Способ совместного получения 2,7-диалкил-4,9(10)-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов

Авторы патента:

Ибрагимов Асхат Габдрахманович (RU)

Кирсанов Виктор Юрьевич (RU)

Кутепов Борис Иванович (RU)

Рахимова Елена Борисовна (RU)

Джемилев Усеин Меметович (RU)

C07D487/22 - в которых конденсированная система содержит четыре или более гетероциклических кольца

Владельцы патента RU 2688220:

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ УФИМСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (RU)

Изобретение относится к способу совместного получения 2,7-диалкил-4,9(10)-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов общей формулы (1), в которой R представляет собой н-пропил, н-бутил, заключающемуся во взаимодействии N,N-бис(метоксиметил)-N-алкила с изомерной смесью 2,6(7)-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалинов в среде СН₃ОН-Н₂О в присутствии катализатора SmCl₃⋅6H₂O при мольном соотношении N,N-бис(метоксиметил)-N-алкиламин : изомерная смесь 2,6(7)-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалинов : SmCl₃⋅6H₂O = 2:1:(0.03-0.07) при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч. Технический результат: получены новые 2,7-диалкил-4,9(10)-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирены общей формулы (1) с высоким выходом. 1 табл., 3 пр.

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно, к способу совместного получения 2,7-диалкил-4,9(10)-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов общей формулы (1):

Интерес к полиазаполициклическим соединениям обусловлен возможностью их практического применения в качестве соединений-кандидатов для разработки препаратов с анальгетическими [A.D. Andricopolo, L.A. Muller, V.С. Filho, G.-N. R.J. Cani, R.A. Yunes, Farmaco, 2000, 55, 319], антибактериальными [S. Wakeham, Environ. Sci. Technol., 1979, 13, 1118] и противоопухолевыми [S. Roknic, L. Glavas-Obrovac, I. Karner, I. Piantanida, M. Zinic, K. Pavelic, Chemotherapy, 2000, 46, 143; I. Steiner-Biocic, L. Glavas-Obrovac, I. Karner, I. Piantanida, M. Zinic, K. Pavelic, J. Pavelic, Anticancer Res., 1996, 16, 3705] свойствами. Полиазаполициклы активно используются в супрамолекулярной химии для конструирования молекулярных устройств [V. Balzani, A. Credi, S.J. Langford, F.M. Raymo, J.F. Stoddart, and M. Venturi, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 3542], молекул типа ''гость-хозяин'' [J. Jazwinski, A.J. Blacker, J.-M. Lehn, M. Cesario, J. Guilhem, C. Pascard, Tetrahedron Lett., 1987, 28, 6057], макрокомплексов с катионами переходных металлов [P. J. Stang, В. Olenyuk, J. Fan, and A.M. Arif, Organometallics, 1996, 15, 904].

Известен способ [M. Antoine, H. Bernard, N. Kervareca, H. Handel, J. Chem. Soc, Per kin Trans. 2002, 2, 552] получения стереоизомерных тетраазапергидропиренов (2, 3) реакцией 1,4,5,8-тетраазадекалина с метилакрилатом.

Известный способ не позволяет получать 2,7-диалкил-4,9(10)-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирены общей формулы (1).

Известен способ получения [P. Neumann, A. Aumueller, Н. Trauth. US Patent 4,904,779 (1990)] бис(пиперидинил)гексаазапергидропирена (4) трехкомпонентной конденсацией тетраметилзамещенного 4-аминопиперидина, параформальдегида и 1,4,5,8-тетраазадекалина в присутствии сильнокислого катионита Lewatit.

Известен способ получения [Е.В. Rakhimova, V.Yu. Kirsanov, R.A. Zainullin, A.G. Ibragimov, U.M. Dzhemilev, Hindawi Journal of Chemistry, 2016, Article ID 8406172, http://dx.doi.org/10.1155/2016/8406172] 2,7-дициклоалкил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов (5) взаимодействием 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазинов с 1,4,5,8-тетраазадекалином с участием в качестве катализатора NiCl₂⋅6H₂O.

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о получении 2,7-диалкил-4,9(10)-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов общей формулы (1).

Предлагается новый способ совместного получения 2,7-диалкил-4,9(10)-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии N,N-бис(метоксиметил)-N-алкиламина общей формулы RN(CH₂OCH₃)₂, где R=n-Pr, n-Bu, с изомерной смесью 2,6(7)-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалинов в присутствии катализатора SmCl₃⋅6H₂O, взятых в мольном соотношении N,N-бис(метоксиметил)-N-алкиламин: изомерная смесь 2,6(7)-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалинов : SmCl₃⋅6H₂O=2:1:(0.03-0.07), предпочтительно 2:1:0.05. Реакционную смесь перемешивают 2.5-3.5 ч при температуре 20°С и атмосферном давлении в среде СН₃ОН-H₂O. Выход 2,7-диалкил-4,9(10)-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов (1) составляет 69-86%. Реакция протекает по схеме:

2,7-Диалкил-4,9(10)-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирены общей формулы (1) образуются только лишь с участием N,N-бис(метоксиметил)-N-алкиламина и изомерной смеси 2,6(7)-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалинов, взятых в мольном соотношении 2:1 (стехиометрические количества). При другом соотношении исходных реагентов снижается выход целевого продукта (1). Без катализатора реакция идет с выходом не более 10%.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора SmCl₃⋅6Н₂О больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора SmCl₃⋅6Н₂О менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, при 0°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде СН₃ОН-H₂O, т.к. в ней хорошо растворяются исходные соединения.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазина и 1,4,5,8-тетраазадекалина под действием катализатора NiCl₂⋅6H₂O.

В предлагаемом способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов N,N-бис(метоксиметил)-N-алкиламина и изомерной смеси 2,6(7)-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалинов под действием катализатора SmCl₃⋅6H₂O.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

В отличие от известных, предлагаемый способ позволяет совместно получать 2,7-диал кил-4,9(10)-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирены общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется примерами:

ПРИМЕР 1. Синтез N,N-бис(метоксиметил)-N-пропиламина: смесь 0.06 г (1 ммоль) алкиламина и 0.06 г (2 ммоль) параформа в 10 мл метанола перемешивают 3 ч при 60°С, упаривают и выделяют N,N-бис(метоксиметил)-N-пропиламин.

ПРИМЕР 2. Синтез изомерной смеси 2,6(7)-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалинов: смесь 15 мл (2 ммоль) 1,2-диаминопропана и 6 мл (1 ммоль) глиоксаля в 10 мл метанола перемешивают 3 ч при 70°С. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают метанолом, высушивают и выделяют изомерную смесь 2,6(7)-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалинов в соотношении 1:1.

Пример 3. В круглодонную колбу, установленную на магнитной мешалке, при температуре ~20°С помещают 0.29 г (2 ммоль) N,N-бис(метоксиметил)-N-пропиламина в 10 мл метанола и 0.018 г (0.05 ммоль) SmCl₃⋅6H₂O, затем добавляют 0.17 г (1 ммоль) изомерной смеси 2,6(7)-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалинов. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°С в течение 3 ч и очищают колоночной хроматографией на SiO₂, выделяют 2,7-дипропил-4,9(10)-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирены с общим выходом 81%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.

Все опыты проводили в среде СН₃ОН-H₂O при комнатной температуре (~20°С).

Соотношение региоизомерных продуктов (1) ~1:1.

Спектральные характеристики 2,7-дипропил-4,9(10)-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов¹ (¹ Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами I₂. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Масс спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker. Спектры ЯМР 1D (¹Н, ³С) и 2D (COSY, NOESY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для ¹³С и 400.13 МГц для ¹Н) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me₄Si, растворитель - CDCl₃.):

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 0.90 т (12Н, СН₃, Н-3',3'', J=8.5), 0.99 уш. с (12Н, СН₃, Н-11,12), 1.47 к (8Н, СН₂, Н-2',2'', J=9.5), 1.94-2.04 м (4Н, СН₂, H_a-5,10 и H_a-5,9), 2.31 д (1Н, СН, Н-10 с, ³J=9), 2.35-2.45 м (4Н, СН₂, H_b-5,10 и H_b-5,9; 4Н, СН, Н-4,9 и Н-4,10; 2Н, СН, Н-10b, 10с), 2.51 д (1Н, СН, Н-10b; ³J=9), 2.65-2.75 м (8Н, СН₂, Н-1',1''), 2.87 т (4Н, СН₂, H_a-3,8, ²J_ab=13), 2.98 дд (4Н, СН₂, H_a-1,6, ²J_ab=12.5 и 12.5), 3.60 дд (4Н, СН₂, H_b-1,6, ²J_ba=12.5 и 12.5), 3.97 д (4Н, СН₂, H_b-3,8, ²J_ba=12.5).

Спектр ЯМР ³С, δ, м.д.: 11.84 (С-3',3''), 16.76 и 17.01 (С-11,12), 21.43 (С-2',2''), 51.30 и 51.47 (С-4,9 и С-4,10), 54.67 и 54.80 (С-1',1''), 55.98 и 56.29 (С-5,10 и С-5,9), 70.66 и 70.88 (С-3,8), 74.10 и 74.21 (С-1,6), 82.24 (С-10b), 82.74 (С-10b, 10с), 83.21 (С-10с).

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 335 [М-Н]⁺ (100).

Спектральные характеристики 2,7-дибутил-4,9(10)-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов:

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 0.89 т (12Н, СН₃, Н-4',4'', J=9), 0.98 уш. с (12Н, СН₃, Н-11,12), 1.31 к (8Н, СН₂, Н-3',3'', J=9), 1.40 к (8Н, СН₂, Н-2',2'', J=9), 1.92-1.99 м (4Н, СН₂, Н_а-5,10 и Н_а-5,9), 2.29 д (1H, СН, Н-10с, ³J=9), 2.36-2.44 м (4Н, СН₂, H_b-5,10 и H_b-5,9; 4Н, СН, Н-4,9 и Н-4,10; 2Н, СН, Н-10b, 10c), 2.49 д (1Н, СН, H-10b; ³J=9), 2.66-2.77 м (8Н, СН₂, Н-1',1''), 2.85 т (4Н, СН₂, H_a-3,8,²J_ab=13), 2.95 дд (4Н, СН₂, H_a-1,6, ²J_ab=12.5 и 12.5), 3.58 дд (4Н, СН₂, H_b-1,6, ²J_ba=12.5 и 12.5), 3.95 д (4Н, СН₂, H_b-3,8, ²J_ba=12.5).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 14.06 (С-4',4''), 16.76 и 17.00 (С-11,12), 20.48 (С-3',3''), 30.47 (С-2',2'') 51.28 и 51.46 (С-4,9 и С-4,10), 52.42 и 52.56 (С-1',1''), 55.96 и 56.28 (С-5,10 и С-5,9), 70.63 и 70.88 (С-3,8), 74.09 и 74.23 (С-1,6), 82.21 (С-10b), 82.71 (С-10b,10с), 83.19 (С-10с).

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 363 [М-Н]⁺ (100).

Способ совместного получения 2,7-диалкил-4,9(10)-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов общей формулы (1):

R=н-пропил, н-бутил

отличающийся тем, что N,N-бис(метоксиметил)-N-алкил амин, где R - указанные выше, подвергают взаимодействию с изомерной смесью 2,6(7)-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалинов в среде СН₃ОН-Н₂О в присутствии катализатора SmCl₃⋅6H₂O при мольном соотношении N,N-бис(метоксиметил)-N-алкиламин : изомерная смесь 2,6(7)-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалинов : SmCl₃⋅6H₂O = 2:1:(0.03-0.07) при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч.

Изобретение относится к тетра(бензотиофен-2-ил)тетрацианопорфиразину, имеющему формулу: в которой R=C8H5S (бензотиофен-2-ил), как мультимодальному агенту фотодинамической терапии злокачественных новообразований, а именно, как фотосенсибилизатору и одновременно оптическому сенсору внутриклеточной вязкости.

Способ получения 4-(2,4,5-трихлорфенокси)фталонитрила // 2684113

Изобретение относится к химической промышленности, конкретно к способу получения 4-(2,4,5-трихлорфенокси)фталонитрила указанной ниже формулы. Способ характеризуется тем, что в ДМФА растворяют 4-нитрофталонитрил и 2,4,5-трихлорфенол, к полученному раствору прибавляют раствор К2СО3 в воде и перемешивают при 100°С в течение 3 ч.

4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве противосудорожного средства // 2684107

Изобретение относится к применению 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана в качестве противосудорожного средства.

Водорастворимое производное хлорофилла α, модифицированное фрагментом миристиновой кислоты // 2680523

Изобретение относится к водорастворимому производному хлорофилла а, модифицированному фрагментом миристиновой кислоты. Технический результат: получено новое биологически активное соединение хлоринового ряда, обладающее антибактериальным действием, которое может быть использовано в качестве потенциального фотосенсибилизатора (ФС) для антибактериальной ФДТ.

Производные хлорофилла α, модифицированные фрагментами миристиновой кислоты // 2673888

Изобретение относится к химической промышленности, а именно к получению новых биологически активных соединений хлоринового ряда, а именно к производным хлорофилла α, модифицированным одним или двумя фрагментами миристиновой кислоты.

Фотосенсибилизатор для лечения рака предстательной железы и способ его получения // 2670087

Настоящее изобретение относится к фотосенсибилизатору для фотодинамической терапии рака предстательной железы. Фотосенсибилизатор имеет структурную формулу (1) ,где в качестве R1 может выступать водород (Н), натрий (Na), калий (К), С1-С2 - алкил, в качестве R2 может выступать соединение общей формулы СхН2х, где х=4÷17, в качестве R3 может выступать водород (Н), натрий (Na) или калий (К).

Тетра-4-[4-(2,4,5-трихлорфенокси)]фталоцианин меди // 2667915

Изобретение относится к тетра-4-[4-(2,4,5-трихлорфенокси)]фталоцианину меди общей формулы: .Тетра-4-[4-(2,4,5-трихлорфенокси)]фталоцианин меди обладает красящей способностью по отношению к полистиролу, вискозе и капрону.

Цианопорфиразиновое свободное основание и его применение // 2665471

Изобретение относится к области биомедицины, к мультимодальным противораковым препаратам для персонализированной медицины, в частности к цианопорфиразиновому свободному основанию и его применению в качестве фотосенсибилизатора и одновременно в качестве оптического сенсора внутриклеточной вязкости.

Водорастворимая лекарственная форма мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина для фотодинамической терапии // 2663900

Изобретение относится к водорастворимой лекарственной форме фотосенсибилизатора ближней ИК области спектра для фотодинамической терапии мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина (λmax = 747 нм) структурной формулы: представляющей собой лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, содержащий неиногенное поверхностно-активное вещество коллифор ELP, маннит и лимонную кислоту при следующем оптимальном содержании вспомогательных компонентов в расчете на 1 мг действующего вещества: коллифор ELP - 80 мг±10%; D(-)-маннит - 200 мг ± 10%; лимонная кислота - 0,5 мг ± 10%.

4(10)-(2-фтор-2,2-динитроэтил)полинитрогексаазаизовюрцитаны и способ их получения // 2663300

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, а именно к области химии производных полинитросоединений, конкретно к высокоэнергоемким 4(10)-(2-фтор-2,2-динитроэтил)полинитрогексаазаизовюрцитанам общей формулы, приведенной в формуле изобретения, и к способу их получения, заключающемуся в том, что соответствующие 4(10)-(2,2,2-тринитроэтильные)полинитрогексаазаизовюрцитаны общей формулы, приведенной в формуле изобретения, подвергают взаимодействию с иодидом калия в среде низшего алифатического спирта и образующиеся при этом соответствующие калиевые соли 4(10)-(2,2-динитроэтил)полинитрогексаазаизовюрцитанов обрабатывают фторирующим агентом в среде инертного растворителя.

Способ получения 2,7-дициклоалкил-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов // 2688221

Изобретение относится к способу получения 2,7-дициклоалкил-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов общей формулы (1), в которой R представляет собой цикло-С3Н5, цикло-С5Н9, цикло-С6Н11, цикло-С7Н13, цикло-С8Н15, норборнил-, заключающийся во взаимодействии 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазина с 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалином в среде СН3ОН-H2O в присутствии катализатора NiCl2⋅6H2O при мольном соотношении 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазин : 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалин : NiCl2⋅6Н2О = 2:1:(0.03-0.07) при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в течение 2,5-3,5 ч. Технический результат: получены новые 2,7-дициклоалкил-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирены общей формулы (1) с высоким выходом. 1 табл., 3 пр.