Способ получения нанокапсул метронидазола в каппа-каррагинане

Изобретение относится к области нанотехнологии, медицины, фармакологии и ветеринарной медицины. Способ получения нанокапсул метронидазола в каппа-каррагинане характеризуется тем, что в качестве оболочки нанокапсул используют каппа-каррагинан, в качестве ядра - метронидазол, при этом в суспензию каппа-каррагинана в гексане и 0,01 г препарата Е472с, используемого в качестве поверхностно-активного вещества, добавляют порошок метронидазола, затем добавляют 6 мл хладона-113, полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат, при этом массовое соотношение ядро:оболочка в нанокапсулах составляет 1:3, 1:1 или 1:2. 3 пр.

 

Изобретение относится к области нанотехнологии, медицины, фармакологии и ветеринарной медицины.

Ранее были известны способы получения микрокапсул лекарственных препаратов. Так, в пат.2092155 МПК А61К 047/02, А61К 009 /16 опубликован 10.10.1997 Российская Федерация предложен метод микрокапсулирования лекарственных средств, основанный на применении специального оборудования с использованием облучения ультрафиолетовыми лучами.

Недостатками данного способа являются длительность процесса и применение ультрафиолетового излучения, что может оказывать влияние на процесс образования микрокапсул.

В пат. 2095055 МПК А61К 9/52, А61К 9/16, А61К 9/10 Российская Федерация опубликован 10.11.1997 предложен способ получения твердых непористых микросфер включает расплавление фармацевтически неактивного вещества-носителя, диспергирование фармацевтически активного вещества в расплаве в инертной атмосфере, распыление полученной дисперсии в виде тумана в замораживающей камере под давлением, в инертной атмосфере, при температуре от - 15 до - 50°С, и разделение полученных микросфер на фракции по размерам. Суспензия, предназначенная для введения путем парентеральной инъекции, содержит эффективное количество указанных микросфер, распределенных в фармацевтически приемлемом жидком векторе, причем фармацевтически активное вещество микросферы нерастворимо в указанной жидкой среде.

Недостатки предложенного способа: сложность и длительность процесса, применение специального оборудования.

В пат. 2076765 МПК B01D 9/02 Российская Федерация опубликован 10.04.1997 предложен способ получения дисперсных частиц растворимых соединений в микрокапсулах посредством кристаллизации из раствора, отличающийся тем, что раствор диспергируют в инертной матрице, охлаждают и, изменяя температуру, получают дисперсные частицы.

Недостатком данного способа является сложность исполнения: получение микрокапсул путем диспергирования с последующим изменением температур, что замедляет процесс.

В пат. 2139046 МПК А61К 9/50, А61К 49/00, А61К 51/00 Российская Федерация опубликован 10.10.1999 предложен способ получения микрокапсул следующим образом. Эмульсию масло-в-воде готовят из органического раствора, содержащего растворенный моно-, ди-, триглицерид, предпочтительно трипальмитин или тристеарин, и возможно, терапевтически активное вещество, и водного раствора, содержащего поверхностно-активное вещество, возможно выпаривают часть растворителя, добавляют редиспергирующий агент и смесь подвергают сушке вымораживанием. Подвергнутую сушке вымораживанием смесь затем снова диспергируют в водном носителе для отделения микрокапсул от остатков органических веществ и полусферические или сферические микрокапсулы высушивают.

Недостатками предложенного способа являются сложность и длительность процесса, использования высушивания вымораживанием, что занимает много времени и замедляет процесс получения микрокапсул.

В статье «Разраработка микрокапсулированных и гелеобразных продуктов и материалов для различных отраслей промышленности», Российский химический журнал, 2001, т. XLV, №5-6, с. 125-135 Описан способ получения микрокапсул лекарственных препаратов методом газофазной полимеризации, так как авторы статьи считают непригодным метод химической коа-цервации из водных сред для микрокапсулирования лекарственных препаратов вследствие того, что большинство из них являются водорастворимыми. Процесс микрокапсулирования по методу газофазной полимеризации с использованием и-ксилилена включает следующие основные стадии: испарение димера и-ксилилена (170°С), термическое разложение его в пиролизной печи (650°С при остаточном давлении 0,5 мм рт.ст.), перенос продуктов реакции в «холодную» камеру полимеризации (20°С, остаточное давление 0,1 мм рт.ст.), осаждение и полимеризация на поверхности защищаемого объекта. Камера полимеризации выполнена в виде вращающегося барабана, оптимальная скорость для покрытия порошка 30 об/мин. Толщина оболочки регулируется временем нанесения покрытия. Этот метод пригоден для капсули-рования любых твердых веществ (за исключением склонных к интенсивной сублимации). Получаемый поли-и-ксилилен высококристаллический полимер, отличающийся высокой ориентацией и плотной упаковкой, обеспечивает конформное покрытие.

Недостатками предложенного способа являются сложность и длительность процесса, использование метода газофазной полимеризации, что делает способ неприменимым для получения микрокапсул лекарственных препаратов в полимерах белковой природы вследствие денатурации белков при высоких температурах.

В статье «Разработка микро- и наносистем доставки лекарственных средств», Российский химический журнал, 2008, т.LII, №1, с. 48-57 представлен метод получения микрокапсул с включенными белками, который существенно не снижает их биологической активности, осуществляемый процессом межфазного сшивания растворимого крахмала или гидроксиэтилкрахма-ла и бычьего сывороточного альбумина (БСА) с помощью терефталоил хлорида. Ингибитор протеиназ - апротинин, либо нативный, либо с защищенным активным центром был микрокапсулирован при его введении в состав водной фазы. Сплющенная форма лиофилизованных частиц свидетельствует о получении микрокапсул или частиц резервуарного типа. Приготовленные таким образом микрокапсулы не повреждались после лиофилизации и легко восстанавливали свою сферическую форму после регидратации в буферной среде. Величина рН водной фазы являлась определяющим при получении прочных микрокапсул с высоким выходом.

Недостатком предложенного способа получения микрокапсул является сложность процесса, а отсюда плавающий выход целевых капсул.

В пат. WO/2010/076360 ES МПК B01J 13/00; А61К 9/14; А61К 9/10; А61К 9/12 опубликован 08.07.2010 предложен новый способ получения твердых микро-и наночастиц с однородной структурой с размером частиц менее 10 мкм, где обработанные твердые соединения имеют естественное кристаллическое, аморфное, полиморфное и другие состояния, связанные с исходным соединением. Метод позволяет получить твердые микро-и наночастиц с существенно сфероидальной морфологи.

Недостатком предложенного способа является сложность и длительность процесса.

В пат. WO/2010/119041 ЕР МПК A23L 1/00 опубликован 21.10.2010 предложен способ получения микрошариков, сожержащих активный компонент инкапсулированный в гель-матрице сывороточного протеина, включающего денатурированный белок, сыворотку и активные компоненты. Изобретение относится к способу получения микрошариков, которые содержат такие компоненты, как пробиотические бактерии. Способ получения микрошариков включает стадию производства микрошариков в соответствии с методом изобретения, и последующее отверждение микрошариков в растворе анионный полисахарид с рН 4,6 и ниже в течение не менее 10, 30, 60, 90, 120, 180 минут. Примеры подходящих анионных полисахаридов: пектины, альгинаты, каррагинаны. В идеале, сывороточный протеин является тепло-денатурирующим, хотя и другие методы денатурации, также применимы, например, денатурация индуцированным давлением. В предпочтительном варианте сывороточный белок денатурирует при температуре от 75⁰ С до 80⁰С, надлежащим образом в течение от 30 минут до 50 минут. Как правило, сывороточный протеин перемешивают при тепловой денатурации. Соответственно, концентрация сывороточного белка составляет от 5 до 15%, предпочтительно от 7 до 12%, а в идеале от 9 до 11% (вес / объем). Как правило, продкет подлежит фильтрации, который осуществляется через множество фильтров с постепенным снижением размера пор. В идеале, фильтр тонкой очистки имеет субмикронных размеров пор, например, от 0,1 до 0,9 микрон. Предпочтительным способом получения микрошариков является способ с применением вибрационных инкапсуляторов (Inotech, Швейцария) и машин производства Nisco Engineering AG,. Как правило, форсунки имеют отверстия 100 и 600 мкм, а в идеале около 150 микрон.

Недостатком предложенного способа является применение центрифугирования для отделения от технологической жидкости, длительность процесса, а также применение данного способа не в фармацевтической промышленности.

В пат.WO/2011/150138 US МПК C11D 3/37; B01J 13/08; C11D 17/00 опубликован 01.12.2011 описан способ получения микрокапсул твердых растворимых в воде агентов методом полимеризации.

Недостатками данного способа являются сложность исполнения и длительность процесса.

В пат. WO/2011/160733 ЕР МПК В01J 13/16 опубликован 29.12.2011 описан способ получения микрокапсул, которые содержат оболочки и ядра нерастворимых в воде материалов. Водный раствор защитного коллоида и раствор смеси по меньшей мере двух структурно различных бифункциональных диизоцианатов (А) и (В) нерастворимых в воде собираются вместе до образования эмульсии,затем добавляется к смеси бифункциональных аминов и нагревается до температуры не менее 60^°С до формирования микрокапсул.

Недостатками предложенного способа являются сложность, длительность процесса, использование в качестве оболочек микрокапсул полимеров синтетического происхождения и их смесей.

Наиболее близким методом является способ, предложенный в пат. 2134967 МПК A01N 53/00, A01N 25/28 опубликован 27.08.1999 Российская Федерация (1999). В воде диспергируют раствор смеси природных липидов и пиретроидного инсектицида в весовом отношении 2-4: 1 в органическом растворителе, что приводит к упрощению способа микрокапсулирования.

Недостатком метода является диспергирование в водной среде, что делает предложенный способ неприменимым для получения микрокапсул водорастворимых препаратов в водорастворимых полимерах.

Техническая задача - упрощение и ускорение процесса получения нанокапсул метронидазола в каппа - каррагинане, уменьшение потерь при получении нанокапсул (увеличение выхода по массе).

Решение технической задачи достигается способом получения нанокапсул метронидазола, отличающийся тем, что в качестве оболочки нанокапсул используется каппа-каррагинан, а также получение нанокапсул физико-химическим способом осаждения нерастворителем с использованием осадителя-хладона-113.

Отличительной особенностью предлагаемого метода является использование в качестве оболочки нанокапсул метронидазола каппа-каррагинана, а также получение нанокапсул физико-химическим способом осаждения нерастворителем с использованием осадителя - хладона-113.

Результатом предлагаемого метода являются получение нанокапсул метронидазола, в каппа-каррагинане при 25°С в течение 15 минут. Выход нанокапсул составляет 100%.

ПРИМЕР 1 Получение нанокапсул метронидазола в каппа-каррагинане, соотношение ядрогоболочка 1:3

В суспензию 1,5 г каппа-каррагинана в гексане и 0,01 г препарата Е472 с (сложный эфир глицерина с одной-двумя молекулами пищевых жирных кислот и одной-двумя молекулами лимонной кислоты, причем лимонная кислота, как трехосновная, может быть этерифицирована другими глицери-дами и как оксокислота - другими жирными кислотами. Свободные кислотные группы могут быть нейтрализованы натрием) в качестве поверхностно-активного вещества, небольшими порциями добавляют 0,5 г порошка метронидазола.

Затем по каплям добавляют 6 мл хладона-113. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат.

Получено 2 г белого порошка. Выход составил 100%.

ПРИМЕР 2 Получение нанокапсул метронидазола в каппа-каррагинане, соотношение ядрогоболочка 1:1

В суспензию 1,5 г каппа-каррагинана в гексане и 0,01 г препарата Е-472 с в качестве поверхностно-активного вещества, добавляют 1,5 г порошка метронидазола. Затем по каплям добавляют 6 мл хладона-113. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат.

Получено 3 г белого порошка. Выход составил 100%.

ПРИМЕР 3 Получение нанокапсул метронидазола в каппа-каррагинане, соотношение ядроюболочка 1:2

В суспензию 2,0 г каппа-каррагинана в гексане и 0,01 г препарата Е472 с в качестве поверхностно-активного вещества, добавляют 1,0 г порошка метронидазола. Затем по каплям добавляют 6 мл хладона-113. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат.

Получено 3 г белого порошка. Выход составил 100%.

Способ получения нанокапсул метронидазола в каппа-каррагинане, характеризующийся тем, что в качестве оболочки нанокапсул используют каппа-каррагинан, в качестве ядра - метронидазол, при этом в суспензию каппа-каррагинана в гексане и 0,01 г препарата Е472с, используемого в качестве поверхностно-активного вещества, добавляют порошок метронидазола, затем добавляют 6 мл хладона-113, полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат, при этом массовое соотношение ядро:оболочка в нанокапсулах составляет 1:3, 1:1 или 1:2.