Способы ингибирования лейкотриен- а4-гидролазы

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и касается лечения состояния, поддающегося облегчению путем ингибирования активности лейкотриен-А₄-гидролазы у пациента-человека. Для этого указанному пациенту-человеку вводят соединение, представляющее собой 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-оксазол-2-илфенокси]фенил}метил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]метил}бензойную кислоту, в дозе от 5 до 50 мг, при этом указанное соединение вводят перорально, и при этом указанное состояние представляет собой воспаление легких или воспаление дыхательных путей, выбранное из группы, состоящей из кистозного фиброза, легочного фиброза, хронической обструктивной болезни легких и интерстициального заболевания легких, ассоциированного с системным склерозом. Указанная доза обеспечивает содержание соединения в плазме крови, превышающее IC50 в течение по меньшей мере 12 часов. Изобретение обеспечивает эффективное лечение указанных состояний у пациента. 13 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 пр.

 

РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/776981, поданной 12 марта 2013 года. Содержание вышеуказанной заявки полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

ЛТА₄-гидролаза представляет собой мономерный растворимый цинксодержащий металлофермент, имеющий молекулярную массу 69 кДа. Он катализирует две реакции: стереоспецифическую эпоксидгидролазную реакцию превращения ЛТА₄ в лейкотриен В₄ (ЛТВ₄) и пептидазное расщепление хромогенных субстратов. Лейкотриен В₄ (ЛТВ₄) представляет собой основной провоспалительный медиатор. Известно, что уровни ЛТА₄-гидролазы и рецепторов ЛТВ₄ повышены при ряде легочных заболеваний человека, включая кистозный фиброз, астму и хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ). Кроме того, повышенные уровни ЛТА₄-гидролазы были обнаружены в активных очагах демиелинизации в мозгу у пациентов с рассеянным склерозом (PC).

Ингибиторы ЛТА₄-гидролазы были описаны, например, в патенте США №7737145 и публикации заявки на патент США №20100210630А1, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Конкретный ингибитор ЛТА₄-гидролазы, описанный в этих патентных публикациях, представляет собой 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-оксазол-2-илфенокси]фенил}метил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]метил}бензойную кислоту. В доклинических исследованиях было показано, что данное соединение замедляло прогрессирование хронического воспаления в нескольких моделях на животных. 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-оксазол-2-илфенокси]фенил}метил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]метил}бензойная кислота находится в стадии разработки для лечения конкретных воспалительных заболеваний.

Перспективной представляется разработка дополнительных способов ингибирования ЛТА₄-гидролазы у пациентов-людей.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам ингибирования ЛТА₄-гидролазы у пациента-человека и способам лечения состояния, поддающегося облегчению путем ингибирования активности лейкотриен-А₄-гидролазы, у пациента-человека, включающим введение указанному пациенту-человеку соединения, которое представляет собой 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-оксазол-2-илфенокси]фенил}метил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]метил}бензойную кислоту, в дозе примерно 100 мг или менее, и при этом указанное соединение вводят перорально. В некоторых вариантах реализации указанное соединение вводят в дозе от примерно 1 мг до примерно 100 мг, дозе от примерно 1 мг до примерно 75 мг, дозе от примерно 1 мг до примерно 50 мг, дозе от примерно 1 мг до примерно 30 мг или дозе от примерно 5 мг до примерно 25 мг. В некоторых вариантах реализации указанное соединение вводят в дозе от примерно 5 мг до примерно 15 мг. В некоторых аспектах указанное соединение вводят в дозе, составляющей примерно 5 мг.

Настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение, 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-оксазол-2-илфенокси]фенил}метил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]метил} бензойную кислоту, при этом количество указанного соединения, присутствующее в композиции, составляет примерно 100 мг или менее, и при этом композиция представляет собой лекарственную форму для перорального введения. В некоторых вариантах реализации количество указанного соединения составляет от примерно 1 мг до примерно 100 мг, от примерно 1 мг до примерно 75 мг, от примерно 1 мг до примерно 50 мг, от примерно 1 мг до примерно 30 мг или от примерно 5 мг до примерно 25 мг. В некоторых вариантах реализации указанное соединение присутствует в композиции в количестве от примерно 5 мг до примерно 15 мг. В дополнительных вариантах реализации указанное соединение присутствует в композиции в количестве, составляющем примерно 5 мг.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Вышеупомянутые и другие цели, признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего более конкретного описания предпочтительных вариантов реализации изобретения, как показано на прилагаемых чертежах, на которых одинаковые условные обозначения относятся к одним и тем же частям на различных видах. Чертежи не обязательно выполнены в масштабе, вместо этого акцент сделан на иллюстрации принципов изобретения.

На ФИГ. 1 показан график зависимости концентрации в плазме (нг/мл) от времени (часы) для 50 мг, 15 мг и 5 мг 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-оксазол-2-илфенокси]фенил} метил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]метил}бензойной кислоты. Две пунктирные горизонтальные линии обозначают концентрацию в плазме, в три раза (3х) превышающую IC₅₀, и концентрацию в плазме, которая представляет собой однократную (1х) IC₅₀, для 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-оксазол-2-илфенокси]фенил}метил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]метил}бензойной кислоты в крови человека.

На ФИГ. 2 представлена порошковая рентгенограмма 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-оксазол-2-илфенокси]фенил}метил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]метил}бензойной кислоты.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее следует описание предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения.

В настоящем тексте существительное в единственном числе включает один или более, если не указано иное. Например, термин "дополнительный терапевтический агент" включает как один дополнительный терапевтический агент, так и сочетание двух или более дополнительных терапевтических агентов.

Следует понимать, что в случаях, когда диапазон дозы или количества соединения описан как "от" нижнего предела диапазона и "до" верхнего предела диапазона, этот диапазон включает как нижний предел, так и верхний предел, а также дозы в интервале между нижним и верхним пределами. Например, выражение "доза от примерно 1 мг до примерно 100 мг" следует понимать как означающее, что диапазон дозы включает нижний предел диапазона, 1 мг, и верхний предел диапазона, 100 мг, а также дозы в интервале между ними.

Настоящее изобретение основано на обнаруженном факте, что низкая доза состава для перорального введения 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-оксазол-2-илфенокси]фенил}метил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]метил} бензойной кислоты является терапевтически эффективной. Доклинические исследования, проведенные на моделях на мышах, крысах и собаках, позволили предположить, что эффективная пероральная доза указанного соединения для людей составляет по меньшей мере от 100 до 200 мг. Однако фармакокинетические исследования (результаты которых более подробно описаны ниже) показали, что состав для перорального введения, содержащий менее 100 мг, является эффективным. Эти исследования показали, что такая низкая доза как 5 мг может обеспечивать терапевтические уровни соединения в крови.

Настоящее изобретение направлено на введение эффективной пероральной дозы 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-оксазол-2-илфенокси]фенил}метил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]метил}бензойной кислоты. Это соединение и способы его получения были подробно описаны в патенте США №7737145 и публикации заявки на патент США №20100210630А1, содержание каждого из которых включено в настоящее описание посредством ссылки. 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-оксазол-2-илфенокси]фенил}метил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]метил}бензойная кислота имеет химическую структуру, показанную ниже:

Способы согласно настоящему изобретению относятся к ингибированию активности ЛТА₄-гидролазы у пациентов-людей и, таким образом, подходят для лечения состояний, поддающихся облегчению путем ингибирования активности ЛТА₄-гидролазы. Такие заболевания и состояния включают воспалительные состояния и аутоиммунные заболевания. Примерами воспалительных состояний являются воспаление легких и дыхательных путей.

В некоторых вариантах реализации состояние, которое лечат, представляет собой хроническое состояние. Примерами хронических состояний являются кистозный фиброз, идиопатический легочный фиброз, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника и интерстициальное заболевание легких, ассоциированное с системным склерозом (склеродермией). В дополнительных вариантах реализации состояние, которое лечат, представляет собой острое состояние. Примерами острых состояний являются аллергический ринит и инфаркт миокарда. Настоящее изобретение также может применяться для лечения легких, не угрожающих жизни состояний, таких как угревая сыпь и гингивит.

В некоторых вариантах реализации пациент-человек представляет собой пациента детского возраста. Пациент детского возраста может быть, например, пациентом в возрасте до 16 лет, в возрасте до 12 лет, в возрасте до 10 лет, в возрасте до 8 лет, в возрасте до 6 лет, в возрасте до 5 лет, в возрасте до 2 лет или младенцем. В некоторых вариантах реализации пациент детского возраста страдает от рака. В некоторых дополнительных вариантах реализации пациент детского возраста страдает от воспаления дыхательных путей или воспаления легких.

Состояния, которые могут поддаваться облегчению путем ингибирования ЛТА₄-гидролазы и которые можно лечить в соответствии со способами согласно настоящему изобретению, включают, например, острое или хроническое воспаление, анафилактические реакции, аллергические реакции, аллергический контактный дерматит, аллергический ринит, ирритантный контактный дерматит химической и неспецифической природы, крапивницу, атопический дерматит, псориаз, свищи, ассоциированные с болезнью Крона, воспаление илеоанального кармана, септический или эндотоксический шок, геморрагический шок, шокоподобные синдромы, синдромы повышенной проницаемости капилляров, вызванные иммунотерапией рака, острый респираторный дистресс-синдром, кистозный фиброз, травматический шок, иммуноопосредованную и патоген-индуцированную пневмонию, иммунокомплексное повреждение легких и хроническую обструктивную болезнь легких, воспалительные заболевания кишечника (включая язвенный колит, болезнь Крона и послеоперационную травму), язвы желудочно-кишечного тракта, заболевания, ассоциированные с ишемически-реперфузионным повреждением (включая острую ишемию миокарда и инфаркт, острую почечную недостаточность, ишемическую болезнь кишечника и острый геморрагический или ишемический инсульт), иммунокомплексный гломерулонефрит, аутоиммунные заболевания (включая инсулинзависимый сахарный диабет, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, остеоартрит и системную красную волчанку), острое и хроническое отторжение трансплантатов органов, артериосклероз и фиброз трансплантатов, сердечно-сосудистые заболевания (включая гипертензию, атеросклероз, аневризму, критическую ишемию ног, окклюзионную болезнь периферических артерий и синдром Рейно), осложнения диабета (включая диабетическую нефропатию, нейропатию и ретинопатию), заболевания глаз (включая макулярную дегенерацию и глаукому), нейродегенеративные расстройства (включая позднюю нейродегенерацию при инсульте, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, энцефалит и ВИЧ-ассоциированную деменцию), воспалительную и нейропатическую боль, включая суставную боль, заболевания пародонта, включая гингивит, ушные инфекции, мигрень, доброкачественную гиперплазию предстательной железы и разновидности рака (включающие, но не ограничивающиеся перечисленными: лейкозы и лимфомы, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак легкого, злокачественную меланому, карциному почки, опухоли головы и шеи и рак толстой и прямой кишки).

Способы согласно настоящему изобретению также включают лечение фолликулита, вызванного ингибиторами эпидермального фактора роста (ЭФР) или киназы рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), которые применяют при лечении твердых опухолей. В клинических испытаниях было показано, что фолликулит (воспаление волосяных фолликулов, проявляющееся в виде выраженной угревидной кожной сыпи на лице, груди и верхней части спины) является основным ограничивающим дозу побочным эффектом такого лечения. Такой фолликулит ассоциирован с инфильтрацией нейтрофилов, вследствие чего предполагают, что продукты, секретируемые активированными нейтрофилами, являются причиной воспаления. Способы, описанные в настоящей заявке, могут применяться для подавления воспаления, опосредованного нейтрофилами или эозинофилами, и, следовательно, включают лечение фолликулита, тем самым улучшая качество жизни страдающих от рака пациентов, получающих лечение, но также позволяя увеличивать дозировку ингибитора ЭФР или ингибитора киназы РЭФР или продлевать продолжительность лечения, что приводит к повышению эффективности необходимого ингибитора.

Способы согласно настоящему изобретению также включают лечение легочных и респираторных воспалительных заболеваний у людей, включающих, но не ограничивающихся перечисленными: астму, хронический бронхит, бронхиолит, облитерирующий бронхиолит (включая таковой с организующейся пневмонией), аллергическоге воспаление дыхательных путей (включая ринит и синусит), эозинофильную гранулему, пневмонии, легочные фиброзы, легочные проявления заболеваний соединительной ткани, острое или хроническое повреждение легких, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ) и неинфекционные воспалительные заболевания легких, характеризующиеся эозинофильной инфильтрацией. В конкретных примерах воспаление представляет собой воспаление легких или тканей, опосредованное эозинофилами; воспаление легких, опосредованное нейтрофилами; воспаление легких, опосредованное лимфоцитами; гиперчувствительность дыхательных путей; воспаление дыхательных путей и васкулярное воспаление.

Способы согласно настоящему изобретению также включают лечение инфаркта миокарда или предрасположенности к инфаркту миокарда у людей, транзиторной ишемической атаки, транзиторной монокулярной слепоты, инсульта или предрасположенности к инсульту, хромоты, окклюзионной болезни периферических артерий или предрасположенности к окклюзионной болезни периферических артерий и острого коронарного синдрома (такого как нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST или инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST). Способы согласно изобретению также включают способы снижения риска инфаркта миокарда, инсульта или окклюзионной болезни периферических артерий у млекопитающих и снижения риска второго инфаркта миокарда или инсульта.

Настоящее изобретение также охватывает лечение атеросклероза у людей, нуждающихся в лечении (таком как ангиопластика, стентирование, аортокоронарное шунтирование), с целью восстановления кровотока в артериях (таких как коронарные артерии).

Способы, описанные в настоящей заявке, также могут применяться для лечения нейродегенеративных заболеваний. Неограничивающие примеры нейродегенеративных заболеваний, которые можно лечить в соответствии со способом согласно настоящему изобретению, представляют собой боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона.

Способы согласно настоящему изобретению также включают лечение рака. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой лейкоз. Конкретные примеры лейкозов, которые можно лечить путем введения соединения согласно настоящему изобретению, представляют собой хронические гранулоцитарные лейкозы, хронические В-клеточные лейкозы и хронические миелоидные лейкозы. Настоящее изобретение также охватывает способ лечения твердой опухоли у субъекта, нуждающегося в этом. Неограничивающие примеры твердых опухолей, которые можно лечить в соответствии с описанными в настоящей заявке способами, представляют собой опухоль яичника, опухоль пищевода и гепатоцеллюлярную опухоль.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из кистозного фиброза, идиопатического легочного фиброза, интерстициального заболевания легких, ассоциированного с системным склерозом, атеросклероза, остеоартрита, болезни Альцгеймера, остеопороза и диабета II типа, аллергического ринита, угревой сыпи и гингивита.

Настоящее изобретение также охватывает способ лечения эозинофильного расстройства. Примерами эозинофильных расстройств являются эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастроэнтерит, эозинофильный колит, эозинофильный фасциит, эозинофильная пневмония, эозинофильный цистит, гиперэозинофильный синдром и синдром Черджа-Стросса. В некоторых вариантах реализации эозинофильное расстройство представляет собой эозинофильный эзофагит.

Настоящее изобретение охватывает способы, в которых 4-{5-[4-(4-оксазол-2-илфенокси)бензил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-илметил}бензойную кислоту вводят совместно с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим агентом. Например, в некоторых вариантах реализации состояние представляет собой рак, а 4-{5-[4-(4-оксазол-2-илфенокси)бензил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-илметил} бензойную кислоту вводят вместе с химиотерапевтическим агентом. Согласно другому примеру пациент-человек страдает от хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), а дополнительный терапевтический агент представляет собой лекарственное средство, применяемое для лечения ХОБЛ, такое как бронхолитическое средство. Согласно дополнительному примеру состояние представляет собой ХОБЛ, а по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из бета-агониста, антихолинергического средства, глюкокортикоида или их комбинации. В дополнительных вариантах реализации пациент-человек страдает от кистозного фиброза, а дополнительный терапевтический агент представляет собой лекарственное средство, применяемое для лечения кистозного фиброза, например, антибиотик, муколитическое средство, поверхностно-активное вещество, препарат фермента поджелудочной железы для заместительной терапии или их комбинацию. В других аспектах изобретения состояние представляет собой интерстициальное заболевания легких (ИЗЛ), частое осложнение системного склероза, а дополнительный терапевтический агент представляет собой терапевтический агент, применяемый для лечения интерстициального заболевания легких, включая, например, глюкокортикоиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат и микофенолата мофетил. В некоторых вариантах реализации состояние представляет собой рассеянный склероз, а дополнительный терапевтический агент представляет собой терапевтический агент, применяемый для лечения рассеянного склероза, включая, например, терифлуномид (продаваемый под торговым наименованием AUBAGIO®), интерферон-бета-1а (продаваемый под торговыми наименованиями AVONEX® и REBIF®), интерферон-бета-1b (продаваемый под торговыми наименованиями BETASERON® и EXTAVIA®), глатирамера ацетат (продаваемый под торговым наименованием COPAXONE®), финголимод (продаваемый под торговым наименованием GILENYA®), митоксантрон (продаваемый под торговым наименованием NOVANTRONE®) и натализумаб (продаваемый под торговым наименованием TYSABRI®).

В некоторых вариантах реализации 4-{5-[4-(4-оксазол-2-илфенокси)бензил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-илметил}бензойную кислоту вводят совместно с бета-агонистом. Примерами бета-агонистов являются сальбутамол, левальбутерол, формотерол, фенотерол, сальметерол, бамбутерол, брокатерол (brocaterol), кленбутерол, тербуталин, тулобутерол, эпинефрин, изопреналин и гексопреналин. В другом варианте реализации соединение вводят совместно с антихолинергическим агентом. Примерами антихолинергических агентов являются тиотропий, окситропий, ипратропий и гликопирролат. В дополнительном варианте реализации соединение вводят совместно с муколитическим средством и/или поверхностно-активным веществом. Примерами муколитических средств и поверхностно-активных веществ являются ацетилцистеин, амброксол, карбоцистеин, тилоксапол, дипальмитоилфосфатидилхолин, рекомбинантные поверхностно-активные белки и ДНКаза. В одном из вариантов реализации соединение вводят совместно с антибиотическим агентом. Примерами антибиотиков являются бета-лактамные антибиотики, включая амоксициллин, пиперациллин, клавулановую кислоту и сульбактам, цефалоспорины, включая цефаклор, цефазедон, цефуроксим, цефокситин, цефодизим, цефсулодин, цефподиксим (cefpodixim) и цефиксим, карбапенемы, такие как имипенем и циластатин, монобактамы, такие как азтреонам, аминогликозиды, включая стрептомицин, неомицин, паромомицин, канамицин, гентамицин, амикацин, тобрамицин и спектиномицин, тетрациклины, такие как доксициклин и миноциклин, макролиды, включая эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, азитромицин, джозамицин и спирамицин, ингибиторы гиразы или хинолоны, такие как ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, клинафлоксацин, ситафлоксацин, гемифлоксацин, балофлоксацин, тровафлоксацин и моксифлоксацин, сульфонамиды и нитроимидазолы, включая метронидазол, тинидазол, хлорамфеникол, линкомицин, клиндамицин и фосфомицин, и гликопептиды, такие как ванкомицин и тейкопланин. В дополнительных вариантах реализации соединение вводят совместно с противовоспалительным лекарственным средством. Примеры противовоспалительных лекарственных средств включают кромогликат и недокромил. В дополнительном аспекте соединение вводят совместно с кортикостероидом. Примерами кортикостероидов являются беклометазон, бетаметазон, будесонид, циклесонид, флунизолид, флутиказон, икометазон, мометазон, рофлепонид, триамцинолон, антагонисты брадикинина, простагландинов, лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов.

Следует понимать, что, когда соединение вводят совместно с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим агентом, это соединение может быть введено одновременно с, до или после введения одного или более других терапевтических агентов. Такая комбинированная терапия включает введение состава с однократной фармацевтической дозировкой, который содержит соединение и один или более дополнительных активных агентов, а также введение соединения и каждого активного агента в виде его собственного отдельного состава с фармацевтической дозировкой. Например, соединение и другой терапевтический агент могут быть введены пациенту совместно в композиции с однократной пероральной дозировкой, такой как таблетка или капсула, либо каждый агент может быть введен раздельных составах с пероральной дозировкой. В случае применения раздельных лекарственных форм соединение и один или более дополнительных активных агентов могут быть введены по существу в одно и то же время, т.е. одновременно, или в отделенные друг от друга моменты времени, т.е. последовательно; и/или во время одного и того же сеанса лечения и/или в качестве части одного и того же курса лечения; комбинированная терапия включает все эти схемы.

Настоящее изобретение также охватывает фармацевтические композиции. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть получены путем объединения 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-оксазол-2-илфенокси]фенил}метил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]метил}бензойной кислоты с подходящим фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом и могут быть приготовлены в виде препаратов в твердой, полутвердой или жидкой формах, таких как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, растворы и т.п. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению приготовлены таким образом, чтобы обеспечить биодоступность содержащихся в них активных ингредиентов при введении композиции пациенту. Композиции, которые будут введены субъекту или пациенту, имеют форму одной или более единиц дозировки, где, например, таблетка может представлять собой единицу с однократной дозировкой или таблетка может представлять собой единицу с половиной однократной дозировки. Существующие способы получения таких лекарственных форм известны или будут очевидны специалистам в данной области техники; например, см. The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000) и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press and Philadelphia College of Pharmacy at University of the Sciences, 2012). Композиция для введения так или иначе будет содержать эффективное количество соединения, как описано в настоящей заявке (например, 100 мг или менее), или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рассматриваемого заболевания или состояния в соответствии с идеями настоящего изобретения.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может находиться в форме твердого вещества или жидкости. В одном аспекте носитель (-и) имеет (-ют) форму частиц, так что композиции, например, находятся в форме таблеток или порошка. Носитель (-и) может (-гут) быть жидким (-и), при этом композиции представляют собой, например, сироп для перорального введения. Таким образом, фармацевтическая композиция может находиться либо в твердой, либо в жидкой форме, причем, полутвердая, полужидкая, суспензионная и гелевая формы включены в перечень форм, рассматриваемых в настоящем описании как либо твердые, либо жидкие. В качестве твердой композиции для перорального введения, фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде порошка, гранулы, прессованной таблетки, пилюли, капсулы, жевательной резинки, капсулы-имплантата или подобной формы. Такая твердая композиция обычно содержит один или более инертных разбавителей или съедобных носителей. Кроме того, может присутствовать один или более из следующих ингредиентов: связующие, такие как карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; вспомогательные вещества, такие как крахмал, лактоза или декстрины, разрыхлители, такие как альгиновая кислота, альгинат натрия, Примогель, кукурузный крахмал и т.п.; смазывающие вещества, такие как стеарат магния или Стеротекс; вещества, способствующие скольжению, такие как коллоидный диоксид кремния; подсластители, такие как сахароза или сахарин; ароматизатор, такой как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор, и краситель.

В случае, когда фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, например, желатиновой капсулы, она может содержать, в дополнение к материалам указанного выше типа, жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль или масло.

Фармацевтическая композиция может находиться в форме жидкости, например, эликсира, сиропа, раствора, эмульсии или суспензии. Композиция может содержать, в дополнение к объединению с 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-оксазол-2-илфенокси]фенил}метил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]метил}бензойной кислотой, один или более подсластителей, консервантов, пигментов/красителей и усилителей вкуса. Жидкие фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, представляющие собой либо растворы, либо суспензии, либо другие подобные формы, могут содержать одно или более из следующих вспомогательных средств: стерильные разбавители, нелетучие масла, такие как синтетические моно- или диглицериды, которые могут служить в качестве растворителя или суспендирующей среды, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабен; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать различные вещества, которые модифицируют физическую форму твердой или жидкой единицы дозировки. Например, композиция может содержать вещества, которые образуют покрывающую оболочку вокруг активных ингредиентов. Вещества, образующие покрывающую оболочку, обычно инертны и могут быть выбраны из, например, сахара, шеллака и других кишечнорастворимых покрывающих агентов. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть заключены в желатиновую капсулу.

В некоторых аспектах изобретения соединение, 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-оксазол-2-илфенокси]фенил}метил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]метил}бензойная кислота, представляет собой измельченное твердое вещество. В некоторых аспектах измельченное твердое вещество имеет монодисперсное распределение частиц по размерам, имеющее D90 примерно 50 мкм или менее. В некоторых вариантах реализации измельченное твердое вещество имеет монодисперсное распределение частиц по размерам, имеющее D90 примерно 15 мкм или менее. В еще одном варианте реализации измельченное твердое вещество имеет монодисперсное распределение частиц по размерам, имеющее D90 от 10 до 15 мкм. Параметр D90 относится к размеру частиц, для которого 90 объемных процентов частиц имеют диаметр меньше указанного.

В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой твердое вещество, являющееся аморфным или кристаллическим по физической структуре. В некоторых аспектах соединение представляет собой твердое вещество, которое является кристаллическим. В дополнительных вариантах реализации соединение является кристаллическим, при этом кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, по существу представляющую собой показанную на ФИГ. 2. В этом контексте термин "по существу" обозначает колебания значений интенсивности и градусов 2-тета, обычно наблюдаемые в данной области техники в зависимости от прибора и подготовки пробы.

В некоторых вариантах реализации соединение, 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-оксазол-2-илфенокси]фенил}метил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]метил} бензойная кислота, представляет собой порошок. В некоторых дополнительных аспектах фармацевтическая композиция содержит соединение в виде порошка и вспомогательное вещество, выбранное из группы, состоящей из носителя, эмульгатора, разрыхлителя, смазывающего вещества, вещества, способствующего скольжению, или вещества, повышающего текучесть, или комбинации любых из них. Неограничивающие примеры носителей представляют собой маннит и лактозу. Неограничивающий пример эмульгатора представляет собой метилцеллюлозу. Неограничивающие примеры разрыхлителей представляют собой кроскармеллозу или кросповидон. Неограничивающий пример смазывающего вещества представляет собой стеарат магния. Неограничивающий пример вещества, способствующего скольжению, или вещества, повышающего текучесть, представляет собой диоксид кремния. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит соединение в виде твердого порошка, и композиция дополнительно содержит лактозу, метилцеллюлозу, кросповидон и стеарат магния. В дополнительных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит соединение в виде твердого порошка, и композиция дополнительно содержит маннит, метилцеллюлозу, кроскармеллозу и/или стеарат магния. В дополнительных аспектах фармацевтическая композиция содержит соединение в виде твердого порошка, и композиция дополнительно содержит лактозу, метилцеллюлозу, кросповидон и/или стеарат магния и дополнительно содержит вещество, способствующее скольжению, или вещество, повышающее текучесть. В дополнительных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит соединение в виде твердого порошка, и композиция дополнительно содержит маннит, метилцеллюлозу, кроскармеллозу и/или стеарат магния и дополнительно содержит вещество, способствующее скольжению, или вещество, повышающее текучесть. В некоторых вариантах реализации вещество, способствующее скольжению, или вещество, повышающее текучесть, представляет собой диоксид кремния.

В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит соединение в виде твердого порошка или порошковой смеси, и при этом фармацевтическая композиция находится в форме капсулы или таблетки. В дополнительном варианте реализации фармацевтическая композиция представляет собой капсулу, содержащую соединение в виде твердого порошка или порошковой смеси. В еще одном варианте реализации фармацевтическая композиция представляет собой желатиновую капсулу, содержащую соединение в виде твердого порошка или порошковой смеси.

Настоящее изобретение проиллюстрировано с помощью следующих неограничивающих примеров.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

IC₅₀ 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-оксазол-2-илфенокси]фенил}метил)-2,5-диазабицикло [2.2.1]гептан-2-ил]метил}бензойной кислоты в цельной крови человека определяли с применением анализа ex vivo. Анализ цельной крови человека описан в публикации Penning et al (2000), Structure and Activity Relationship Studies on 1-[2-(4-Phenylphenoxy)ethyl]pyrrolidone (SC-22716), a Potent Inhibitor of Leukotriene A4 (LTA4) hydrolase, J. Med. Chem. 43: 721-735, содержание которой явным образом включено в настоящее описание посредством ссылки. В этом анализе выработку ЛТВ₄ стимулировали добавлением кальциевого ионофора (А23187) в отсутствие или в присутствии различных концентраций 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-оксазол-2-илфенокси]фенил}метил)-2,5-диазабицикло [2.2.1]гептан-2-ил]метил}бензойной кислоты. Способность 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-оксазол-2-илфенокси]фенил}метил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]метил}бензойной кислоты уменьшать выработку ЛТВ4 определяли посредством иммуноферментного анализа (ИФА). Этот ИФА-тест проводили с применением набора для иммуноферментного определения лейкотриена В4, доступного от Cayman Chemical (№ по каталогу 520111), и анализ выполняли в соответствии с инструкциями производителя.

В этом анализе 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-оксазол-2-илфенокси]фенил}метил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]метил}бензойная кислота имела IC₅₀ в цельной крови человека, составляющую приблизительно 30 нг/мл (60 и 68 нМ в мужской и женской крови, соответственно). Результаты этого анализа представлены на ФИГ. 1. Фармакокинетика в организме человека показывает, что доза 15 мг обеспечивала уровень в плазме крови, превышающий IC₅₀, в течение 12 часов, 50 мг обеспечивали превышение IC₅₀ в 3 раза в течение 24 часов, тогда как 5 мг почти обеспечивали IC₅₀ в пиковой концентрации соединения. Таким образом, пероральные дозы для человека, такие низкие как 10 мг, могут обеспечивать терапевтический эффект в данном составе, а в улучшенном составе такие низкие дозы как 5 мг могут обеспечивать терапевтические уровни соединения в крови.

Несмотря на то, что настоящее изобретение было конкретно показано и описано со ссылками на его предпочтительные варианты реализации, специалистам в данной области техники будет понятно, что могут быть сделаны различные изменения в форме и деталях без выхода за рамки настоящего изобретения, охватываемого прилагаемой формулой изобретения.

1. Способ лечения состояния, поддающегося облегчению путем ингибирования активности лейкотриен-А₄-гидролазы у пациента-человека, включающий введение указанному пациенту-человеку соединения, представляющего собой 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-оксазол-2-илфенокси]фенил}метил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]метил}бензойную кислоту, в дозе от 5 до 50 мг, при этом указанное соединение вводят перорально, и при этом указанное состояние представляет собой воспаление легких или воспаление дыхательных путей, выбранное из группы, состоящей из кистозного фиброза, легочного фиброза, хронической обструктивной болезни легких и интерстициального заболевания легких, ассоциированного с системным склерозом, и при этом указанная доза обеспечивает содержание соединения в плазме крови, превышающее IC50 в течение по меньшей мере 12 часов.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное соединение вводят в дозе от 5 мг до 30 мг.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанное соединение вводят в дозе от 5 мг до 25 мг.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанное соединение вводят в дозе от 5 мг до 15 мг.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что указанное соединение вводят в дозе, составляющей 5 мг.

6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что пациент-человек представляет собой пациента детского возраста.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное воспаление легких или воспаление дыхательных путей выбрано из группы, состоящей из кистозного фиброза, идиопатического легочного фиброза и интерстициального заболевания легких, ассоциированного с системным склерозом.

8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанное соединение вводят совместно с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим агентом.

9. Способ по любому из пп. 1 или 8, отличающийся тем, что указанное состояние представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой бронходилататор.

11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что указанный дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из бета-агониста, антихолинергического средства, глюкокортикоида или их комбинации.

12. Способ по любому из пп. 1 или 8, отличающийся тем, что указанное состояние представляет собой кистозный фиброз.

13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что указанный дополнительный терапевтический агент представляет собой антибиотик, муколитическое средство, препарат фермента поджелудочной железы для заместительной терапии или их комбинацию.

14. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что указанная доза обеспечивает содержание соединения в плазме крови, превышающее IC50 в течение по меньшей мере 24 часов.