337 ммоль) гидрофосфата натрия и 35 г (393 ммоль) хлорита натрия в 100 мл воды, добавляют по каплям к реакционной смеси, которую перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь выпаривают при пониженном давлении, и остаток растворяют в дихлорметане. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученное белое твердое вещество осаждают в гептане при 0°C. Осадок фильтруют, затем промывают гептаном и сушат. 14,8 г 2-ацетоксиметоксибензойной кислоты получают в виде белого порошка с выходом 63%.

1-3: перекись бис(2-ацетоксиметокси)бензоила

4,9 г (24 ммоль) N,N'-дициклогексилкарбодиимида растворяют в 50 мл диэтилового эфира при -18°C. Добавляют 3,37 мл (60 ммоль) водного раствора перекиси водорода вместе с 5 г (24 ммоль) 2-ацетоксиметоксибензойной кислоты, растворенной в 50 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 1 часа при -18°C добавляют 50 мл диэтилового эфира, и реакционную смесь фильтруют и затем концентрируют. Полученное твердое вещество осаждают в диэтиловом эфире, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. 3 г перекиси бис(2-ацетоксиметокси)бензоила получают в виде белого твердого вещества с выходом 60%.

¹H-ЯМР/CDCl₃: δ=2,31 (с, 6H), 5,94 (с, 4H), 7,20 (м, 4H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,92 (д, 7,5 Гц, 2H).

Пример 2: перекись (2-ацетоксиметоксибензоил)бензоила

2-1: Пербензойная кислота

19 г (78 ммоль) перекиси дибензила растворяют в 125 мл хлороформа при -5°C. 2,2 г (94 ммоль) натрия, растворенного в 50 мл метанола в потоке азота, добавляют по каплям. После перемешивания в течение 30 минут при -5°C добавляют ледяную воду, и среду подкисляют водным раствором 2 н. серной кислоты. Смесь экстрагируют дихлорметаном, затем органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. 9 г пербензойной кислоты получают в виде белого твердого вещества с выходом 83%.

2-2: перекись (2-ацетоксиметоксибензоил)бензоила

5 г (24 ммоль) 2-ацетоксиметоксибензойной кислоты (полученной по методике примера 1-2) и 3,3 г (24 ммоль) бензолкарбопероксикислоту растворяют в 150 мл смеси диэтилового эфира/дихлорметана, 6/4. Раствор охлаждают до 0°C, затем по каплям добавляют 4,9 г (24 ммоль) N,N'-дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 85 мл диэтилового эфира. После перемешивания в течение 3 часов при 0°C реакционную смесь фильтруют и затем концентрируют. Остаток осаждают в диэтиловом эфире, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. 5 г перекиси (2-ацетоксиметоксибензоил)бензоила получают в виде белого твердого вещества с выходом 63%.

¹H-ЯМР/CDCl₃: δ=2,06 (с, 3H), 5,78 (с, 2H), 7,11 (м, 2H), 7,44 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,52 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=1,72 Гц, J=7,7 Гц, 1H), 8,00 (дд, J=8,5 Гц, J=1,4 Гц, 2H).

Оценка противовоспалительного действия перекисей после однократного местного введения на вызванный TPA отек уха

Принцип тестирования: целью является оценка противовоспалительного действия перекисей через измерение толщины уха мыши после местного нанесения TPA. Противовоспалительное действие определяют как процент ингибирования вызванного TAP отека уха.

Объектом исследования является демонстрация противовоспалительного действия новой перекиси по сравнению с BPO (перекисью бензоила).

Тестирование на продуктах

Отек вызывают однократным местным нанесением 20 мкл TPA, растворенной в ацетоне при 0,01%.

Затем проводят однократное местное нанесение тестируемых соединений, растворенных в растворе TPA.

Способ оценки

Толщину уха измеряют при T6h.

Результаты выражены в процентах на основании ингибирования отека, вызванного нанесением TPA.

Перекись бензоила (BPO) тестируют 2 раза в качестве ссылочной перекиси.

	Отек уха	Ингибирование
Среднее	СО	к TPA (%)
TPA 0,01%	28,80	1,67	N/A
TPA 0,01%+BPO 5%	17,60	4,45	21,4
TPA 0,01%+BPO 5%	20,80	2,59	27,8
TPA 0,01%+пример 2 1%	20,40	2,74	19,7
TPA 0,01%+пример 2 2,5%	14,60	2,73	42,5
TPA 0,01%+пример 2 5%	7,20	1,85	71,7
TPA 0,01%+пример 1 1%	13,80	3,53	45,7
TPA 0,01%+пример 1 2,5%	6,40	1,38	74,8
TPA 0,01%+пример 1 5%	4,60	0,58	81,9

Вывод

Целью этого исследования является демонстрация противовоспалительного действия новых перекисей после однократного местного нанесения в модели вызванного TPA отека уха мыши.

Пример № 2 показал умеренное противовоспалительное действие.

Пример № 1 показал сильное, зависимое от дозы противовоспалительное действие.

По сравнению с BPO при 5% можно ранжировать тестируемые соединения следующим образом.

Пример № 1 при 5% показывает несколько лучший результат по сравнению с примером № 2, и оба превосходят BPO 5%.

1. Соединения следующей общей формулы (I):

в которой:
- Z является кислородом;
- Y является водородом или следующей последовательностью:

- V является кислородом;
- R1 и R4 являются, одинаково или независимо, водородом или C_1-4 алкилом;
- R2 и R5 являются, одинаково или независимо, C_1-10 алкилом.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что:
a. Z является кислородом;
b. Y является водородом или следующей последовательностью:

c. V является кислородом;
d. Rl и R4 являются, одинаково или независимо, водородом или метилом;
e. R2 и R5 являются, одинаково или независимо, C_1-4 алкилом.

3. Соединение по одному из пп.1 или 2, выбранное из группы, включающей следующие соединения:
пример 1: перекись бис(2-ацетоксиметокси)бензоила;
пример 2: перекись (2-ацетоксиметоксибензоил)бензоила.

4. Соединение по п.1 для лечения патологий или расстройств, связанных с присутствием Propionibacterium acnes.

5. Соединение по п.1 для введения в косметическую композицию, отличающееся тем, что оно ингибирует пролиферацию патогенных возбудителей, вовлеченных в развитие расстройств кожи угревого типа, а именно P. acnes.

Изобретение относится к составам композиций на основе пероксида бензоила, используемых для отверждения ненасыщенных полиэфирных смол, а также иных соединений, содержащих двойные связи, и может быть использовано в химической, горной промышленности, строительстве и других отраслях техники.

Способ полимеризации этилен-ненасыщенных мономеров в присутствии диацилпероксидов в качестве источника свободных радикалов // 2318002

Изобретение относится к способам полимеризации этилен-ненасыщенных мономеров в присутствии свободных радикальных инициаторов, включающий следующие стадии: стадию пероксидации, на которой получают водную смесь, включающую диацилпероксид формулы (I) взаимодействием одного или нескольких галогенангидридов кислоты формулы (II) с i) MOOH/M2O2 , где М представляет любой металл или аммонийсодержащую группу, которая будет взаимодействовать с Н2О 2 с образованием МООН/М2О 2 без разложения одного или нескольких пероксидов, присутствующих в процессе, предпочтительно М выбран из группы, состоящей из аммония, натрия, калия, магния, кальция и лития, и/или ii) одной или несколькими перкислотами формулы (III) или с их М солями, в водной фазе.

Способ получения перфтор-2-метил-3-оксагексаноилпероксида // 2241700

Изобретение относится к органической химии, а именно к синтезу перфорированного диацилпероксида, конкретно перфтор-2-метил-3-оксагексаноилпероксида, используемого в качестве инициатора радикальной сополимеризации фторированных олефинов.

Способ и устройство для получения пероксида бензоила // 2218331

Изобретение относится к технологии получения пероксида бензоила взаимодействием бензоилхлорида с пероксидом водорода в водно-щелочной среде при перемешивании и охлаждении.

Способ получения перфтор-2-метил-3-оксагексаноилпероксида // 2213730

Способ получения пероксида бензоила // 2074178

Способ получения пероксида бензоила // 2072988

Изобретение относится к области химической промышленности, конкретно к промышленному получению перекиси бензоила. .

Способ получения диперекисей тетраацилов // 362817

Способ получения диэфиров пероксидикарбоновыхкислот // 323398

Патент 267623 // 267623

Эмульгированная композиция // 2551853

Предложена косметическая эмульсионная композиция для улучшения состояния кожи, которая содержит (A) 0,001-10% масс. органического соединения, имеющего две или более гидроксильных групп, неорганическое значение 220-450 и органическое значение 300-1000; (B) 0,001-10% масс.

Способ получения концентрированных полифенольных экстрактов в результате процесса перемешивания // 2551783

Настоящее изобретение относится к области разработки продуктов пивоваренной промышленности. Согласно изобретению способ получения экстракта полифенолов, образованных в результате процесса пивоварения, включает стадии: контактирование частично очищенного пива со смолой, которая адсорбирует полифенолы; десорбцию полифенолов, адсорбированных на смоле, контактировавшей с частично очищенным пивом; адсорбцию полифенолов на вторую смолу, отличную от первой, причем указанная вторая смола является гидрофобной и неионной; и десорбцию полифенолов, адсорбированных на второй смоле, с использованием органического растворителя, причем способ осуществляют без использования этилацетата.

Композиции, включающие основную аминокислоту и растворимую карбонатную соль // 2550949

Группа изобретений относится к композиции для ухода за полостью рта, способам ее получения и использования. Предлагаемая композиция включает премикс, содержащий аргинин в свободной форме или в форме соли, растворимую карбонатную соль и бикарбонат аргинина, образованный in situ при смешивании аргинина в свободной форме или в форме соли с растворимой карбонатной солью.

Композиция и способ увеличения поглощения фторида с использованием биоактивного стекла // 2549979

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой композицию для ухода за полостью рта в форме зубного лака, содержащую биоактивное стекло и фторид, где указанный фторид присутствует в композиции в количестве вплоть до 5% по массе.

Соединения с древесной ноткой // 2549903

Изобретение относится к соединению с древесной ноткой структурной формулы I. В формуле I цикл с 6 атомами углерода является насыщенным или имеет двойную связь между атомами углерода C1 и C2 или между атомами углерода C1 и C6, R выбран из C2-C5 алкильной или C2-C5 алкенильной группы.

Галогенированные бифенолы в качестве антибактериальных средств // 2549543

Изобретение относится к соединению формулы (I): или его соли, в котором R1 и R5 независимо выбраны из H, OH и алкокси; R2-R4 и R6-R8 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br и I; R9 и R10 представляют собой C2-C8 алкенил; при условии, что по меньшей мере один из R1, R5 и R7 представляет собой ОН или алкокси; по меньшей мере один из R2-R4, R6 и R8 представляет собой F, Cl, Вr или I; и R2 и R6 представляют собой Cl.

Композиции для ухода за полостью рта и способ их получения // 2549483

Изобретение касается способа получения средства для ухода за зубами, содержащего полимерную матричную пленку с ароматизатором с низкой растворимостью. Способ включает: a) получение полимерной матричной пленки, содержащей растворимый в воде полимер и гидрофобную/липофильную добавку и по существу не содержащей ароматизатор с низкой растворимостью; b) получение основы средства для ухода за зубами, содержащей ароматизатор с низкой растворимостью; c) объединение полимерной матричной пленки с полученной основой; и d) выдерживание объединенных полимерной матричной пленки и основы в течение времени, достаточного для переноса эффективного количество указанного ароматизатора из основы средства для ухода за зубами в указанную полимерную матричную пленку.

Натуральное косметическое масло доктора романа караева для ухода за кожей лица и тела // 2549460

Изобретение относится к области косметологии и дерматологии и представляет собой натуральное косметическое масло для ухода за кожей лица и тела на основе оливкового растительного масла, простерилизованного в условиях водяной бани, где в качестве оливкового растительного масла используют оливковое масло высокой степени очистки первого холодного отжима, простерилизованное в условиях водяной бани, с доведенной ее температурой до 100°С, в течение 5-7 ч и обработанное в течение 30-40 мин аппаратом со сверхмалыми величинами электричества в диапазоне от 100 до 500 нА до pH готового продукта 5,1-5,5.

Способ получения композиции // 2549439

Изобретение относится к парфюмерно-косметической промышленности, стоматологии и может быть использовано для изготовления гигиенических и лечебно-профилактических средств для ухода за зубами и полостью рта.

Ингибитор эластазы // 2548794

Изобретение относится к фармацевтической и косметической промышленности, а именно к ингибитору эластазы. Ингибитор эластазы, содержащий в качестве его активных ингредиентов экстракт плодов малины (Rubus idaeus L.) и гидроксипролина в сухом виде в определенном количестве, где экстракт малины получают с использованием растворителя для экстракции, выбранного из группы, состоящей из следующих: вода, метанол, этанол, гидроэтанол, гидро-1,3-бутиленгликоль, ацетон и/или этилацетат.

Эмульгированная композиция // 2551853