Комбинация для регенеративной терапии больных сахарным диабетом 1 типа

Авторы патента:


Комбинация для регенеративной терапии больных сахарным диабетом 1 типа
Комбинация для регенеративной терапии больных сахарным диабетом 1 типа
Комбинация для регенеративной терапии больных сахарным диабетом 1 типа
Комбинация для регенеративной терапии больных сахарным диабетом 1 типа
Комбинация для регенеративной терапии больных сахарным диабетом 1 типа

Владельцы патента RU 2694527:

Левит Шмуэль Борис (IL)

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается лечения диабета 1 типа. Для этого вводят комбинацию, состоящую из ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), ингибитора протонного насоса (ИПП) и гамма аминомасляной кислоты или агониста рецепторов гамма аминомасляной кислоты. Такое сочетание препаратов обеспечивает эффективное лечение диабета 1 типа за счет регенерации бета-клеток поджелудочной железы. 1 з.п. ф-лы, 5 ил., 2 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для лечения диабета 1 типа.

Сахарный диабет 1-го типа - СД1 - (инсулинозависимый диабет, ювенильный диабет) - аутоиммунное заболевание эндокринной системы, основным диагностическим признаком которого является хроническая гипергликемия - повышенный уровень сахара в крови, полиурия (мочеизнурение), как следствие этого - жажда, потеря веса, чрезмерный либо сниженный аппетит; сильное общее утомление организма; боли в животе; при длительном проявлении болезни и отсутствии диагностики заболевания начинается отравление организма продуктами распада жиров - часто проявляется в виде запаха ацетона от кожи, изо рта.

До 1921 года (создание препаратов инсулина) - это заболевание было абсолютно смертельным, и больные погибали от истощения и кетоацидотической комы (закисления крови и производства ацетона).

В основе патогенетического механизма развития диабета 1-го типа лежит недостаточность выработки инсулина эндокринными клетками (β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы). Диабет 1 типа составляет 5-10% всех случаев диабета (в мире сегодня около 400.000000 больных диабетом, из них СД1 - около 40.000000), чаще развивается в детском или подростковом периоде, может быть врожденным.

Для этого типа диабета характерно раннее проявление симптомов, которые быстро прогрессируют с течением времени.

Вследствие инсулиновой недостаточности, инсулинозависимые ткани (печеночная, жировая и мышечная) теряют способность усваивать глюкозу крови и, как следствие, повышается уровень глюкозы в крови (гипергликемия) - кардинальный диагностический признак сахарного диабета. Вследствие инсулиновой недостаточности в жировой ткани стимулируется распад жиров, что приводит к повышению их уровня в крови, а в мышечной ткани - стимулируется распад белков, что приводит к повышенному поступлению аминокислот в кровь. Субстраты катаболизма жиров и белков трансформируются печенью в кетоновые тела, которые используются инсулиннезависимыми тканями (главным образом мозгом) для поддержания энергетического баланса на фоне инсулиновой недостаточности.

Точная причина возникновения заболевания остается неизвестной. Во всем мире принято считать СД1 абсолютно неизлечимым, инвалидизирующим заболеванием.

Выделяют 6 стадий развития сахарного диабета первого типа (СД1):

- Генетическая предрасположенность к диабету, ассоциированная с системой HLA.

- Гипотетический пусковой момент. Повреждение β-клеток различными диабетогенными факторами и стимуляция иммунных процессов. У больных уже определяются антитела к островковым клеткам в небольшом титре, но секреция инсулина еще не страдает.

- Активный аутоиммунный инсулит - воспаление эндокринной части поджелудочной железы. Титр антител высок, уменьшается количество β-клеток, снижается секреция инсулина.

- Снижение секреции инсулина. В стрессовых ситуациях у больного можно выявить преходящее нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) и нарушение содержания глюкозы плазмы натощак (НГПН).

- Клиническая манифестация диабета, в том числе с возможным эпизодом «медового месяца». Секреция инсулина резко снижена, так как погибло более 90% β-клеток.

- Полная деструкция β-клеток, полное прекращение секреции инсулина.

Лечение сахарного диабета 1 типа предполагает пожизненные инъекции инсулина. Без этого лечения заболевание быстро прогрессирует и приводит к возникновению тяжелых осложнений, таких как диабетическая кардиомио-патия, инсульт, почечная недостаточность, диабетическая ретинопатия, диабетическая язва стопы, кетоацидоз и диабетическая кома, которые приводят к инвалидности или заканчиваются смертью пациента.

Однако постоянный прием инсулина зачастую может приводить к передозировке инсулина, что может спровоцировать ряд осложнений. В частности, высок риск гипогликемий, способствующий развитию атеросклероза и артериальной гипертензии. Поэтому современные методики лечения сахарного диабета 1 типа направлены на поиск новых средств, которые смогут избавить больного от ежедневного введения инсулина.

В настоящее время в РФ зарегистрирован препарат Ситаглиптин Januvia (https://medi.ru/instrukciya/yanuviya_3814/). Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозо-зависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ. Проведенное двойное слепое, рандомизированное, перекрестное, 8-недельное, предварительное исследование у взрослых пациентов с диабетом 1 типа показало, что препарат значительно уменьшил уровень глюкозы в крови, несмотря на уменьшенную полную и обеденную дозу инсулина (Diabet Med. 2011 Oct; 28(10):1176-81. Effect of sitagliptin on glucose control in adult patients with Type 1 diabetes: a pilot, double-blind, randomized, crossover trial. Ellis SL, Moser EG, Snell-Bergeon JK, Rodionova AS, Hazenfield RM, Garg SK.). Данный препарат рассматривается как возможный для введения в клиническую практику для диабета 1 типа.

Кроме того, в уровне техники отмечены попытки создания комбинированных препаратов на основе ситаглиптина и других ингибиторов ДПП-4 для лечения диабета с учетом того факта, что дефицит инсулина в организме развивается вследствие недостаточной его секреции β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы.

В частности, в статье Griffin KJ, Thompson PA, Gottschalk M, Kyllo JH, Rabinovitch A. Combination therapy with sitagliptin and lansoprazole in patients with recent-onset type 1 diabetes (REPAIR-T1D): 12-month results of a multicentre, randomized, placebo-controlled, phase 2 trial. // Lancet Diabetes Endocrinol.2014 Sep; 2(9):710-8 постулировано, что sitagliptin и lansoprazole сохранят функцию β-cell в пациентах с диабетом 1 типа. Однако при анализе отмечалось, что не у всех участников были увеличения подобного глюкагону пептида 1 и концентрации гастрина, ожидавшиеся с лечением.

В международной заявке WO 2006000567 (А2) - 2006-01-05 раскрывается использование агониста рецептора GLP-1 и/или ингибитора DPP-IV и ингибитора протонного насоса, такого как омепразол или эзомепразол в изготовлении лекарства для лечения диабета Типа I. Данная комбинация не позволяет значительно снизить дозы инсулина.

В качестве ближайшего аналога (прототипа) может быть указан патент US 9463174 (В2), опубл. 2016-10-11. Патент раскрывает метод лечения диабета 1 типа (T1D), включающий применение пациенту, имеющему T1D, терапевтически эффективного количества гамма аминомасляной кислоты (GABA) и эффективного количества ингибитора DPP-IV, например, ситаглиптина. GABA и DPP IV ингибитор применяют в единой форме дозировки или в отдельных формах дозировки. Дозировка включает 0.002-2 мг/кг массы тела GABA. Данная комбинация не обеспечивает значительное восстановление бета - клеток поджелудочной железы.

Задача изобретения заключается в разработке комбинации, обеспечивающей длительный антигипергликемический эффект, безопасность и благоприятный профиль в отношении побочного действия.

Задача решается тем, что используется комбинация, состоящая из ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДГТГТ-4), ингибитора протонного насоса (ИПП) и гамма аминомасляной кислоты или агониста рецепторов гамма аминомасляной кислоты. Данное уникальное сочетание обеспечивает регенерацию (восстановление) бета - клеток поджелудочной железы и предназначена для лечения сахарного диабета 1 типа.

Первый препарат относится к группе ингибиторов ДПП-4 (DPP4i). Ингибитор ДПП-4 назначается в суточной дозе от 25 - до 100 мг, в зависимости от массы тела перорально. Примерами препаратов данной группы, пригодными для использования в настоящем изобретении являются ингибиторы ДПП-4: алоглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин и вилдаглиптин. Предпочтительным при осуществлении изобретения является использование ситаглиптина (Sitagliptin). Например, могут использоваться таблетки ситаглиптина, выпускаемые фирмами-производителями (https://medi.ru/instrukciya/yanumet_7536/).

Второй препарат - относится к группе PPI. Ингибитор протонного насоса назначается в суточной дозе от 10 - до 40 мг, в зависимости от массы тела перорально. Ингибиторы протонного насоса могут быть выбраны, например, из: омепразола, пантопразола, лансопразола, рабепразола и эзомепразола.

Предпочтительным при осуществлении изобретения является использование омепразола (Omeprazole), например, в виде таблеток (US 4786505, ЕР 2201952 А1 и т.п.) или капсул (https://medi.ru/instrukciya/omez-40_2445/0)

Третий препарат - это гамма аминомасляная кислота (ГАМК), английская аббревиатура - GABA или агонист рецепторов гамма аминомасляной кислоты. Препарат назначается в дозе от 125 - до 500 мг 3 раза в день, в зависимости от массы тела. Например, могут быть использованы капсулы ГАМК, желатиновые или целлюлозные (US 5698155) или таблетки (аминалон, https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_1305.htm). Также вместо ГАМК могут быть использованы агонисты ГАМК рецепторов, например, баклофен, фенибут, пантогам, а также противоэпилептические средства, такие как Вальпрое-вая кислота (Valproic acid, Depalept), Топамакс (Topamax), Карбамазепин (Carbamazepine), медицинский каннабис.

Пероральные формы включают в себя любые фармацевтически приемлемые лекарственные формы, порошки, гранулы, капсулы, таблетки, суспензии микрокапсул и т.п. Препараты могут использоваться отдельно или в виде единой лекарственной формы, например, в виде капсул.

Технический результат изобретения заключается в том, что назначение препаратов в указанной комбинации позволяет добиться значительного снижения потребности в инсулине, а в ряде случаев даже вовсе отказаться от его инъекций.

Препараты группы DPP-4i (например, Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin) оказывают помощь в регенерации β-клеток. Это обусловлено в частности тем, препараты семейства DPP-4i способны модулировать иммунный ответ, обеспечивая ограничение аутоиммунной активности, уменьшение воспалительного компонента (инсулита) и, в конечном счете, достижение регенерация β-клеток поджелудочной железы.

Ингибиторы DPP-4 (DPP-4i) блокируют активность фермента DPP-4, что приводит к увеличению концентрации и увеличение продолжительности действия GLP-1 и GIP. Они принимаются перорально и обеспечивают физиологический уровень инкретинов в крови.

Критически важная особенность эффекта GLP-1 на функцию β-й α-клеток является его зависимый от глюкозы характер. Это означает, что GLP-1 стимулирует секрецию инсулина и, напротив, подавляет продукцию глюкагона только в условиях гипергликемии. Как только уровень глюкозы в плазме падает до нормального уровня, вышеупомянутые эффекты GLP-1 выравниваются, что является надежным физиологический механизм, препятствующим развитию гипогликемического состояния.

ГАМК (Gamma Amino Butyric Acid) влияет как на β, так и на α-клетки, их функции и жизнеспособность поджелудочной железы в целом. Это вещество широко используется в качестве пищевой добавки, но также выпускается как лекарственное средство группы ноотропов.

В α-клетках ГАМК индуцирует гиперполяризацию мембраны и подавляет глюкагон, тогда как в β-клетках она индуцирует деполяризацию мембраны и увеличивает секрецию инсулина. Кроме того, ГАМК оказывает разнонаправленное положительное воздействие на β-клетки, которые включают стимуляцию клеточной пролиферации и анти-апоптоза, что делает ее привлекательным средством для комплексного лечения диабета.

Ингибиторы протонного насоса ингибируют Н+-K+-АТФазу (протонный насос) на апикальной мембране париетальных клеток слизистой оболочки желудка и обеспечивают достижение клинико-эндоскопической ремиссии при всех кислотозависимых заболеваниях, в т.ч. требующих пролонгированной или постоянной терапии. Они поддерживают значения pH в желудке в пределах, благоприятных для заживления язвы желудка или двенадцатиперстной кишки длительное время в течение суток. Общим эффектом фармакологического воздействия препаратов этой группы является повышение Гастрина в крови и ткани поджелудочной железы. Гастрин является естественным стимулятором восстановления (регенерации) клеток поджелудочной железы.

В свете вышеизложенного, представляется весьма перспективным использование тройной терапии (DPP-4i+ГАМК+PPi) для поддержания функции поджелудочной железы и контроля СД1 у людей.

Вышеупомянутая тройственная комбинация предложена впервые.

Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована следующими ниже представленными примерами.

Пример 1

Пациент, 82 года, диабет 1 типа 35 лет. Последние 10 лет принимает Инсулин Лантус 30 ед. в сутки, Apidra 10 ед. с каждым приемом пищи. Пропускает инъекции, Glucophage 850 мг/день. Обследование: ретинопатия, ИМТ=27, ночные гипогликемии частые, гипотиреоз, HBalC=10,5%; A/GAD, (антитела к глутаматдекарбоксилазе) = 3.8 (почти четырехкратное повышение);

Результаты CGM исследования представлены на фиг. 1.

Больному назначена перорально комбинация согласно изобретению, включающая ситаглиптин 25 мг в сутки, омепразол 20 мг в сутки и ГАМК 400 мг 3 раза в день.

На фиг. 2 показаны изменения на фоне терапии. Потребность в инсулине снижена и составляет 24. 3 ед. в день. 7% времени пациент находится в гипогликемическом состоянии: сахар ниже 70 мг %, гликированный гемоглобин-HBalC=6.6%.

Пример 2

Пациент, 19, 5 лет, диабет 1 типа с 09.2015 г. До поступления в клинику получал инсулин Лантус (гларгин) 26 ед./утром, инсулин Actrapid три раза в день во время приема пищи 16-14-12 единиц. Обследование: в анамнезе без особенностей, кетоацидоз, HBalC=12,8%.

Результаты CGM исследования представлены на фиг. 3.

Больному назначена перорально комбинация согласно изобретению, включающая ситаглиптин 50 мг в сутки, пантопразол 10 мг в сутки и ГАМК 300 мг 3 раза в день. Фиг. 4, 5 демонстрируют отсутствие необходимости введения инсулина. HBalC=5,1%. Практически 1,5 года пациент не принимал инсулин.

Всего в исследованиях приняло участие 46 человек. Более 50% больных получили возможность существенно снизить дозы инсулина, из них еще два пациента (возраст 17-лет и 6 лет) полностью прекратили прием инсулина. Также данные демонстрируют пробуждение работы собственной поджелудочной железы. При этом категории больных могут быть самые разные. В частности, как видно из примера 1, даже тяжелые формы диабета пациентов в преклонном возрасте поддаются лечению. Комбинацию можно использовать даже у детей.

Данные исследования, проведенные на людях, демонстрируют не только неожиданно хорошие результаты, но и неожиданно низкую токсичность указанной терапии, практически без побочных эффектов.

Таким образом, действительно получены существенные результаты. То есть не только и не столько значительное уменьшение потребности в инъекциях инсулина (что само по себе является из ряда вон выходящим и доказывает восстановление работы поджелудочной железы), но и возможность полной длительной отмены инсулина, хотя повсеместно считается, что Сахарный Диабет 1 типа (СД1) - это необратимое заболевание.

Краткое описание фигур.

Фиг. 1 - Данные CGM при обращении пациента по примеру 1

Фиг. 2 - Данные непрерывного мониторинга сахара (CGM) на фоне регенеративной терапии по примеру 1

Фиг. 3 - Данные CGM при обращении пациента по примеру 2

Фиг. 4 - Данные непрерывного мониторинга сахара (CGM) на фоне регенеративной терапии и полной отмены инсулина по примеру 2

Фиг. 5 - Данные непрерывного мониторинга сахара (CGM) на фоне регенеративной терапии и полной отмены инсулина по примеру 2 (продолжение).

1. Пероральная комбинация для терапии больных сахарным диабетом 1 типа, обеспечивающая регенерацию бета-клеток поджелудочной железы, характеризующаяся тем, что состоит из препарата группы ингибиторов дипептидилпептидазы (ДПП-4), содержащего терапевтически эффективное количество ингибитора ДПП-4, составляющее суточную дозу от 25 до 100 мг, препарата группы ингибиторов протонного насоса (ИПП), содержащего терапевтически эффективное количество ИПП, составляющее суточную дозу от 10 до 40 мг, и трех дозированных форм препарата гамма аминомасляной кислоты (ГАМК) или агониста рецепторов гамма аминомасляной кислоты, каждая из которых содержит терапевтически эффективное количество ГАМК или агониста рецепторов ГАМК, составляющее от 125 до 500 мг.

2. Комбинация по п. 1, характеризующаяся тем, что препарат группы ингибиторов ДПП-4 представляет собой ситаглиптин, препарат группы ИПП-омепразол.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к медицине и касается фармацевтической комбинации для лечения пациента с диабетом 1 или 2 типа, включающей (a) Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) человеческий инсулин или/и его фармацевтически переносимую соль в концентрации от 60 до 6000 нмoль/мл, и (b) desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6NH2 или/и его фармацевтически переносимую соль в концентрации от 10 мкг/мл до 20 мг/мл.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым изохинолиновым производным формулы (I), где X: -С(=O), -СН(ОН)- или -СН2-; Ri1 представляет собой Н или гидроксильную группу, при этом предполагается, что соединение формулы (I), где Ri1 ОН-группа, может быть представлено его таутомерной формой, как указано в п.1; Ri2 и Ri3, могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, (С1-С6)алкильную группу или атом галогена; Ri6, Ri7 и Ri8 представляют собой атом водорода; Ra1 и Ra5 могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или галогена, -O(С1-С6)алкильную или (С1-С6)алкильную группу; Ra2 представляет собой атом водорода или галогена, гидроксильную, -O(С1-С6)алкильную, -(С1-С6)алкильную группы, азотсодержащий гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов, или группу -O-(СН2)m-NR'R''; Ra3 представляет собой атом водорода, -O(С1-С6)алкильную, -(С1-С6)алкильную группы, азотсодержащий гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов, или группу -CRy1Ry2NH(Ry3); Ra4 представляет собой атом водорода или галогена, -O(С1-С6)алкильную группу, -(С1-С6)алкильную группу или группу -CRy1Ry2NH(Ry3); при этом предполагается, что Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 и Ra5 не могут одновременно представлять собой атом водорода; Ra3 и Ra4 не могут одновременно представлять собой группу -CRy1Ry2NH(Ry3); Ra1 и Ra2 вместе с атомами углерода, несущими их, могут образовывать гетероцикл, содержащий от 4 до 7 кольцевых членов, выбранный из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, тетрагидропирана, тетрагидро-2H-пиран-4-амина и 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина; и Ra2 и Ra3 вместе с атомами углерода, несущими их, могут образовывать углеводородное кольцо, содержащее от 4 до 7 кольцевых членов, выбранное из циклопентана, циклопентанамина, N-циклопентилглицинамида и 1-метилциклопентанамина; m означает целое число, значение которого устанавливают на 1, 2 или 3; R' и R'' могут быть одинаковыми или различными, представляют собой -(С1-С6)алкильную группу или R' и R'' вместе с атомом азота, несущим их, образуют гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов; Ry1 представляет собой атом водорода, -(С1-С6)алкильную группу, -СН2-циклогексильную группу или 3-метоксифенильную группу; Ry2 представляет собой атом водорода или -(С1-С6)алкильную группу; Ry3 представляет собой: атом водорода, группу -C(=O)-CHRy4-NHRy5, в которой Ry4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную группу и Ry5 представляет собой атом водорода, или метальную группу, или -(С1-С6)алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой, -O(С1-С3)алкильной группой, циклогексильной группой или метилсульфонильной группой; или Ry1 и Ry2 вместе с атомом углерода, несущим их, образуют циклопропановую, циклобутановую или тетрагидропирановую группу; или Ry2 и Ry3 вместе с атомами углерода и азота, несущими их, образуют соответственно пирролидиновую или пиперидиновую группу, его оптические изомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению аналогов инсулина длительного действия, и может быть использовано в медицине для лечения диабета.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и эндокринологии, и касается применения долгодействующих пептидов GLP-1 для лечения ожирения. Для этого вводят семаглутид в дозе 0,7 мг в неделю в качестве монотерапии.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и эндокринологии, и может быть использована для предотвращения тяжелой симптоматической гипогликемии, связанной с концентрацией глюкозы в плазме ниже 50 мг/дл, при сахарном диабете 2 типа.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается лечения сахарного диабета 2 типа. Для этого вводят терапевтически эффективное количество средства, ингибирующего активацию или сигнализацию NKG2D, или блокирующего взаимодействие связывания лиганда NKG2D.

Изобретение относится к медицине и касается композиции, содержащей эффективное количество эксенатида, ингибитор протеазы, ЭДТА, омега-3 жирную кислоту и покрытие, которое ингибирует расщепление эксенатида в желудке субъекта, причем указанная композиция представляет собой фармацевтическую композицию для перорального применения при лечении заболеваний, при которых агонистическое действие в отношении глюкагоноподобного пептида (GLP-1) является благоприятным.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению аналогов инсулина, и может быть использовано в медицине в качестве лекарственного средства для снижения уровня глюкозы в крови у пациента.

Группа изобретений относится к способам лечения диабета 2 типа, резистентности к инсулину, пониженной продукции инсулина, ожирения, гипергликемии и гиперинсулинемии, включающим введение субъекту эффективного количества антитела к IL-1β или его фрагмента, а также к применению антитела к IL-1β или его фрагмента в производстве композиции, предназначенной для лечения вышеуказанных заболеваний или состояний.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I), или его таутомеру, или фармацевтически приемлемой соли, где каждый из Ζ1 и Ζ2: N и CR, где по меньшей мере, один из Ζ1 и Ζ2 представляет собой CR, а каждый R: Н, C1-C4 алкил и -N(R3)(R3); W: -O-, -N(C1-C4) алкил и -C(R6)(R6) -, а каждый R6: Н и C1-C4 алкил, или два R6, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием =O, R1: фенил и гетероцикл, который представляет собой насыщенное или ненасыщенное 5-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из атомов N, S и О, или 8-12-членное бициклическое кольцо, каждый цикл которого выбран из насыщенного, ненасыщенного и ароматического цикла, содержащее 1-2 атома азота, где R1 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, =O, фторзамещенного C1-C2 алкила, -O-R3, -(C1-C4 алкил)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3) и -С(О)-N(R3)(R3), R2: фенил и гетероцикл, который представляет собой ненасыщенное 5-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из атомов N и О, или представляет собой дигидробензофуранил, где R2 необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, -C≡N, С1-С4 алкила, С1-С2 фторзамещенного алкила, -O-R3, -(C1-C4 алкил)-N(R3)(R3) и -N(R3)(R3); каждый R3: -С1-С4 алкил; или два R3 взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-8-членного насыщенного гетероцикла, необязательно содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из N и О, где в случае, когда R3 представляет собой алкил, данный алкил необязательно замещен двумя -ОН группами, а когда два R3 взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны с образованием 4-8-членного насыщенного гетероцикла, данный насыщенный гетероцикл необязательно замещен по любому атому углерода фтором; и замещен по любому способному к замещению атому азота водородом; p равен 1, 2 или 3; X2 выбирают из -С(=O)-♣, -С(=O)-O-♣, -C(=O)-NH-♣, -S(=O)2-NH-♣ и -С(=O)-NH-CR4R5-♣, где: ♣ представляет собой место, по которому X2 связан с R1; а каждый R4 и R5 представляет собой водород.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой связь, и R1 представляет собой -галоген или -CN; или X представляет собой -CH2-, и R1 представляет собой -H или -C1-3алкил; или X представляет собой -O-, и R1 представляет собой -C1-4алкил, -(CH2)mCF3, -CHR2CH2OMe, -(CH2)nC3-4циклоалкил, -(CH2)nоксетан, -бензил или -CHR2гетероарил; где гетероарил, выбранный из пиридина, имидазола, пиримидина, пиридазина или оксазола, может быть дополнительно замещен галогеном, метилом, этилом или O; m равен 1 или 2; n равен 0 или 1; R2 представляет собой -H, -метил или -этил; и R3 представляет собой водород, при условии, что соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью не является 3-(5-хлор-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пропановая кислота или 3-(5-хлор-2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)-2-метилпропановая кислота.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где Z-Y представляет собой N-O или O-N; R1 представляет собой фенильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы A, или пиридильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы A; R2 представляет собой -NR21R22, C1-C6 алкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы B, C3-C6 циклоалкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы C, или 4-6-членную гетероциклическую группу, имеющую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода в кольце, где 4-6-членная гетероциклическая группа необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы C, и мостиковая структура необязательно присоединена внутри гетероциклического кольца, или одно C3-C6 циклоалкильное кольцо необязательно присоединено к гетероциклическому кольцу через спиро-связь; R21 и R22 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу; R3 представляет собой любую из следующих формул (II)-(IV), где R31 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогена, C3-C6 циклоалкильную группу или C1-C6 алкилкарбонильную группу, R32 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или R31 и R32 необязательно вместе образуют циклогексановое кольцо, R33 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или R32 и R33 необязательно вместе образуют циклопропановое кольцо, R34 представляет собой атом водорода, R35 представляет собой C1-C6 алкильную группу, R36 представляет собой атом водорода, R37 представляет собой атом водорода, или R36 и R37 необязательно вместе образуют бензольное кольцо, R38 представляет собой атом водорода или атом галогена, X и W представляют собой атом азота или CH, и пунктирная линия представляет собой одинарную связь или двойную связь; группа A состоит из атома галогена, C1-C6 алкильной группы и C1-C6 алкоксильной группы; группа B состоит из атома галогена, гидроксильной группы, C1-C6 алкоксильной группы, C1-C6 алкиламиногруппы и ди-C1-C6 алкиламиногруппы, группа C состоит из C2-C6 алкенильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C1-C6 алкильной группы, необязательно имеющей от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы D, C1-C6 алкоксильной группы, -NR211R212, -C(=O)R213 и -SO2R213; R211 и R212 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу; R213 представляет собой C2-C6 алкенильную группу или C2-C6 алкинильную группу; и группа D состоит из аминогруппы, C1-C6 алкоксильной группы, ди-C1-C6 алкиламиногруппы, оксогруппы и C3-C6 циклоалкильной группы.

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии. В частности, настоящее изобретение относится к классу алкинилпиридиновых ингибиторов (I) пролилгидроксилазы.

Группа изобретений относится к диспергирующейся таблетке для лечения или предупреждения пролиферативного заболевания. Таблетка содержит 50 или 200 мг 2-амид (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-пиридин-4-ил]-тиазол-2-ил}-амида) или его фармацевтически приемлемой соли, разрыхлитель от 1% до 25 мас.%, связующее от 1% до 20 мас.%, смазывающее вещество от 1% до 15 мас.%, дополнительные фармацевтически приемлемые эксципиенты за исключением трикальцийфосфата, безводного дикальцийортофосфата, дигидрата дикальцийортофосфата или сукралозы, где таблетка обладает твердостью от 25 до 75 Н или от 120 до 180 Н и временем распада 3 мин или менее.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой группу r представляет собой 0; R1a представляет собой С1-С4 алкил, замещенный ОН; галоген; или незамещенный оксазолил; R1b, R1c, R1d и R1e каждый независимо представляют собой водород;R3 представляет собой -O-; R4 представляет собой метилен; R5a и R6a каждый независимо представляют собой водород; R7 представляет собой водород или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одной метокси-группой; R9 отсутствует; каждый R10 независимо представляет собой метил или этил; R15 представляет собой пиридил, замещенный одним заместителем, выбранным из пиперидина, замещенного -CO2H; -NCH3-СН2-фенил-CO2H; -O-фенил, замещенный -CO2H и/или -OCH3; -O-фенил, замещенный -C(O)OR10; имидазол, замещенный -CO2H и СН3; -CH3N-CH2-CO2H; и -NH-CH2-CH2-CO2H.

Настоящее изобретение относится к новому производному пиразола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. [Химическая формула 1] В формуле 1 кольцо A - C3-6циклоалкил, C6-10арил или 5-6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома серы, атома кислорода и атома азота; X - CR4a или атом азота при условии, что три X представляют CR4a или один X представляет атом азота и два Х представляют CR4a; R1 и R2 - атом водорода, атом галогена, гидрокси, амино, формил, гидроксиC1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкил, галогенC1-6алкил, циано, C1-6алкилсульфониламино, имидазолил, 1,3-диоксолил или моно(ди)C1-6алкоксиC1-6алкил; R3 - атом водорода, атом галогена, C1-6алкил или формил; R4 и R4a - атом водорода, атом галогена, гидрокси, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкокси, галогенC1-6алкил, галогенC1-6алкокси, гидроксиC1-6алкил, гидроксиC1-6алкокси, циано, карбамоил, C1-6алкоксикарбонилC1-6алкокси, C7-10аралкилокси, C7-10аралкилоксиC1-6алкокси или 1,3-диоксолил; кольцо B - C6-10арил или 5-6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома серы, атома кислорода и атома азота; R5 - атом водорода, C1-6алкил, моно(ди)гидроксиC1-6алкил, C1-6алкокси(гидрокси)C1-6алкил, карбоксиC1-6алкил или C1-6алкоксикарбонилC1-6алкил; R6a - атом водорода, C(=O)R9, C(=O)NR10R11, -CR12R13R14 или группа, представленная химической формулой 2; R7a - атом водорода, атом фтора, гидрокси, гидроксиC1-6алкил, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкил или аминоC1-6алкил; R7b - атом водорода, атом фтора или C1-6алкил, или один из R5 и R6a может быть связан вместе с кольцом B с образованием 6-членного кольца или может быть связан вместе с R7a с образованием 5-членного кольца; R6b - атом водорода или C1-6алкил; R8 - атом водорода, атом галогена, C1-6алкил, C1-6алкокси, гидрокси, амино, циано, C1-6алкоксикарбонил, C1-6алкоксиC1-6алкокси, карбамоил, C1-6алкоксиC1-6алкил, карбокси, азид, галогенC1-6алкил или тетразолил; R9 - гидрокси, C1-6алкил или гидроксипирролидинил; R10 и R11 - атом водорода, C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, моно(ди)C1-6алкиламиноC1-6алкил, пирролидинил или пиперидинил; R12, R13 и R14 - атом водорода, гидрокси, C1-6алкил, NR15R16, R15R16N-C1-6алкил, C1-6алкокси, моно(ди)гидроксиC1-6алкил, карбамоил, C7-10аралкилоксиC1-6алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, атом фтора или фторC1-6алкил; R15 - атом водорода, C1-6алкил, (C1-6алкил)карбонил или C7-10аралкил; R16 - атом водорода или C1-6алкил; n = 0, 1 или 2.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям. В формуле (I) A обозначает фенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-членный бициклический гетероарил, содержащий один гетероатом, выбранный из азота и кислорода; B обозначает фенил, инданил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-11-членный бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода; L независимо выбран из группы, состоящей из химической связи, кислорода, серы, -NR4-, -(CRCRD)t-, -O(CRCRD)t-, -(CRCRD)tO-, -N(R4)(CRCRD)tO- и -O(CRCRD)tN(R4)-; X независимо выбран из группы, состоящей из -CH2-, кислорода и NH; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к конкретным соединениям, которые являются пиразольными производными куркумина и имеют структурные формулы, проведенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использовано для лечения хронического эрозивного гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori (HP) и вирусом Эпшейн-Барр (ВЭБ).

Настоящее изобретение относится к cоединению общей формулы (I), или его энантиомеру, или их смеси, или его фармацевтически приемлемым солям: В формуле (I) кольцо Р выбрано из пятичленного гетероарила, имеющего от одного до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, в качестве атома кольца, и пятичленного гетероциклила, имеющего один гетероатом N в качестве атома кольца; кольцо Q выбрано из фенила и пиридила; А, В или Y выбран из -СН- и N; R1 выбран из алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и циклоалкила, содержащего от 3 до 6 атомов углерода, где указанный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, галогена и галогеналкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода; R2 выбран из галогена и галогеналкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода; R3 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо выбран из водорода, алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкила, содержащего от 3 до 6 атомов углерода, пяти- или шестичленного гетероциклила, имеющего один гетероатом О в качестве атома кольца, и оксо, где указанный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкокси, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и гидроксиалкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода; R4 выбран из фенила и пиридила, где каждый из указанных фенила и пиридила необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена и галогеналкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, где указанный галогеналкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно представляет собой трифторметил; s представляет собой целое число от 0 до 3; t представляет собой 0 или 1.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний глаз, вызванных вирусными, бактериальными, аллергическими, метаболическими или травматическими факторами.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2018-02-06 2019-07-16T08:00:04
Наверх