Устойчивые при хранении лиофилизованные составы трипептидов



Устойчивые при хранении лиофилизованные составы трипептидов
Устойчивые при хранении лиофилизованные составы трипептидов
Устойчивые при хранении лиофилизованные составы трипептидов

Владельцы патента RU 2684915:

ДР. АУГУСТ ВОЛЬФФ ГМБХ УНД КО. КГ АРЦНАЙМИТТЕЛЬ (DE)

Изобретение относится к лиофилизованным составам лизил-пролил-треонина, в частности к лиофилизованным составам L-лизил-D-пролил-L-треонина, которые устойчивы при хранении, а также к способу получения указанных лиофилизованных составов. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим и косметическим композициям, содержащим лиофилизованные составы, которые используются при терапевтическом и/или профилактическом лечении, для диагностики и/или терапии сопровождающихся болью заболеваний, сопровождающихся зудом заболеваний, воспалительных заболеваний и/или других заболеваний у млекопитающих. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 7 табл., 4 пр.

 

Настоящее изобретение относится к лиофилизованным составам лизил-пролил-треонина, в частности, к лиофилизованным составам L-лизил-D-пролил-L-треонина, которые устойчивы при хранении, а также к способу получения лиофилизованных составов. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим и косметическим композициям, содержащим лиофилизованные составы, которые используются в терапевтических и/или профилактических целях, для диагностики и/или терапии сопровождающихся болью заболеваний, сопровождающихся зудом заболеваний, воспалительных заболеваний и/или других заболеваний у млекопитающих.

Трипептид лизил-пролил-треонин (KPT, KdPT) имеет химическую структуру, которая представлена в виде следующей формулы:

Указанное вещество известно в данной области техники как соединение, эффективное при лечении воспалительных заболеваний (WO 02/064131). Получение лизил-пролил-треонина и его солей описано, например, в патентной заявке ЕР 0 335 662 А1, которая включена в данное описание посредством ссылки. Кроме того, лизил-пролил-треонин коммерчески доступен.

Однако лизил-пролил-треонин обладает высокой гигроскопичностью и легко разрушается с образованием дикетопиперазина лизин-пролина. Кроме того, лизил-пролил-треонин обладает пониженной устойчивостью в растворе, в частности, в водном растворе, где он при обычных условиях в достаточной мере устойчив лишь в течение не более одной недели. Указанные факты приводят к значительному снижению устойчивости при хранении не только соединения как такового, но и содержащих его лекарственных средств. В конечном счете, возникают существенные проблемы, связанные с безопасностью и эффективностью лекарственного средства, содержащего лизил-пролил-треонин в качестве активного ингредиента.

Таким образом, существует потребность в получении лизил-пролил-треонина, обладающего повышенной устойчивостью при хранении. В частности, существует потребность в получении лизил-пролил-треонина в форме, подходящей для введения в качестве лекарственного средства, которое остается безопасным и эффективным в течение длительного периода времени.

Объектом настоящего изобретения является получение устойчивого при хранении лизил-пролил-треонина и содержащих его лекарственных средства, которые остаются безопасными и эффективными в течение длительного периода времени.

Указанная цель неожиданно была достигнута в настоящем изобретении, как указано в прилагаемой формуле изобретения.

В частности, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что лиофилизованные составы лизил-пролил-треонина (т.е. в виде лиофилизата) показывают повышенную устойчивость при хранении, по сравнению с одним лишь лизил-пролил-треонином (т.е. в не лиофилизованной или лиофилизованной форме). Это удивительно, поскольку лиофилизат, который в основном содержит активный ингредиент лизил-пролил-треонин в некристаллической форме, благодаря лиофилизации является более устойчивым, чем сам лизил-пролил-треонин, который, по меньшей мере, частично существует в кристаллической форме. Указанная повышенная устойчивость при хранении еще более удивительна, поскольку лизил-пролил-треонин в лиофилизованных составах имеет гораздо большую площадь поверхности, так что специалист в данной области техники на самом деле должен был бы ожидать меньшую устойчивость при хранении. Другими словами, с точки зрения существующего уровня техники, совершенно неожиданно некристаллические формы лизил-пролил-треонина, также имеющие большую площадь поверхности, оказались менее подвержены деградации с образованием дикетопиперазинов лизин-пролина и, следовательно, более устойчивы при хранении, чем кристаллические формы лизил-пролил-треонина.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является лиофилизованный состав, содержащий лизил-пролил-треонин или его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, лиофилизованный состав предназначен для использования в качестве лекарственного средства, предпочтительно, предназначен для использования при терапевтическом и/или профилактическом лечении, для диагностики и/или терапии сопровождающихся болью заболеваний, сопровождающихся зудом заболеваний, воспалительных заболеваний и/или других заболеваний.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является способ получения лиофилизованного состава и лиофилизованный состав, полученный указанным способом, при этом способ включает следующие стадии:

(a) смешивание следующих компонентов (в любом подходящем порядке): лизил-пролил-треонин или его фармацевтически приемлемая соль; водный носитель; необязательно один или несколько наполнителей; необязательно один или несколько буферных агентов; и необязательно один или несколько агентов, регулирующих рН; получение водного препарата, имеющего величину рН в интервале 3,0-5,0, где свободное основание лизил-пролил-треонин имеет концентрацию 0,1-175 мг/г в пересчете на водный препарат;

(b) лиофилизация водного препарата с получением лиофилизованного состава в твердой форме.

В предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу получения лиофилизованного состава и к лиофилизованному составу, полученному указанным способом, где указанный способ включает следующие стадии (в указанном порядке):

(a) смешивание водного носителя с одним или несколькими буферными агентами;

(b) добавление лизил-пролил-треонина или его фармацевтически приемлемой соли;

(c) добавление одного или нескольких наполнителей и;

(d) необязательно добавление одного или нескольких агентов, регулирующих рН;

с получением водного препарата, имеющего величину рН в интервале 3,0-5,0, где свободное основание лизил-пролил-треонин имеет концентрацию 0,1-175 мг/г в пересчете на водный препарат;

(e) лиофилизация водного препарата с получением лиофилизованного состава в твердой форме.

Водный препарат может представлять собой суспензию/дисперсию или раствор. Более предпочтительно, стадии с (a) по (d) предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения проводят, растворяя компоненты таким образом, чтобы готовый водный препарат представлял собой водный раствор.

Стадию лиофилизации (e) можно осуществить в ампулах, пластиковых упаковках или в любом другом большом сосуде, таком как кассеты или баки из нержавеющей стали, в виде так называемой "объемной лиофилизации".

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической или косметической композиции, содержащей лиофилизованный состав и один или несколько фармацевтических или косметических наполнителей.

Наконец, настоящее изобретение относится к не терапевтическому использованию лиофилизованного состава в качестве косметического средства, предпочтительно, для косметического ухода за кожей и/или слизистой оболочкой млекопитающего.

В настоящем изобретении термин "лизил-пролил-треонин" означает трипептид, состоящий, в указанном порядке, из аминокислоты лизина (Lys), пролина (Pro) и треонина (Thr), известный также как KPT или KdPT (например, из WO 02/064131 или ЕР 0335662). Он включает (L)Lys-(D)Pro-(L)Thr, (L)Lys-(L)Pro-(D)Thr, (L)Lys-(D)Pro-(D)Thr, (L)Lys-(L)Pro-(L)Thr, (D)Lys-(D)Pro-(L)Thr, (D)Lys-(D)Pro-(D)Thr, (D)Lys-(L)Pro-(L) Thr, (D)Lys-(L)Pro-(D)Thr или любые их смеси. (L)Lys-(D)Pro-(L)Thr является предпочтительным.

В соответствии с настоящим изобретением, лизил-пролил-треонин может присутствовать в виде свободного основания или в виде его фармацевтически/косметически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли и/или косметически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению выбраны, например, из группы, которая включает хлориды, бромиды, иодиды, гидрохлориды, гидробромиды, сульфонаты, метансульфонаты, сульфаты, гидросульфаты, сульфиты, гидросульфиты, фосфаты, нитраты, метаноаты, ацетаты, пропионаты, лактаты, цитраты, глутараты, малеаты, малонаты, малаты, сукцинаты, тартраты, оксалаты, фумараты, бензоаты, п-толуолсульфонаты и/или соли аминокислот, предпочтительно, протеиногенных аминокислот. Предпочтительными солями являются сукцинаты, тартраты, оксалаты, фумараты и ацетаты. Наиболее предпочтительными являются ацетаты. Также пригодными, в соответствии с настоящим изобретением, являются сольваты и/или гидраты.

Лизил-пролил-треонин или его соли присутствуют в лиофилизованном составе в количестве, эквивалентном 0,1-50 мг свободного основания в пересчете на 100 мг общей массы лиофилизованного состава. Предпочтительным является количество, эквивалентное 0,4-45 мг свободного основания, более предпочтительно, 0,4-40 мг свободного основания, более предпочтительно, 1-30 мг свободного основания и, еще более предпочтительно, 1-25 мг свободного основания в пересчете на 100 мг общей массы лиофилизованного состава.

Термин "лиофилизованный состав/лиофилизат", используемый в настоящем изобретении, в общем случае означает состав, полученный любым способом лиофилизации и/или сублимационной сушки, известным из данной области техники. Он охватывает состав, который включает лизил-пролил-треонин или его соли и другие подходящие инертные наполнители.

По мере проведения лиофилизации композиции по настоящему изобретению, лизил-пролил-треонин или его соли присутствуют в основном в некристаллической (аморфной) форме. Степень кристалличности можно определить в соответствии со способами, известными в данной области техники, например, с помощью дифракционного рентгеновского анализа или метода DSC.

Устойчивость при хранении лизил-пролил-треонина или его солей, в соответствии с настоящим изобретением, определяют, измеряя количество дикетопиперазина лизина-пролина (DKP), являющегося основным продуктом разложения лизил-пролил-треонина. В общем случае, степень увеличения с течением времени количества дикетопиперазина лизина-пролина в лиофилизованном составе или в фармацевтических/косметических композициях является показателем устойчивости при хранении лизил-пролил-треонина. Чем выше количество DKP, тем менее устойчив при хранении лизил-пролил-треонин и/или содержащий его препарат. Количество дикетопиперазина лизин-пролина может быть определено обычными способами, такими как ВЭЖХ (в частности, ВЭЖХ с обращенной фазой).

Лиофилизованный состав по настоящему изобретению, предпочтительно содержит в качестве дополнительных подходящих наполнителей один или несколько наполнителей и/или один или несколько буферных агентов, а также необязательно один или несколько агентов для регулирования величины рН. Наличие наполнителя и/или буферного агента дополнительно повышает устойчивость при хранении лизил-пролил-треонина в лиофилизованном составе. Необязательный агент для регулирования величины рН позволяет дополнительно регулировать величину рН препарата в определенном диапазоне значений рН, предпочтительно, в диапазоне рН 3-5. Это приводит к дальнейшему увеличению устойчивости при хранении.

Наполнители по настоящему изобретению, предпочтительно, выбраны из группы, состоящей из маннита, сахарозы, глицина, желатина, гидроксипропилкрахмала, карбоната кальция и трегалозы и их смесей. Особенно предпочтительными являются маннит, сахароза и трегалоза или их смеси, в частности, смесь маннита и трегалозы. Наиболее предпочтительной является трегалоза (например, в виде ее дигидрата). Подходящими количествами наполнителя являются 30-95 мг, предпочтительно, 40-90 мг и, более предпочтительно, 40-75 мг в пересчете на 100 мг общей массы лиофилизованного состава.

Буферные агенты, в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно, выбраны из группы, состоящей из лимонной кислоты, дигидрофосфата натрия, уксусной кислоты, янтарной кислоты, глутамата, трис(гидроксиметил)аминометана (Tris) и гистидина, а также из их смесей. Особенно предпочтительными являются лимонная кислота, дигидрофосфат натрия и гистидин, а наиболее предпочтительной является лимонная кислота. Подходящими количествами буферного агента являются 0,5-50 мг, предпочтительно, 1-20 мг, более предпочтительно, 2-18 мг, а еще более предпочтительно, 5-15 мг в пересчете на 100 мг общей массы лиофилизованного состава.

Агент для регулирования величины рН, в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно, выбран из гидроксида натрия и хлористоводородной кислоты. Он позволяет поддерживать определенное значение рН. С точки зрения устойчивости при хранении значение рН лиофилизованного состава, предпочтительно, составляет 3,0-5,0, более предпочтительно, 3,5-4,5. За пределами указанных диапазонов устойчивость при хранении значительно уменьшается. Подходящие количества агента для регулирования вышеуказанных значений рН могут быть легко определены квалифицированным специалистом.

Наиболее предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является комбинация (L)Lys-(D)Pro-(L)Thr (предпочтительно, в виде ацетата), трегалозы или смеси трегалозы и маннита в качестве наполнителя и лимонной кислоты в качестве буферного агента. Лиофилизат может состоять только из указанных компонентов.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены способом, включающим смешивание, в любом порядке, лизил-пролил-треонина или его фармацевтически приемлемой соли, водного носителя, необязательно одного или нескольких наполнителей, необязательно одного или нескольких буферных агентов и необязательно одного или нескольких агентов для регулирования рН с получением водного препарата и с последующей лиофилизацией водного препарата с получением лиофилизованного состава в твердой форме. Предпочтительно, водный носитель сначала смешивают с одним или несколькими буферными агентами; затем добавляют к смеси лизил-пролил-треонин или его фармацевтически приемлемую соль с последующим добавлением одного или нескольких наполнителей. Водный препарат, полученный на стадии смешивания, обычно имеет рН в диапазоне 3,0-5,0, предпочтительно, в диапазоне от 3,5 до 4,5, более предпочтительно, в диапазоне 3,8-4,2. В случае необходимости один или несколько агентов для регулирования рН добавляют для доведения величины рН до указанных выше значений. В водном препарате концентрация (в пересчете на свободное основание) лизил-пролил-треонина находится в диапазоне 0,1-175 мг/г, предпочтительно 0,5-150 мг/г, более предпочтительно 1-140 мг/г, более предпочтительно 2-100 мг/г, более предпочтительно 2-70 мг/г, еще более предпочтительно 4-20 мг/г в пересчете на водный препарат. Кроме того, если он присутствует, концентрация наполнителя в водном препарате находится в диапазоне 50-175 мг/г, предпочтительно 50-150 мг/г, более предпочтительно 50-140 мг/г, более предпочтительно 50-95 мг/г, более предпочтительно 52-80 мг/г, еще более предпочтительно 55-75 мг/г в пересчете на водный препарат. Кроме того, если он присутствует, концентрация буферного агента в водном препарате находится в диапазоне 1-100 мг/г, предпочтительно 2-75 мг/г, более предпочтительно 2,5-40 мг/г, более предпочтительно 2,5-20 мг/г, более предпочтительно 3-15 мг/г, еще более предпочтительно 3,5-9,5 мг/г в пересчете на водный препарат.

Водными носителями, в соответствии с настоящим изобретением, являются водные носители, которые, как известно из уровня техники, пригодны для осуществления способа лиофилизации. Предпочтительными водными носителями являются вода и смеси воды с подходящими органическими растворителями, такими как спирты (например, этанол и/или н-пропанол или изопропанол).

Лиофилизацию, в соответствии с настоящим изобретением, можно осуществить в обычных сублимационных сушилках (таких как Hof Sondernanlagenbau, Lohra/Германия) в обычных условиях или в динамических сублимационных сушилках (таких как Meridion Technologies, Müllheim/Германия). Лиофилизаты можно анализировать с помощью сканирующей электронной микроскопии (SEM) с тем, чтобы оценить их структуру, а общее содержание воды в лиофилизатах можно определить путем колориметрического титрования по Карлу Фишеру. Анализ на чистоту может быть осуществлен с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой.

Лиофилизованный состав по настоящему изобретению может быть восстановлен водным носителем с образованием водного препарата, пригодного для введения в качестве лекарственного средства или для использования в качестве косметического средства. Полученный водный препарат может представлять собой раствор или суспензию, предпочтительно, водный раствор. Восстановление, предпочтительно, осуществляют путем смешивания твердого лиофилизованного состава с водным носителем. Наиболее предпочтительно, восстановление осуществляют непосредственно перед введением получаемого водного препарата нуждающемуся в этом пациенту. Степень разведения определяется как отношение количества лиофилизованного состава (лиофилизата) к количеству водного носителя. Предпочтительно она составляет от 1:0,5 до 1:1000, более предпочтительно от 1:5 до 1:100 и, наиболее предпочтительно от 1:0 до 1:60. Водные носители, используемые для разведения, могут представлять собой водный раствор, который может дополнительно содержать обычные фармацевтически приемлемые наполнители, такие как ароматизаторы, агенты для регулирования величины рН и/или консерванты. Наиболее предпочтительной для восстановления лиофилизата является вода. В соответствии с настоящим изобретением, улучшенная устойчивость твердого лиофилизата (на что указывает пониженное количество DKP, как указано в настоящем описании) также приводит к повышенной устойчивости и качеству водного препарата, также содержащего пониженное количество DKP, по сравнению с растворами KdPT, известными из предшествующего уровня техники.

Восстановление лиофилизованного состава, предпочтительно, осуществляют непосредственно перед введением пациенту, а именно от 10 сек до 20 мин до введения, предпочтительно от 1 до 10 мин до введения, более предпочтительно от 2 до 5 мин до введения.

В качестве альтернативы, вместо разбавления лиофилизованный состав может быть использован как таковой или смешан с одним или несколькими (твердыми) веществами-носителями или дополнительными фармацевтическими наполнителями/вспомогательными веществами, с целью получения (твердой) фармацевтической композиции.

Лиофилизованный состав по настоящему изобретению может быть использован в качестве лекарственного средства, предпочтительно, использован при терапевтическом и/или профилактическом лечении, для диагностики и/или терапии заболеваний, выбранных из группы, включающей или состоящей из сопровождающихся болью заболеваний, сопровождающихся зудом заболеваний, воспалительных заболеваний и/или других заболеваний.

В настоящем изобретении также предлагается применение лиофилизованного состава по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для терапевтического и/или профилактического лечения, диагностики и/или терапии заболеваний, выбранных из группы, включающей или состоящей из сопровождающихся болью или зудом заболеваний, воспалительных заболеваний и/или других заболеваний.

Лиофилизованный состав по настоящему изобретению может быть использован сам по себе или в сочетании с известными веществами, применяемыми для лечения заболеваний, выбранных из группы, которая включает сопровождающиеся болью или зудом заболевания, воспалительные заболевания и/или другие заболевания.

Сопровождающиеся болью заболевания выбраны из группы, включающей боли в спине, боль в области лица, головные боли, мигрень, боли в суставах, синдромы мышечной боли, сопровождающиеся болью воспалительные заболевания, невропатические боли, периферическую боль, периферические повреждения нервов, висцеральную боль, боли в животе, менструальные симптомы, почечную и желчнокаменную боль, зуд, рак и связанную с опухолью боль, симпатическую боль, послеоперационную боль, посттравматическую боль, гипералгезию и/или связанную с воспалением боль.

Воспалительные заболевания выбраны из группы, которая включает воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, в частности, воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и/или язвенный колит, острые или хронические воспалительные изменения при воспалении желчного пузыря, воспалительные псевдополипы, глубокий кистозный колит, кистозный пневматоз кишечника, панкреатит, аппендицит, сердечно-сосудистое воспаление, вызванное атеросклерозом, ишемию, рестеноз и/или васкулит, сепсис, септическую лихорадку, аллергии, астму, синдром Шегрена, воспаление легких, хроническое воспаление дыхательных путей, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), пролиферацию опухолей, метастазы опухолей, отторжение трансплантата, воспалительные заболевания суставов, такие как ревматоидный артрит, вульвовагинит (все случаи) и/или воспалительные заболевания головного мозга, кожи, волосяной фолликулы, мочеполовых путей и глаз. Другие воспалительные заболевания включают синусит, тендосиновит, бурсит, тендинит, латеральный эпикондилит, адгезивный капсулит, остеомиелит, воспаление при остеоартрите, воспаление глаз, связанное с отитом воспаление и аутоиммунное воспаление.

Зуд (чесотка) является частым симптомом при кожной терапии и обычно воспринимается как тип болевого раздражителя. Ощущение зуда вызывает желание почесать пораженный участок. Кожа, поврежденная при расчесывании, является хорошей питательной средой для возбудителей инфекционных заболеваний, и воспаление оцарапанных открытых участков кожи случаются часто. Сопровождающиеся зудом заболевания кожи и волос выбраны из группы, включающей чесотку, псориаз, псориатический артрит, контактный дерматит, атопическую экзему, склеродермию и другие фиброзные заболевания, системную красную волчанку, крапивницу, красный плоский лишай, лимфому и/или аллергические заболевания или заболевания, характеризующиеся поражением мастоцитов.

Болезни, имеющие отношение к настоящему изобретению, также включают другие заболевания, такие как гипонатриемия, отек, непроходимость кишечника, кашель, глаукома, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера.

Органами, которые вовлекаются в сопровождающиеся болью или зудом заболевания и/или воспалительные заболевания, являются, в частности, так называемые барьерные органы, например, желудочно-кишечный тракт, кожа, легкие, мочеполовой тракт; мозг; наружный слуховой проход, нос и горло; зубы; кости; печень; и волосы. В частности, предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к лечению заболеваний барьерных органов.

Болезни желудочно-кишечного тракта выбраны из группы, включающей синдром раздраженного кишечника, желудочные поражения, желудочно-кишечные язвы, экзогенные и эндогенные повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, нарушения функций желудочно-кишечного тракта, аденому, в частности, в кишечнике, и/или ювенильные полипы.

Болезни легких (респираторные заболевания) включают воспалительное заболевание легких, обструктивные заболевания легких, такие как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), рестриктивные легочные процессы, инфекции дыхательных путей, такие как инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, злокачественные опухоли и доброкачественные опухоли, заболевания плевральной полости, заболевания легких, сосудистые заболевания легких и заболевания неонатального возраста.

Болезни мочеполового тракта включают анальгетическую нефропатию, рак мочевого пузыря, грыжу мочевого пузыря (опущение мочевого пузыря), терминальную стадию почечной недостаточности (ESRD), гломерулонефрит, гломерулосклероз, синдром Гудпасчера, гематурию (кровь в моче), гемолитический уремический синдром, нефропатию иммуноглобулина А (IgA), импотенцию/эректильную дисфункцию, интерстициальный цистит, рак почки, камни в почках, трансплантацию почки, мужской фактор бесплодия, нефротический синдром, нейрогенный мочевой пузырь, болезнь Пейрони и поликистоз почек.

Другие заболевания, которые можно лечить с помощью соединений по настоящему изобретению, описаны в заявке US 2011/0212882 А1, которая включена в данное описание посредством ссылки.

Предпочтительно, лиофилизованный состав и фармацевтическую или косметическую композицию, содержащую лиофилизованный состав, используют для лечения и/или профилактики воспалительных заболеваний кожи, воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, воспалительных заболеваний сосудов (крови), аутоиммунного воспаления, аллергических реакций и/или отторжения трансплантатов.

Лиофилизованный состав по настоящему изобретению также может быть использован в качестве косметического средства, в частности, для не терапевтического/косметического ухода за кожей и/или слизистых оболочек млекопитающего.

Лиофилизованный состав, либо в твердой форме, либо в восстановленной форме, по настоящему изобретению или композиции, содержащие лиофилизованный состав, можно вводить системно или наносить местно. Предпочтительно, лиофилизованный состав или композиции по настоящему изобретению вводят системно в твердой форме (либо как таковой, либо в виде смеси с одним или несколькими (твердыми) веществами-носителями или с другими фармацевтическими наполнителями/вспомогательными веществами) или в восстановленной форме, в частности, в виде водного раствора или суспензии.

В контексте настоящего изобретения под термином "профилактическое лечение" следует понимать, в частности, то, что лиофилизованный состав по настоящему изобретению может быть введен прежде, чем возникают симптомы болезни, или когда существует риск заболевания.

В соответствии с настоящим изобретением, лиофилизованный состав, либо в твердой форме, либо в форме восстановленного лиофилизованного состава, предпочтительно, в виде водного раствора или суспензии, может быть введен обычными способами, например, перорально, дермально, интраназально, через слизистую оболочку, внутрилегочно, энтерально, трансбуккально, ректально, внутриуретрально, в ухо, путем ингаляции, при помощи инъекции, например, внутривенно, парентерально, внутрибрюшинно, внутрикожно, подкожно и/или внутримышечно, и/или же местно, например, нанесен на болезненные участки тела. Пероральное введение и введение путем инъекции являются особенно предпочтительными. Пероральное введение является наиболее предпочтительным.

Лиофилизованный состав по настоящему изобретению может быть использован, в частности, для приготовления лекарственных средств (фармацевтических композиций) путем приготовления подходящей дозированной формы, по меньшей мере, вместе с одним веществом-носителем или вспомогательным веществом. Как уже указано выше, одной из предпочтительных форм, в соответствии с настоящим изобретением, является восстановленная форма с водным носителем. В общем случае подходящими формами являются, например, растворы для инъекций, капли, соки, сиропы, спреи, суспензии, таблетки, пленки, капсулы, пластыри, суппозитории, мази, кремы, лосьоны, гели, эмульсии, аэрозоли, либо лекарственные формы, состоящие из множества частиц, например, в форме таблеток или гранул. Указанный состав также может быть использован в виде индивидуальных упаковок в форме бумажных трубочек или саше.

Фармацевтические лекарственные формы с замедленным высвобождением (составы с пролонгированным высвобождением) являются еще более предпочтительными для перорального введения соединений по настоящему изобретению. Примерами композиций с замедленным высвобождением являются матричные таблетки с замедленным высвобождением, многослойные таблетки, покрытие которых может быть, например, разработано таким образом, чтобы оно было устойчивым к действию желудочного сока; примером являются покрытия на основе шеллака, капсулы или составы с замедленным высвобождением, использующие биологически разлагаемые полимеры, например, полимеры на основе поли(молочной кислоты).

Обычные физиологически приемлемые фармацевтические или косметические вспомогательные вещества, которые, предпочтительно, выбраны из группы, включающей вещества-носители, наполнители, растворители, разбавители, смачивающие агенты, эмульгаторы, красители, консерванты, разрыхлители, смазывающие вещества, соли для регулирования осмотического давления, буферные вещества, ароматизаторы и/или связующие вещества, могут быть добавлены к лиофилизованному составу (либо в твердой форме, либо в восстановленном водном препарате) и, таким образом, могут быть использованы для получения фармацевтических и косметических композиций.

Лиофилизованный состав (и содержащие его фармацевтические композиции) по настоящему изобретению могут вводиться нуждающимся в этом пациентам, например, один или несколько раз в день в зависимости, среди прочего, от фактической фармацевтической лекарственной формы, способа введения и заболевания, которое подлежит лечению.

Далее настоящее изобретение описывается более подробно со ссылкой на конкретные примеры.

Краткое описание чертежей

На фигуре 1 приведены изображения лиофилизата, полученные с помощью сканирующей электронной микроскопии, который готовят путем лиофилизации водных препаратов, содержащих 4 мг/г, 10 мг/г и 20 мг/г KdTP в виде основания, соответственно. Три изображения в верхнем ряду получены при 100-кратном увеличении; три изображения в нижнем ряду получены при 500-кратном увеличении. Изображения указывают на некристаллическую (аморфную) форму лиофилизата, имеющего губчатую структуру.

На фигуре 2 приведены изображения, получены с помощью оптической микроскопии, одного лишь KdPT-ацетата в кристаллической форме.

ПРИМЕРЫ

1. Приготовление лиофилизованного состава по настоящему изобретению

Приблизительно 60% требуемой для приготовления инъекций воды (вода для инъекций; 18-22°С) помещают в стеклянный химический стакан. В указанный химический стакан помещают необходимое количество моногидрата лимонной кислоты и растворяют при постоянном помешивании. Необходимое количество активного ингредиента KdPT-ацетата помещают в химический стакан и растворяют, постоянно перемешивая. Требуемое количество дигидрата трегалозы помещают в химический стакан и растворяют при постоянном помешивании. Измеряют величину рН и при необходимости корректируют с помощью 1 М раствора гидроксида натрия до pH 3,8-4,2. Значения больше 4,2 не корректируют. Препарат дополняют с помощью воды для инъекций до конечного веса. Проверяют значение рН и при необходимости исправляют с помощью 1 М раствора гидроксида натрия до pH 3,8-4,2. Значения больше 4,2 не корректируют. Фильтруют с помощью ПТФЭ фильтра 0,2 мкм. Подробные композиции приготовленных водных препаратов приведены ниже:

Таблица 1
20 мг/г
Свободное основание KdPT 20,0 мг
Моногидрат лимонной кислоты 9,2 мг
Дигидрат трегалозы 55,26 мг
1M раствор гидроксида натрия достаточное количество
Вода для инъекций добавить до 1000,0 мг

Таблица 2
10 мг/г
Свободное основание KdPT 10,0 мг
Моногидрат лимонной кислоты 9,2 мг
Дигидрат трегалозы 55,26 мг
1M раствор гидроксида натрия достаточное количество
Вода для инъекций добавить до 1000,0 мг

Таблица 3
4 мг/г
Свободное основание KdPT 4,0 мг
Моногидрат лимонной кислоты 9,2 мг
Дигидрат трегалозы 55,26 мг
1M раствор гидроксида натрия достаточное количество
Вода для инъекций добавить до 1000,0 мг

Флаконы моют в ультразвуковой ванне в течение 15 мин в чистой воде. Затем флаконы сушат и подвергают апирогенной обработке при 300°С в течение 2-х час. После охлаждения флаконы с помощью пипетки заполняют соответствующим водным препаратом, приведенном выше в таблицах 1-3, и пробки устанавливают в положение лиофилизации. Заполненные флаконы переносят в сублимационную сушилку (от компании Hof Sonderanlagenbau). Устанавливают тепловой экран из двух рядов пустых флаконов, чтобы минимизировать внешнее воздействие температуры на заполненные ампулы во время лиофилизации. Растворы в ампулах подвергают лиофилизации. После этого камеру сублимационной сушки освобождают от газов, продувая азотом при давлении 500 мбар, и ампулы закрывают. После продувки до атмосферного давления пробирки закрывают крышками и хранят при температуре 5°С.

Параметры процесса лиофилизации, в частности, давление и температуру на полке регистрируют с помощью управляющего компьютера и визуализуют в виде графика. Мониторинг с помощью термопары внутри флаконов во время процесса лиофилизации помогает определить необходимое время сушки.

Лиофилизаты исследуют в стеклянных флаконах. При отработке процесса лиофилизаты извлекают из флакона и делают радиальные сечения, чтобы проинспектировать внутреннюю часть.

Лиофилизаты анализируют с помощью SEM, чтобы оценить их структуру. С помощью SEM можно обнаружить незначительные дефекты лиофилизатов, которые не видны невооруженным глазом. Лиофилизаты разламывают, и на вертикальную часть излома в течение 30 сек напыляют тонкий слой золота в атмосфере аргона 10-1 мбар и при токе распыления 20 мА. Расстояние между образцом и источником золота составляет приблизительно 8 см. Анализ с помощью SEM проводят при увеличении 50x, 100x, 250x и 500x. Некоторые результаты приведены на фигуре 1.

2. Определение устойчивости лиофилизованного состава по настоящему изобретению

Устойчивость трех лиофилизатов по настоящему изобретению, полученных из водных препаратов, которые приведены в таблицах 1-3 (пример 1: 20 мг/г, пример 2: 10 мг/г и пример 3: 4 мг/г), определяют, как описано выше в п. 1, путем измерения в них количества дикетопиперазина лизин-пролина (DKP) с помощью ВЭЖХ после периода хранения 24 месяцев при температуре 25°C. Результаты приведены в таблице 4. Для сравнения то же самое определение проводят с самим твердым соединением KdPT. Результаты приведены в таблице 5. Количество DKP во всех примерах и сравнительных примерах коррелирует с устойчивостью KdPT, т.е. чем выше количество DKP, тем менее устойчив KdPT.

Измерения с помощью ВЭЖХ проводят при следующих условиях:

Колонка: Synergi Hydro RP (4 мкм) 80 Å 250×4,6 мм
Элюент: A: хлорная кислота в воде
B: хлорная кислота в смеси вода/ацетонитрил

Градиент:

Время (мин) Элюент A (%) Элюент В (%)
0 100 0
30 98 2
42 98 2
52 0 100
62 100 0
72 100 0

Инжектируемый объем: 25 мкл
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Температурный режим термостата 30°С
Температура автодозатора: 5°С
Детектирование: УФ 220 нм

Получены следующие результаты:

Таблица 4
(Примеры 1-3 по настоящему изобретению)
Пример 1 0 месяцев 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев 18 месяцев 24 месяца
0,4 0,5 0,5 0,5 0,5 0,6 0,8
Пример 2 0 месяцев 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев 18 месяцев 24 месяца
0,4 0,4 0,4 0,5 0,6 0,6 0,6
Пример 3 0 месяцев 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев 18 месяцев 24 месяца
0,4 0,4 0,4 0,5 0,5 0,6 0,4

Полученные данные представляют собой величины % DKP от количества свободного основания KdPT.

Как видно из таблицы 4, количества DKP, измеренные в течение 24 месяцев, остаются практически постоянными во всех примерах 1-3 (Пример 1: от 0,4 до 0,8%; пример 2: от 0,4 до 0,6%; пример 3: от 0,4 до 0,4%). Полученные результаты ясно свидетельствуют об устойчивости при хранении KdPT в виде лиофилизатов по настоящему изобретению.

Таблица 5
(Сравнительный пример 1)
Сравнитель-ный пример 0 месяцев 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев 18 месяцев 24 месяца
(%) 0,7 1,7 2,1 2,4 3,9 3,6 4,5

Полученные данные представляют собой величины % DKP от количества свободного основания KdPT.

Из таблицы 5 очевидно, что количества DKP, измеренные в течение 24 месяцев, значительно увеличились в сравнительном примере 1 (сравнительный пример 1: от 0,7 до 4,5%). Кроме того, белый порошок после 12 месяцев приобрел желтоватый цвет, указывающий на увеличенное количество примесей DKP вследствие постепенного разрушения KdPT. Полученные результаты ясно свидетельствуют о пониженной устойчивости при хранении твердого соединения KdPT, известного из предшествующего уровня техники.

3. Прямое прессование (сравнительный пример 2)

3.1 Методика

Вместо лиофилизации проводят прямое прессование KdPT с подходящими наполнителями. Для прямого прессования готовят конечную смесь, содержащую KdPT, наполнители для прямого прессования, разрыхлители и скользящие/смазывающие вещества (см. ниже). Подходящее количество полученного состава затем прессуют на кулачковом прессе с использованием пуансонов (выпуклых) диаметром 9 мм.

3.2 Составы

Эксперименты с прямым прессованием (DC) проводят, используя различные наполнители, обычно используемые для проведения прямого прессования. Используют следующие вспомогательные вещества для прямого прессования:

MCC 101 (микрокристаллическая целлюлоза)

Сорбит DC

Galen IQ 720 (изомальт)

Трегалоза

Маннит 200 DC

Указанные инертные наполнители используют примерно в 3- или 4-кратном избытке, по сравнению с KdPT. Дополнительно к конечной смеси для прессования добавляют диоксид кремния и стеарат магния в обычных количествах. Разрыхлитель (кроскармеллозу) добавляют к полученной композиции для получения удовлетворительного времени полного распада. Выбранная масса таблетки для всех составов приблизительно равна 250-270 мг.

На составы дополнительно наносят покрытие, чтобы увеличить устойчивость KdPT в готовой таблетке. В качестве покрытия используют полимер ПВС (поливиниловый спирт). Качество использованного покрытия соответствует готовой к употреблению системе Opadry II white от компании Colorcon. Количество нанесенного полимера составляет приблизительно 4% и представляет собой обычное количество нанесенного для получения слоя, стойкого к действию водяного пара.

Испытания покрытия проводят с использованием лабораторного устройства для нанесения покрытий Glatt GC 300 с объемом партии приблизительно от 1,2-1,4 кг.

В следующем примере таблетку изготавливают путем прямого прессования в соответствии с описанной выше методикой. На основу из ПВС (т.е. готовую к употреблению систему Opadry II white) наносят дополнительное покрытие в качестве барьера для водяного пара.

Таблица 6
Соединение Функция Количество мг/единица
KdPT Активный фармацевтический ингредиент 63,61*
MCC 101 Наполнитель 177,89
Syloid AL-1 Скользящее вещество 12,5
Стеарат Mg Смазывающее вещество 1,5
Кроскармелоза Разрыхлитель 13,0
Syloid 244 FP Скользящее вещество 1,5
Общая масса сердцевины 270,0
Покрытие
Покровная система Opadry II white 11,0
Общее количество 281,0
* соответствует 50 мг свободного основания KdPT

Образцы упаковывают в блистерную упаковку Alu/Alu в контролируемых климатических условиях.

3.3 Результаты

Составы, содержащие MCC 101, сорбит DC и Galen IQ 720 (изомальт) показывают удовлетворительную способность к прессованию при прямом прессовании. Трегалоза не прессуется (не удается получить таблетки с удовлетворительной твердостью). Готовая смесь для таблеток на основе сорбита, изомальта и MCC может быть спрессована в таблетки с сопротивлением раздавливанию в диапазоне 50-80 ньютон и даже выше. Время распада для всех препаратов составляет не более 5 мин. Таблеткой с самой высокой устойчивостью является таблетка, в которой используют MCC 101, как указано выше в таблице 6.

Таблица 7
Сравнительный пример 2 0 месяцев 0,5 месяцев 1 месяц 3 месяца
(%) 0,35 0,49 0,62 1,19

Полученные данные представляют собой величины % DKP от количества свободного основания KdPT.

Из таблицы 7 видно, что количество DKP, измеренное в течение 3 месяцев, значительно увеличилось в сравнительном примере 2 (сравнительный пример 2: от 0,35 до 1,19% после 3-х месяцев). Эти результаты ясно указывают на пониженную устойчивость при хранении не лиофилизованного состава KdPT, несмотря на нанесенное покрытие.

4. Приготовление фармацевтической композиции

Лиофилизаты по примерам 1-3, полученные, как описано выше в пункте 1, восстанавливают, путем добавления 5 мл воды для инъекций с образованием водных растворов, соответственно, например, для перорального введения. При желании к водному раствору или, в качестве альтернативы, к воде для инъекций до восстановления могут быть дополнительно добавлены обычные фармацевтически приемлемые наполнители, такие как ароматизаторы, агенты для регулирования рН и/или консерванты.

1. Лиофилизованный состав, обладающий противовоспалительным и анальгетическим действием, содержащий лизил-пролил-треонин или его фармацевтически приемлемую соль, дополнительно содержащий один или несколько наполнителей и один или несколько буферных агентов, где наполнитель выбран из группы, состоящей из маннита, сахарозы и трегалозы, и где буферный агент выбран из группы, состоящей из лимонной кислоты, дигидрофосфата натрия, уксусной кислоты, янтарной кислоты, глутамата, Tris и гистидина.

2. Лиофилизованный состав по п. 1, дополнительно содержащий один или несколько агентов для регулирования рН.

3. Лиофилизованный состав по п. 1 или 2, получаемый путем лиофилизации водного препарата, имеющего рН 3,0-5,0, где водный препарат включает:

(i) лизил-пролил-треонин или его фармацевтически приемлемую соль, где свободное основание имеет концентрацию 0,1-175 мг/г в пересчете на водный препарат,

(ii) водный носитель,

(iii) один или несколько наполнителей, где наполнитель выбран из группы, состоящей из маннита, сахарозы и трегалозы, и

(iv) один или несколько буферных агентов, где буферный агент выбран из группы, состоящей из лимонной кислоты, дигидрофосфата натрия, уксусной кислоты, янтарной кислоты, глутамата, Tris и гистидина.

4. Лиофилизованный состав по любому из пп. 1-3, где лизил-пролил-треонин представляет собой (L)Lys-(D)Pro-(L)Thr, (L)Lys-(L)Pro-(D)Thr, (L)Lys-(D)Pro-(D)Thr, (L)Lys-(L)Pro-(L)Thr, (D)Lys-(D)Pro-(L)Thr, (D)Lys-(D)Pro-(D)Thr, (D)Lys-(L)Pro-(L)Thr, (D)Lys-(L)Pro-(D)Thr или их смеси.

5. Лиофилизованный состав по любому из пп. 2-4, где агент для регулирования рН представляет собой кислоту или основание, поддерживающие значение рН на уровне 3,0-5,0, которые выбраны из гидроксида натрия и хлористоводородной кислоты.

6. Лиофилизованный состав по любому из пп. 1-3 для применения при терапевтическом и/или профилактическом лечении заболеваний, выбранных из группы, которая включает сопровождающиеся болью заболевания, сопровождающиеся зудом заболевания, воспалительные заболевания.

7. Способ получения лиофилизованного состава по любому из пп. 1-6, который включает следующие стадии:

(a) смешивание в любом порядке следующих компонентов:

(i) лизил-пролил-треонина или его фармацевтически приемлемой соли,

(ii) водного носителя,

(iii) одного или нескольких наполнителей, выбранных из маннита, сахарозы и трегалозы,

(iv) одного или нескольких буферных агентов, выбранных из группы, состоящей из лимонной кислоты, дигидрофосфата натрия, уксусной кислоты, янтарной кислоты, глутамата, Tris и гистидина, и

(v) если присутствует, одного или нескольких агентов для регулирования рН;

с получением водного препарата, имеющего рН в интервале 3,0-5,0, где свободное основание лизил-пролил-треонина имеет концентрацию 0,1-175 мг/г в пересчете на водный препарат;

(b) лиофилизация водного препарата с получением лиофилизованного состава в твердой форме.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине и фармации. Предложено анальгезирующее и противовирусное средство, включающее замещенную 2-[1-(1Н-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пропановую кислоту формулы (I) в качестве активного вещества.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства, обладающего противовоспалительной и гепатопротекторной, желчегонной активностями.

Изобретение относится к замещенным производным пиразоло[1,5-а]пиридина формулы (IIB) или к его фармацевтически приемлемым солям, в которой Е обозначает -СН2-; Q обозначает -СН2-; Z обозначает водород или метил; V обозначает C-R22 или N; R12 обозначает водород; R15 обозначает дифторметоксигруппу; R16 обозначает водород; R21 обозначает гидрокси(С1-Сб)алкил; или R21 обозначает пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, любая из этих групп необязательно может содержать один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-С6-алкил, C1-С6-алкилсульфонил, оксогруппу и карбоксигруппу; R22 обозначает водород, галоген или С1-C6-алкил; и R23 обозначает водород, С1-С6-алкил, трифторметил или С1-С6-алкоксигруппу.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к {1-[(2,5-диметилфенил)метил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-2-ил}(пиридин-4-ил)метанолу. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на его основе, его применению и способу лечения ревматоидного артрита и/или болезни Крона.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению, выбранному из 4-{1-[(2,5-дихлорфенил)метил]-2-метил-6,7-дигидро-4Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил}-N,N-диметилпиридин-2-амина и {1-[(2,5-дихлорфенил)метил]-2-(пиридин-3-илоксиметил)-6,7-дигидро-4Н-имидазо-[4,5-с]пиридин-5-ил}(морфолин-4-ил)метанона.

Изобретение относится к гетероциклическому соединению формул IIс или IIе, где R1 представляет собой C1-С6алкил; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород; каждый из R4a и R4b независимо представляет собой водород или фтор; R5a и R5b независимо представляют собой водород или C1-С3алкил; и R6 представляет собой водород.

Настоящее изобретение относится к способу получения N-(нафталин-2-ил)бензамидина формулы I путем взаимодействия замещенного ариламина с бензонитрилом в присутствии катализатора безводного хлорида алюминия при нагревании с последующим выделением готового продукта, при этом в качестве замещенного ариламина используют нафталин-2-амин, процесс ведут при мольном соотношении бензонитрила с нафталин-2-амином и безводным хлоридом алюминия, равном 1:1:1, причем катализатор добавляют порциями по мере достижения однородности смеси, после добавления всей массы катализатора смесь быстро доводят до 180°С и прекращают синтез, а готовый продукт выделяют кислотно-основным переосаждением из водных растворов.

Изобретение также относится к противовирусному производному общей формулы (I), фармацевтическим композициям на его основе, способу его получения, которые могут быть использованы в фармацевтической и медицинской отрасли: ,где R1=CnH2n+1, R2=CnH2n+1, R3=H или R1-R2=-CH2-, R3=CnH2n+1; n=1-30.

Изобретение относится к соединению, которое представляет собой 5-[(2,5-диметилфенил)метил]-6-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[2,1-b]-тиазол. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей свойствами модулятора активности TNFα, содержащей эффективное количество 5-[(2,5-диметилфенил)метил]-6-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[2,1-b]-тиазола совместно с фармацевтически приемлемым носителем.

Данное изобретение относится к фармацевтике. Предложены способы получения стабильного фармацевтического препарата однодоменной антигенсвязывающей молекулы (SDAB), содержащего лиопротектор, гистидиновый буфер и SDAB, содержащую по меньшей мере две однодоменных молекулы, где одна однодоменная молекула связывается с человеческим сывороточным альбумином (HSA) и по меньшей мере одна другая однодоменная молекула связывается с другим антигеном-мишенью человека или его эпитопом.

Настоящее изобретение относится к композиции для повышения синтеза коллагена и снижения образования окислителей в коже. Композиция для повышения синтеза коллагена и снижения образования окислителей в коже, содержащая по меньшей мере один ретинальдегид и/или один из его стереоизомеров, выбранных из транс-цис-ретинальдегида, полностью транс-ретинальдегида или смеси этих двух стереоизомеров, и от 0,01 до 2 масс.

Группа изобретений относится к медицине и касается лечения зуда у пациента, который нуждается в таком лечении. Указанное лечение включает стадию, на которой вводят пациенту терапевтически эффективное количество 3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-4-(4-фторфенил)-1,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидроизоиндол-2-ил]циклопент-2-ен-1-она (серлопитанта) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа.

Изобретение относится к области косметологии и дерматологии и представляет собой композицию для лечения заболеваний кожи в связи с дефицитом физиологических запасов витамина А в коже, содержащую в качестве активного ингредиента ретинальдегид и глицилглицинолеамид и по меньшей мере один дерматологически приемлемый носитель.
Изобретение относится ветеринарии, а именно к лекарственным средствам, обладающим противовоспалительным, противозудным и регенерирующим действием при воспалительных заболеваниях кожи.

Изобретение относится к косметической промышленности, а именно к композиции, облегчающей зуд и покраснения после укусов насекомых. Композиция против зуда и покраснений на коже после укусов насекомых для использования в составе косметических средств, представляющая собой смесь на основе облепихового масла с эфирными маслами пихты, чабреца, кедра и змееголовника, при определенном соотношении указанных компонентов.

Изобретение относится к области ветеринарной медицины и предназначено для борьбы с демодекозом собак. В качестве инсектоакарицидного средства используют композицию при следующих соотношениях компонентов, мас.

Изобретение относится к соединению общей формулы А или его фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение для профилактики, лечения или облегчения состояний, сопровождаемых зудом кожи.

Изобретение относится к соединениям формулы (1) ,а также к композициям на их основе для косметического ухода за кожей и/или слизистой оболочкой млекопитающих. Технический результат: получены новые соединения, пригодные для использования в качестве дерматологического средства при лечении и/или профилактике воспаления, раздражения, чесотки, зуда, боли, отечности и/или предаллергических или аллергических состояний.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения больных красным плоским лишаем. Для этого на фоне стандартной комплексной медикаментозной терапии дополнительно вводят селанк в форме 0,15% назальных капель ежедневно по 2 капли в каждую ноздрю 3 раза в день курсом 10 дней.

Изобретение относится к области медицины, в частности к дерматологии и косметологии, и представляет собой применение водного раствора бактериородопсина штамма галофильных бактерий Halobacterium salinarum ВКПМ В-11850, содержащего бактериородопсин в концентрации 0,24 %-0,75 %, в качестве косметического средства для ухода за кожей или в качестве лечебного средства при комплексном лечении дерматозов.

Данное изобретение относится к фармацевтике. Предложены способы получения стабильного фармацевтического препарата однодоменной антигенсвязывающей молекулы (SDAB), содержащего лиопротектор, гистидиновый буфер и SDAB, содержащую по меньшей мере две однодоменных молекулы, где одна однодоменная молекула связывается с человеческим сывороточным альбумином (HSA) и по меньшей мере одна другая однодоменная молекула связывается с другим антигеном-мишенью человека или его эпитопом.

Изобретение относится к лиофилизованным составам лизил-пролил-треонина, в частности к лиофилизованным составам L-лизил-D-пролил-L-треонина, которые устойчивы при хранении, а также к способу получения указанных лиофилизованных составов. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим и косметическим композициям, содержащим лиофилизованные составы, которые используются при терапевтическом иили профилактическом лечении, для диагностики иили терапии сопровождающихся болью заболеваний, сопровождающихся зудом заболеваний, воспалительных заболеваний иили других заболеваний у млекопитающих. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 7 табл., 4 пр.

Наверх