Производные 2-аминохроменов проявляющие противоопухолевую активность. фармацевтические композиции

Авторы патента:


Производные 2-аминохроменов проявляющие противоопухолевую активность. фармацевтические композиции
Производные 2-аминохроменов проявляющие противоопухолевую активность. фармацевтические композиции
Производные 2-аминохроменов проявляющие противоопухолевую активность. фармацевтические композиции
Производные 2-аминохроменов проявляющие противоопухолевую активность. фармацевтические композиции
Производные 2-аминохроменов проявляющие противоопухолевую активность. фармацевтические композиции
Производные 2-аминохроменов проявляющие противоопухолевую активность. фармацевтические композиции
Производные 2-аминохроменов проявляющие противоопухолевую активность. фармацевтические композиции
Производные 2-аминохроменов проявляющие противоопухолевую активность. фармацевтические композиции
Производные 2-аминохроменов проявляющие противоопухолевую активность. фармацевтические композиции
Производные 2-аминохроменов проявляющие противоопухолевую активность. фармацевтические композиции
Производные 2-аминохроменов проявляющие противоопухолевую активность. фармацевтические композиции
Производные 2-аминохроменов проявляющие противоопухолевую активность. фармацевтические композиции
Производные 2-аминохроменов проявляющие противоопухолевую активность. фармацевтические композиции
Производные 2-аминохроменов проявляющие противоопухолевую активность. фармацевтические композиции
Производные 2-аминохроменов проявляющие противоопухолевую активность. фармацевтические композиции
Производные 2-аминохроменов проявляющие противоопухолевую активность. фармацевтические композиции
Производные 2-аминохроменов проявляющие противоопухолевую активность. фармацевтические композиции
Производные 2-аминохроменов проявляющие противоопухолевую активность. фармацевтические композиции
Производные 2-аминохроменов проявляющие противоопухолевую активность. фармацевтические композиции
Производные 2-аминохроменов проявляющие противоопухолевую активность. фармацевтические композиции

Владельцы патента RU 2704262:

Акционерное общество "Всесоюзный научный центр по безопасности биологически активных веществ" АО "ВНЦ БАВ" (RU)

Изобретение относится к области медицины. Представлена фармацевтическая композиция, проявляющая противоопухолевую активность и содержащая в качестве активных соединений 2-амино-7-(диэтиламино)-4-(4-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4Н-хромен-3-карбонитрил (соединение 1) или 2-аминия-7-(диэтиламино)-4-(4-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4H-хромен-3-карбонитрила N-ацетиламиноэтаноат (соединение 2) и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%: активное вещество (соединение 1 или 2) 5,0-30,0; крахмал кукурузный прежелатинизированный 10,0-50,0; целлюлоза микрокристаллическая 5,0-60,0; кремния диоксид коллоидный 1,0-5,0; кислота стеариновая 0-1,0; натрия додецилсульфат 0-3,0; коллидон VA 64 0-3,0; полисорбат 80 (твин 80) 0-3,0. Технический результат – получение малотоксичных фармацевтических композиций с противоопухолевой активностью на основе соединений 1 или 2. 18 табл., 12 пр.

 

Изобретение относится, к области медицины, к производным 2-аминохроменов (1,2), и к фармацевтическим композициям на их основе, проявляющим противоопухолевую активность.

2-амино-7-(диэтиламино)-4-(4-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4Н-хромен-3-карбонитрил (соединение 1)

2-Аминия-7-(диэтиламино)-4-(4-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4Н-хромен-3-карбонитрила N-ацетиламиноэтаноат (соединение 2)

Изобретение относится к медицине и может найти применение в медицинской практике в качестве противоопухолевого лекарственного средства.

Уровень техники.

На сегодняшний день практически нет совершенных противоопухолевых препаратов.

В 2018 году за «Открытие противотраковой терапии методом подавления негативной иммунной регуляции» получена Нобелевская премия по физиологии и медицине (Д.П. Эллисон и Тасуки Хондзё). В США уже изучают препараты блокирующие специфические белки, регулирующие деятельность иммунитета. Однако, как считают и авторы, это пока не панацея, поскольку разновидностей онкозаболеваний множество. И онкологи, и иммунологи работают над тем, чтобы смягчить негативные последствия от отключения иммунных предохранителей.

Большая часть из них подавляет лишь временно деление раковых клеток. В связи с этим актуальным является создание противоопухолевых препаратов, малотоксичных, эффективно, действующих на орган-мишень, ингибирующих метастазирование. В патенте US 20050154015 А1 (2005 г.) «Замещенные 4Н-хромены и их аналоги в качестве активаторов каспаз и индукторов апоптоза и их использование». Синтезировано более 100 аналогов хроменов и изучена противоопухолевая активность на двух линиях рака (T47D, ZR-75-1 - рак молочной железы - карцинома протоков), активаторы каспаз и ускорители апоптоза.

WO 2002092594 А1 (2002 г.) «Замещенные 4Н-хромены и аналоги в качестве активаторов каспаз и индукторов апоптоза.»

Замещенных 4Н-хромены и их аналоги, являются активаторами каспаз и индукторами апоптоза, могут быть использованы для контроля за ростом и распространением опухолевых клеток.

ЕР 1230232 В1 (2004 г.) «Substituted 4h-chromene and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof»

В данной публикации приведен синтез 2-Амино-7-(диэтиламино)-4-(7-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4Н-хромен-3-карбонитрила и его производных и их применение в качестве активаторов каспаз и индукторов апоптоза.

Однако в данных публикациях противоопухолевая активность изучена на ограниченном наборе биологического материала, приведены данные только по трем линиям клеток, T-47D и ZR-75-1 (рак молочной железы), Н-1299 (рак легкого). Отсутствуют данные по токсикологическим характеристикам 4Н-хроменов фармацевтическим композициям на их основе.

В патенте РФ №2674987 (14.12.2018) описан синтез 2-аминия-7-(диэтиламино)-4-(4-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4Н-хромен-3-карбонитрила N-ацетиламиноэтаноата (соединение 2), проявляющего противоопухолевую активность на модели сингенной опухоли карциномы легкого Льюис у мышей и антиметастатическую активность на животной модели с использованием ксенографта человеческой опухоли - немелкоклеточного рака легкого. Однако, в данной публикации не приведены фармацевтические композиции на основе этого соединения 2.

Раскрытие изобретения.

Целью изобретения является создание на основе соединений 1 и 2, проявляющих противоопухолевую активность фармацевтических композиций с противоопухолевой активностью.

Технический результат достигается тем, что предложены фармацевтические композиции, на основе соединений 1 и 2, обладающие противоопухолевой активностью.

Предлагается твердая дозированная фармацевтическая композиция в виде таблеток и капсул, содержащая активные вещества - соединения 1 и 2 и целевые добавки, Таблетки получают как путем смешения и гомогенизации сухих порошков с дальнейшим прямым прессованием таблеток, так и путем предварительного гранулирования с последующим таблетированием.

Фармацевтические композиции, проявляющие противоопухолевую активность и содержащие в качестве активных соединений 2-амино-7-(диэтиламино)-4-(4-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4Н-хромен-3-карбонитрил (соединение 1) или 2-Аминия-7-(диэтиламино)-4-(4-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4Н-хромен-3-карбонитрила N-ацетиламиноэтаноат (соединение 2) и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, при следующем соотношении компонентов, масс

активное вещество соединение 1 или 2 5,0-30,0
крахмал кукурузный прежелатинизированный 10,0-50,
целлюлоза микрокристаллическая 5,0-60,0
кремния диоксид коллоидный 1,0-5,0
кислота стеариновая; 0-1,0
натрия додецилсульфат 0-3,0
коллидон VA 64 0-3,0
полисорбат 80 (твин 80) 0-3,0

Разработка технологии получения готовой лекарственной формы на основе соединений 1, 2 проводилась в несколько этапов:

- выбор вспомогательных веществ, пригодных для разработки технологии получения таблеток на основе соединений 1, 2;

- изучение совместимости и количественного соотношения компонентов в готовой лекарственной форме;

- разработка технологии получения ГЛФ на основе соединений 1, 2

Определение качественного состава готовой лекарственной формы проводилось на основании результатов исследования совместимости активной фармацевтической субстанции (соединения 1, 2) со вспомогательными веществами. При выборе вспомогательных веществ учитывалось их функциональное назначение.

При разработке и изготовлении пероральных лекарственных форм (таблетки) физико-химические и технологические свойства лекарственной субстанции определяют в основном применение тех или иных вспомогательных веществ, их соотношение, а также рациональный способ приготовления хорошо прессуемой массы для таблетирования.

Вспомогательные вещества должны обладать достаточной стабильностью, как в процессе изготовления, так и при хранении лекарственных форм, должны обладать биологической безвредностью, не оказывать токсического, раздражающего, аллергизирующего действия и других побочных эффектов. Должны быть устойчивы к воздействию микроорганизмов, безопасны в пожарном и экологическом отношении, доступны и экономически целесообразны.

Фармацевтическая субстанция, соединения 1, представляет собой кристаллический порошок светло-бежевого цвета, ограниченно растворимый в этиловом спирте, хлороформе, практически не растворимый в воде, температура плавления 189-191.

Фармацевтическая субстанция, соединения 2, представляет собой мелкокристаллический порошок светло-желтого цвета, 144-145°С.

Состав и способы получения заявляемой фармацевтической композиции приведены в следующих примерах.

Фармацевтические композиции (ФК)

Пример ФК 1.

В подготовленный к работе сухой чистый смеситель загружают 9,00 г соединения 1 и 0,60 г натрия додецилсульфата. Смесь тщательно перемешивают в течение 10-15 мин. К полученной смеси в 3 приема загружают 19,5 кг крахмала кукурузного 1500, тщательно перемешивая массу после загрузки каждой порции. После загрузки всего количества крахмала кукурузного к смеси прибавляют в 2 приема 30,0 г целлюлозы микрокристаллической 102, затем загружают 0,3 г кремния диоксида коллоидного и 0,6 г кислоты стеариновой. Смесь перемешивают до однородного состояния в течение 15-20 мин.

Отбирают пробу массы для таблетирования из смесителя для количественного определения содержания соединения 1 в полученной массе.

Содержание соединения 1 в пересчете на среднюю массу одной таблетки должно составлять от 27,0 до 33,0 мг.

Получают 59,27 г массы для таблетирования, содержащей 8,8905 г соединения 1.

В результате прямого прессования получают 296 штук таблеток массой 200 мг, с содержанием соединения 1 (фармацевтической субстанции) 30 мг.

Состав препарата (на одну таблетку):

Агрегатное состояние при нормальных условиях - твердая дозированная лекарственная форма.

Описание. Таблетки светло-желтого цвета, круглые, плоскоцилиндрические с фаской, допускается легкая мраморность.

Диаметр таблеток со средней массой 200,0±15,0 мг (8,0±0,2) мм.

Подлинность. 1. ВЭЖХ. ОФС.1.2.1.2.0005.15 «Высокоэффективная жидкостная хроматография», ГФ XIII. 2. УФ- спектр. ОФС.1.2.1.1.0003.15 «Спектрометрия в ультрафиолетовой и видимой области», ГФ XIII.

Средняя масса таблетки. 200,0±15,0 мг. Должны соответствовать требованиям «Однородность массы твердых дозированных лекарственных форм» ОФС.1.4.2.0009.15, ГФ XIII.

Однородность дозирования. Таблетки соответствовать требованиям ОФС «Однородность дозирования» ОФС.1.4.2.0008.15 Способ 2, ГФ XIII. Содержание ФС АХ-554 (C26H30N4O7) в таблетке от 27,0 мг до 33,0 мг.

Растворение. Определение проводят в соответствии с требованиями ГФ XIII ОФС.1.4.2.0014.15, используя прибор типа "Лопастная мешалка" или аналогичный. Среда растворения - 0,1 м раствор хлористоводородной кислоты.

Через 2 часа в раствор должно переходить не менее 75% ФС АХ-554 (соответствие требованиям ОФС.1.4.2.0014.15, ГФ XIII «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм»). Определение проводят методом УФ-спектрофотометрии в условиях количественного определения.

Родственные примеси. Определение проводят методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), ОФС.1.2.1.2.0005.15 «Высокоэффективная жидкостная хроматография», ГФ XIII. Единичная примесь - не более 0,1%. Сумма примесей - не более 1,0%.

Микробиологическая чистота. Испытание проводят в соответствии с требованиями ОФС.1.2.4.0002.15 «Микробиологическая чистота», ГФ XIII.

В 1 г ФК 1 допускается наличие не более 1000 КОЕ аэробных микроорганизмов, не более 100 дрожжевых и плесневых грибов (суммарно) при отсутствии Escherichia coli (категория 3А).

Количественное определение. Определение проводят методом УФ-спектрофотометрии. Соответствие требованиям ОФС ОФС.1.2.1.1.0003.15 «Спектрометрия в ультрафиолетовой и видимой области», ГФ XIII. Содержание ФС АХ-554 (C26H30N4O7) в таблетке должно быть от 27,0 мг до 33,0 мг.

По всем предусмотренным показателям качество полученных таблеток ФК 1 соответствует требованиям ГФ XIV издания. (ОФС ГФ XIV, Твердые дозированные формы)

Пример ФК 2.

Предварительно просеянные ингредиенты: соединение 1, крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая 102 тщательно перемешивают, увлажняют 5% водным раствором коллидона VA 64 с добавлением полисорбата 80. Увлажненную массу протирают через сито с диаметром отверстий 2,0 мм, сушат при температуре 40-45°С до остаточной влаги 2,0%. Высушенный гранулят протирают через сито с диаметром отверстий 1,0 мм, опудривают смесью стеариновой кислоты и кремния диоксида коллоидного. Полученную массу таблетируют на лабораторном прессе.

Получают 963 таблетки массой 130,0 мг и содержанием соединения 1 30 г (23,08%).

По всем предусмотренным показателям качество полученных таблеток ФК 2 соответствует требованиям ГФ XIV издания. (ОФС ГФ XIV, Твердые дозированные формы)

Пример ФК 3.

Аналогично примеру 1 из 60 г соединение 1, 68,5 г крахмала, 68,5 г целлюлозы микрокристаллической, 1 г кремния диоксида и 2 г кислоты стеариновой методом прямого прессования получают 967 таблеток массой 200,0 мг и содержанием соединения 1 60 г (30,0%).

По всем предусмотренным показателям качество полученных таблеток ФК 3 соответствует требованиям ГФ XIV издания. (ОФС ГФ XIV, Твердые дозированные формы)

Пример ФК 4.

Аналогично примеру 1 из 10 г соединение 1, 85,0 г крахмала, 100,0 г целлюлозы микрокристаллической, 1 г кремния диоксида, 2 г кислоты стеариновой и 2 г натрия додецилсульфата получают 59,27 г массы для таблетирования, содержащей 8,8905 г соединения 1. Массу расфасовывают в желатиновые капсулы №1, получают 967 капсул, массой 200 мг с содержанием соединения 1 5,0%.

По всем предусмотренным показателям качество полученных таблеток ФК 4 соответствует требованиям ГФ XIV издания. (ОФС ГФ XIV, Твердые дозированные формы)

Пример ФК 5.

Аналогично примеру 1 из 9 г соединения 2, 19,5 г крахмала, 30,0 г целлюлозы микрокристаллической, 0,3 г кремния диоксида, 0,6 г кислоты стеариновой и 0,6 г натрия додецилсульфата получают 59,27 г массы для таблетирования, содержащей 8,8905 г соединения 2.

В результате прямого прессования получают 296 штук таблеток массой 200 мг, с содержанием соединения 2 (фармацевтической субстанции) 30 мг.

По всем предусмотренным показателям качество полученных таблеток ФК 5 соответствует требованиям ГФ XIV издания. (ОФС ГФ XIV, Твердые дозированные формы)

Пример ФК 6.

Предварительно просеянные ингредиенты: соединение 2, крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая 102 тщательно перемешивают, увлажняют 5% водным раствором коллидона VA 64 с добавлением полисорбата 80. Увлажненную массу протирают через сито с диаметром отверстий 2,0 мм, сушат при температуре 40-45°С до остаточной влаги 2,0%. Высушенный гранулят протирают через сито с диаметром отверстий 1,0 мм, опудривают смесью стеариновой кислоты и кремния диоксида коллоидного. Полученную массу дозируют в твердые желатиновые капсулы

Получают 963 капсул с содержанием соединения 2 30 мг (23,08%).

Капсулы по показателям качества соответствуют требованиям ГФ XIV издания РФ.

По всем предусмотренным показателям качество полученных таблеток ФК 6 соответствует требованиям ГФ XIV издания. (ОФС ГФ XIV, Твердые дозированные формы)

Пример ФК 7.

Аналогично примеру 1 из 60 г соединения 2, 68,5 г крахмала, 68,5 г целлюлозы микрокристаллической, 1 г кремния диоксида и 2 г кислоты стеариновой методом прямого прессования получают 967 таблеток массой 200,0 мг и содержанием соединения 2 60 г (30,0%).

Таблетки по показателям качества соответствуют требованиям ГФ XIV издания РФ.

По всем предусмотренным показателям качество полученных таблеток ФК 7 соответствует требованиям ГФ XIV издания. (ОФС ГФ XIV, Твердая дозированные формы)

Пример ФК 8.

Аналогично примеру 1 из 10 г соединение 2, 85,0 г крахмала, 100,0 г целлюлозы микрокристаллической, 1 г кремния диоксида, 2 г кислоты стеариновой и 2 г натрия додецилсульфата получают 59,27 г массы для таблетирования, содержащей 8,8905 г соединения 1. Массу расфасовывают в желатиновые капсулы №1, получают 967 капсул, массой 200 мг с содержанием соединения 2 5,0%.

По всем предусмотренным показателям качество полученных таблеток ФК 8 соответствует требованиям ГФ XIV издания. (ОФС ГФ XIV, Твердая дозированные формы)

Биологические исследования

Пример 9.

Острая токсичность фармацевтических композиций ФК 1, ФК 5

Острая токсичность ФК 1 и ФК 5 изучена в опытах на мышах и крысах, полученных из питомника филиала «Андреевка» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) при внутрижелудочном внутрибрюшинном введении фармацевтических композиции ФК 1 и ФК 5 в виде измельченных таблеток в 2% крахмальном клейстере объеме 0,8-0,9 мл в возрастающих концентрациях. В случае превышения общего объема вводимого вещества 1,0 мл осуществляли кратное введение через каждые 30 мин.

Основной задачей исследования является выявление переносимых и токсических доз ФК-1 и ФК-5..

Исследование включает в себя изучение острой токсичности ФК-1 и ФК-5 на мышах и крысах при внутрижелудочном и внутрибрюшинном введении. Исследование проведено по стандартной методике в соответствии с Методическими указаниями, изложенными в «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств», М., Гриф и К, 2012.

Результаты исследования

В группе самцов и самок мышей, которым ФК-1 и ФК-5 вводили внутрижелудочно в дозе 400 мг/кг, гибели и клинических признаков острого отравления не наблюдали (таблица 10).

В группе самок мышей при внутрибрюшинном введении ФК-1 и ФК-5 в дозе 2860 мг/кг гибели не наблюдали, при введении веществ в дозе 3800 мг/кг регистрировали гибель 33,3% подопытных животных на 6-7 сутки наблюдения, при введении в дозе 5720 мг/кг отмечали гибель всех подопытных мышей на 2-3 сутки после введения (таблица 11).

В группе самцов мышей при внутрибрюшинном введении ФК-1 и ФК-5 в дозе 2860 мг/кг наблюдали гибель 1 мыши (16,7%) на 5-и сутки после введения, при введении ФК-1 и ФК-5 в дозе 3800 мг/кг регистрировали гибель 83,3% подопытных животных на 3-4 сутки ⎜ наблюдения, при введении препарата в дозе 5720 мг/кг отмечали гибель всех подопытных мышей на 3-4 сутки после введения (таблица 11.

На основании полученных данных были определены и рассчитаны ЛД50, ЛД10, ЛД84 и I ЛД100 при помощи пробит-анализа (метод Finney, программное обеспечение Biostat 2009) I (таблица 12).

Согласно экспериментальным данным и данным пробит-анализа для самцов мышей ЛД50 ФК-1 и ФК-5 при внутрибрюшинном введении составила 3434,9±423,7 мг/кг; для самок - 4182,1±512,6 мг/кг; для самок и самцов мышей при внутрижелудочном введении ФК-1 и ФК-5 ЛД50 более 4000 мг/кг.

В группах самцов и самок крыс, которым ФК-1 и ФК-5 вводили внутрижелудочно в дозе 4000 мг/кг, гибели подопытных животных не наблюдали (таблица 13).

В группах самцов и самок крыс, которым ФК-1 и ФК-5 вводили внутрибрюшинно в дозе 1900 мг/кг, гибели животных не наблюдали; при введении в дозе 2860 мг/кг у самцов регистрировали гибель на 2-3 сутки после воздействия, у самок - на 7-11 сутки, при введении в дозе 3800 мг/кг у самцов и у самок наблюдали гибель всех особей на 2-4 сутки после введения ФК-1 и ФК-5 самцам, на 2-11 - самкам (таблица 14).

Клинический осмотр.

Мыши. Внутрижелудочное введение.

В группе самцов и самок мышей, которым ФК-1 и ФК-5 вводили однократно внутрижелудочно в дозах 4000 мг/кг гибели и признаков интоксикации животных не наблюдали.

Мыши. Внутрибрюшинное введение.

После введения вещества в дозах 2860 мг/кг, у животных наблюдали учащенное дыхание, птоз, малоподвижность, заторможенность.

После введения вещества в дозах 3800 и 5720 мг/кг у животных наблюдали малоподвижность, заторможенность, птоз, в терминальной стадии - клонико-тонические судороги, тяжелое редкое дыхание.

Крысы. Внутрижелудочное введение.

После введения ФК-1 и ФК-5 самцам и самкам крыс однократно внутрижелудочно в дозе 4000 мг/кг не выявлено гибели животных и отличий в спонтанном поведении относительно группы контроля.

Крысы. Внутрибрюшинное введение.

В группах самцов и самок крыс, которым ФК-1 и ФК-5 вводили внутрибрюшинно в дозе 1900 мг/кг, гибели животных не наблюдали, поведение животных не отличалось от поведения крыс в контрольной группе. При введении вещества в дозах 2860 мг/кг и 3800 мг/кг через 10 минут у самок и самцов наблюдали, слабость, угнетение двигательных реакций, гибель регистрировали в течение 1-2 суток. Перед гибелью отмечали снижение двигательной активности подопытных животных, редкое затрудненное дыхание, вздутие живота, неопрятность шерстного покрова, размягченные каловые массы.

Макроскопическое исследование внутренних органов животных.

При макроскопическом исследовании внутренних органов как погибших животных, так и животных, подвергнутых эвтаназии через 14 дней наблюдения, не выявлено каких-либо отличий от контрольных групп.

Выводы.

При изучении острой токсичности ФК-1 и ФК-5 для мышей и крыс обоего пола было показано, что степень интоксикации, вызванной введением веществ, носит дозозависимый характер. Основными признаками интоксикации являются выраженное угнетение двигательной активности, затруднение дыхания. У крыс, кроме того, отмечали вздутие живота и неопрятность шерстного покрова.

Согласно данным пробит-анализа ЛД50 ФК-1 и ФК-5 при внутрибрюшинном введении для самцов мышей составляет 3434,9±423,7 мг/кг; для самок - 4182,1±512,6 мг/кг. При внутрижелудочном введении ЛД50 для самцов и самок мышей составила более 4000 мг/кг.

В соответствии с модифицированной классификацией Организации экономического содействия и развития (OECD) готовые фармацевтические композиции ФК-1 и ФК-5 относятся к V-VI классу токсичности (практически нетоксичны или относительно безвредны) при ведении внутрижелудочно мышам и крысам обоего пола. При введении внутрибрюшинно мышам и крысам обоего пола вещества относятся к VI классу токсичности (относительно безвредны).

Пример 10.

Противоопухолевая активность фармацевтических композиций ФК 1 и ФК 5 на модели сингенной опухоли меланомы В-16 у мышей

Противоопухолевая активность фармацевтических композиций ФК 1 и ФК 5 изучена в опытах на 30 мышах самцах линии C57B1/6, полученных из питомника SPF-лабораторных животных - филиала ФГБУН Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (г. Пущино) при внутрижелудочном введении заявляемых фармацевтических композиций ФК 1 и ФК 5 и циклофосфамида (прототип) в дозе, составляющей 1% от показателя ЛД50 при данном пути введения, объемом 0,8-1,0 мл в 2% крахмальном клейстере, через 72 часа после перевивки опухоли в течение 7 суток.

Противоопухолевую активность изучали на сингенной опухолевой системе - меланоме В-16 - из банка опухолевых штаммов ФГБУ «Национальный исследовательский медицинский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Опухоль воспроизводили трехступенчатой перевивкой клеток опухолевого штамма (Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. [и др.] Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств / Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 640-654).

Противоопухолевое действие оценивали в соответствии с международными рекомендациями по изучению специфической активности противоопухолевых препаратов (Geran R.I., Greenberg N.H., MacDonald М.М., Schumacher A.M., Abbott B.J. Protocols for screening chemical agents and natural products against tumor and other biological systems // Cancer Chemother. Rep. - 1972. - Vol. 3. - P. 1-103).

Результаты исследования противоопухолевого действия фармацевтических композиций ФК 1 и ФК 5 на модели сингенной опухоли - меланомы В-16 представлены в табл. 15. Из представленных в табл. 15 данных следует, что внутрижелудочное введение фармацевтических композиций ФК 1 и ФК 5 в дозе 26 мг/кг сопровождается статистически значимыми различиями в объеме опухоли между контрольной группой и группой животных, получавших прототип в эквитоксической дозе, на 14-х и 22-х сутках наблюдения. В эти же временные интервалы статистической значимостью отличался и индекс торможения роста опухоли. У половины животных в группе мышей, получавших ФК 1 и ФК 5, регистрировали ремиссию опухолевого процесса, чего не было в группе животных, получавших прототип.

Таким образом, в отличие от прототипа, фармацевтические композиции ФК-1 и ФК-5 отличается большей силой противоопухолевого действия в отношении первичного опухолевого узла, формирующегося в месте трансплантации опухолевых клеток в организм мышей.

Пример 11

Противоопухолевая и антиметастатическая активность фармацевтических композицийи ФК 1 и ФК 5 на животной модели с использованием ксенографта человеческой опухоли - немелкоклеточного рака легкого

Противоопухолевую и антиметастатическую активность фармацевтических композиций ФК 1 и ФК 5 изучили в опытах на 6-8 недельных 15 мышах-самках линии атимических мышей nu/nu BALB/c, полученных из питомника SPF-лабораторных животных - филиала ФГБУН Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (г. Пущино) при внутрижелудочном введении фармацевтических композиций ФК 1 и ФК 5 и циклофосфамида (прототип) в дозе, составляющей 1% от показателя ЛД50 при данном пути введения, объемом 0,8-1,0 мл в 2% крахмальном клейстере, через 72 часа после перевивки опухоли в течение 7 суток.

Противоопухолевую и антиметастатическую активность изучали на опухолевой системе - ксенографте немелкоклеточного рака легкого из банка опухолевых штаммов ФГБУ «Национальный исследовательский медицинский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Опухоль воспроизводили трехступенчатой перевивкой клеток опухолевого штамма подкожно животным в область левого бедра (Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. [и др.] Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств / Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 640-654).

Фармакологическое действие оценивали в соответствии с международными рекомендациями по изучению специфической активности противоопухолевых препаратов (Geran R.I., Greenberg N.H., MacDonald М.М., Schumacher A.M., Abbott B.J. Protocols for screening chemical agents and natural products against tumor and other biological systems // Cancer Chemother. Rep. - 1972. - Vol. 3. - P. 1-103).

Результаты исследования противоопухолевого и антиметастатического действия фармацевтических композиций ФК 1 и ФК 5 на модели немелкоклеточного рака легкого представлены в табл. 16 и 17. Из представленных в табл. 16 и 17 данных следует, что внутрижелудочное введение ФК 1 и ФК 5 в дозе 26 мг/кг сопровождается статистически значимыми различиями в объеме опухоли между контрольной группой и группой животных, получавших прототип в эквитоксической дозе, на 14-х и 22-х сутках наблюдения. Кроме того, были зафиксированы статистически значимые различия как в количестве, так и объеме метастатического поражения животных при сравнении с мышами контрольной группой и группы животных, получавших прототип в эквитоксической дозе, на 31-е сутки формирования опухоли.

Таким образом, в отличие от прототипа, фармацевтические композицие ФК 1 и ФК 5 отличается большей противоопухолевой и антиметастатическиой активностью в отношении ксенографта немелкоклеточного рака легкого, перевитого в организм мышей.

Пример 12

. Влияние фармацевтических композиций ФК 1 и ФК 5 на тканевое содержание тубулина-бета III в первичном опухолевом узле на модели сингенной опухоли - карциноме легкого Lewis (LLC)

Влияние фармацевтических композиций ФК 1 и ФК 5 на тканевую концентрацию структурного онкогена тубулина-бета III в первичном опухолевом узле изучена в опытах на 30 мышах самцах линии C57B1/6, полученных из питомника SPF-лабораторных животных - филиала ФГБУН Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (г. Пущино) при внутрижелудочном введении заявляемой фармацевтических композиций ФК 1 и ФК 5 и циклофосфамида (прототип) в дозе, составляющей 1% от показателя ЛД50 при данном пути введения, объемом 0,8-1,0 мл в 2% крахмальном клейстере, через 72 часа после перевивки опухоли в течение 7 суток.

Тканевую концентрацию структурного онкогена тубулина-бета III в первичном опухолевом узле изучали на сингенной опухолевой системе - карциноме легкого Lewis - из банка опухолевых штаммов ФГБУ «Национальный исследовательский медицинский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Опухоль воспроизводили трехступенчатой перевивкой клеток опухолевого штамма (Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. [и др.] Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств / Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 640-654).

Тканевую концентрацию тубулина-бета III оценивали методом количественного иммуноферментного анализа в гомогенате первичного опухолевого узла на 31 стуки после перевивки опухоли (Кишкун А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики. - М.: ГЭОТАР-Медицина, 2014. - С. 534-612.) с использованием исследовательского набора антител производства CUSABIO BIOTECH Inc. (США).

Результаты исследования тканевой концентрации структурного онкогена тубулина-бета III в первичном опухолевом узле на фоне курсового введения фармацевтических композиций ФК 1 и ФК 5 на модели сингенной опухоли - LLC представлены в табл. 19. Из представленных в табл. 19 данных следует, что внутрижелудочное введение фармацевтических композиций ФК 1 и ФК 5 в дозе 26 мг/кг сопровождается статистически значимым снижением концентрации онкогена в опухоли при сравнении с животными контрольной группой и группой животных, получавших прототип в эквитоксической дозе, на 31-х сутках наблюдения.

Таким образом, в отличие от прототипа, фармацевтические композиции ФК 1 и ФК 5 обладает способностью подавлять тканевую экспрессию структурного онкогена тубулина-бета III, участвующего в процессе деления опухолевых клеток.

Исследования проведены в соответствии с этическими требованиями к работе с экспериментальными животными («Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных» (приказ МЗ СССР №755 от 12.08.1987 г.), Федеральный закон «О защите животных от жестокого обращения» от 01.01.1997 г., Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. №199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики», ГОСТ 33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами» (введен в действие 01.07.2016 г.) и одобрены Биоэтической комиссией.

По сравнению с известным решением применение фармацевтических композиций ФК 1 и ФК 5 позволяет снизить острую токсичность, увеличить силу противоопухолевого эффекта при формировании сингенной модели опухоли у мышей, а также повысить противоопухолевую и антиметастатическую активность при немелкоклеточном раке легкого за счет подавления синтеза структурного онкогена тубулина-бета III.

Примечание: * - различия при сравнении с контролем с меланомой В-16 статистически достоверны при р<0,05; а - различия при сравнении с контролем и циклофосфамидом (прототипом) статистически достоверны при р<0,05 (одномерный дисперсионный анализ, критерий Ньюмена-Кейлса)

Примечание: * - различия при сравнении с контролем с ксенографтом опухоли легких статистически достоверны при р<0,05; а - различия при сравнении с контролем и циклофосфамидом (прототипом) статистически достоверны при р<0,05 (одномерный дисперсионный анализ, критерий Ньюмена-Кейлса)

Примечание: * - различия при сравнении с контролем с опухолью статистически достоверны при р<0,05; а - различия при сравнении с контролем и циклофосфамидом (прототипом) статистически достоверны при р<0,05 (одномерный дисперсионный анализ, критерий Ньюмена-Кейлса)

Примечание: * - различия при сравнении с контролем статистически достоверны (р<0,05, одномерный дисперсионный анализ, парный критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони); а - различия при сравнении с прототипом статистически достоверны (р<0,05, одномерный дисперсионный анализ, парный критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони).

Фармацевтические композиции, проявляющие противоопухолевую активность и содержащие в качестве активных соединений 2-амино-7-(диэтиламино)-4-(4-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4Н-хромен-3-карбонитрил (соединение 1) или 2-аминия-7-(диэтиламино)-4-(4-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4Н-хромен-3-карбонитрила N-ацетиламиноэтаноат (соединение 2) и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас. %

активное вещество (соединение 1 или 2) 5,0-30,0
крахмал кукурузный прежелатинизированный 10,0-50
целлюлоза микрокристаллическая 5,0-60,0
кремния диоксид коллоидный 1,0-5,0
кислота стеариновая 0-1,0
натрия додецилсульфат 0-3,0
коллидон VA 64 0-3,0
полисорбат 80 (твин 80) 0-3,0



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению, выбранному из указанных соединений или его фармацевтически приемлемой соли. Также раскрываются фармацевтическая композиция для ингибирования активности BTK или ее мутанта, способ ингибирования активности BTK или ее мутанта, способ лечения опосредованного BTK расстройства, способ лечения волчанки и применение указанных соединений для производства лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения опосредованного BTK расстройства.

Изобретение относится к вариантам нового способа получения дигидропиримидинового производного формулы (I-2) или его таутомера формулы (Ia-2). Изобретение также относится к новому промежуточному продукту формулы (V-2) для получения соединения формулы (I-2) или его таутомера формулы (Ia-2).

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) ,где R1 выбран из группы, состоящей из: Н и С1-С6 алкила, R2 представляет собой ОН, R3 выбран из группы, состоящей из: Н, C1-C6 алкила и галогена, радикалы с R10 по R12 независимо выбраны из группы, состоящей из: ОН, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси и галогена, R13 выбран из группы, состоящей из: ОН, C1-C6 алкокси, NH2, NHMe, NHEt, N(Me)2 и N(Et)2, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из: Н, C1-C6 алкила и галогена, или R13 и один из R14 и R15 образуют следующую структуру: Изобретение также относится к способу получения указанного соединения и к фармацевтической композиции на его основе.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производных 5-амино-3H-пиррол-4-карбонитрилов общей формулы (1), где R1=C6H5, X=S (1a); R1=4-MeC6H4, X=O (1б); R1=C6H5, X=S (1в); R1=CH3, X=S (1г), имеющих в структуре в третьем положении 3H-пиррольного цикла карбонилсодержащий заместитель либо спиросочлененное фурановое кольцо.

Изобретение относится к соединению 2-аминия-7-(диэтиламино)-4-(4-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4Н-хромен-3-карбонитрила N-ацетиламиноэтаноату. Технический результат: получено новое соединение, которое может найти применение в медицине в качестве средства, проявляющего противоопухолевую активность.

Изобретение относится к соли мангиферин-6-O-берберина, где соль мангиферин-6-О-берберина имеет структуру, которая определена следующей формулой: , где 0≤х≤4.Изобретение также относится к способу получения указанной соли и лекарственному средству на ее основе.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бензопиразина общей формулы (I), включая его любую стереохимически изомерную форму, или его фармацевтически приемлемую соль, где W означает -N(R3)-; R2 означает С1-4алкокси; Y означает -CR18=N-OR19 или -E-D; Е означает связь, С2-4алкиндиил, -СО-(CR22R23)s-, -NR22-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-; D означает фенил, 3-6-членный циклоалкил или 5-9-членный моно- или бициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О или S, где указанный фенил, циклоалкил и гетероциклил может каждый необязательно быть замещен 1-2 R1-группами; при условии исключения указанных в формуле соединений; R1 означает галоген, циано, C1-6алкил, C1-6алкокси, -С(=O)-O-C1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, -NR4R5, C1-6алкил, замещенный -O-С(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR4R5, -С(=O)-NR4R5, R6, C1-6алкил, замещенный R6, -C(=O)-R6; R3 означает галогенС1-6алкил, необязательно замещенный -O-С(=O)-C1-6алкилом, гидроксиС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной гидроксильной группой или -O-С(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный R9, С2-6алкинил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, замещенный -O-С(=O)-NR10R11; R4 и R5 означают водород, C1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, гидроксиС1-6алкил, C1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной гидроксильной группой, -С(=O)-NR14R15, -С(=O)-O-C1-6алкил, -С(=O)-R13; R6 означает 6-членный насыщенный или ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или О; указанный гетероциклил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из C1-6алкила, галогена, C1-6алкил-О-С(=O)-; R9 представляет собой С3циклоалкил или 3-6-членный моноциклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, указанный гетероциклил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из =O, гидроксиС1-4алкила, С1-4алкил-С(=O)-, С1-4алкила, замещенного -NR14R15, С1-4алкокси; R10 и R11 означают водород, C1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил или C1-6алкил, замещенный карбоксилом; R13 означает насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О; R14 и R15 означают водород или С1-4алкил; R18 и R19 означают C1-6алкил; R22 и R23 означают водород; n = 2; s = 0, 1, 2 или 3.

Изобретение относится к способу получения N-циклогексилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1) , заключающемуся во взаимодействии Ν-циклогексилзамещенного амина (циклогексан-амин, тетрагидро-2N-пиран-4-амин, пиперидин-4-амин) с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном в присутствии катализатора SmCl3·6H2O в среде растворителей этанол-хлороформ при комнатной температуре в течение 2,5-3,5 ч.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим свойствами антагониста рецептора нейрокинина-3 (NK-3), лекарственному средству на их основе, их применению и способу лечения с их использованием.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным хинолин-4-она формулы (1) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой: (1) водород, (2) С1-С6 алкил, (35) карбамоил-С1-С6 алкил, необязательно содержащий морфолинил-С1-С6 алкил, или (36) фосфонокси-С1-С6 алкил, необязательно содержащий одну или две С1-С6 алкильные группы на фосфоноокси группе; R2 представляет собой: (1) водород или (2) С1-С6 алкил; R3 представляет собой фенил, тиенил или фурил, где фенильное кольцо, представленное R3, может быть замещено одной С1-С6 алкоксигруппой; R4 и R5 связаны с образованием группы, представленной любой из следующих формул: ,,,,,, или группы, представленной следующей формулой: группы, необязательно содержащей один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-С6 алкильных групп и оксогрупп; R6 представляет собой водород; и R7 представляет собой С1-С6 алкоксигруппу.

Группа изобретений относится к медицине Предложено: применение соединения гексагидродибензо[а,g]хинолизина формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения доброкачественной гиперплазии предстательной железы; применение того же соединения в качестве ингибитора для лечения доброкачественной гиперплазии простаты, для антагонизма на вызванное норэпифрином сокращение гладкой мышцы уретры, для антагонизма на вызванное норэпифрином сокращение гладкой мышцы предстательной железы, для получения ингибитора, селективно связывающегося с α1А-адренэргическим рецептором; нетерапевтический способ in vitro ингибирования α1А-адренэргического рецептора; способ лечения и/или предупреждения доброкачественной гиперплазии простаты; фармацевтическая композиция того же назначения и способ получения фармацевтической композиции.

Изобретение относится к 2-((2-фтор-4-иодфенил)амино)-1-метил-4-((6-метилпиридин-3-группа)оксигруппа)-6-карбонил-1,6-дигидропиридин-3-формамид п-толуолсульфонату (соединение, представленное формулой (I)), его кристаллической форме и способу его получения.

Изобретение относится к иммунологии. Предложено неконкурентное в отношении нейрегулина (NRG) аллостерическое антитело против человеческого HER3 и его фрагмент, а также кодирующая нуклеиновая кислота, вектор, клетка-хозяин, фармацевтическая композиция и способ лечения рака.

Изобретение относится к медицине, а именно к лучевой терапии, и может быть использовано для неоадъювантного термохимиолучевого лечения рака прямой кишки. Проводят лучевую терапию с фракционированием дозы в разовой очаговой дозе (РОД) 2 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 50 Гр в течение 5 недель.

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной медицине и онкологии, и может быть использовано для фотодинамической терапии перевивной поверхностной солидной соединительнотканной саркомы М-1 крыс.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым соединениям 2-аминопиримидина формулы I, где R1 выбирается из группы, включающей галоген, циано, замещённый или незамещённый C1-C6 алкил или незамещённый C1-C6 алкокси; R2 выбирается из группы, включающей Н, галоген, незамещённый C1-C6 алкил, незамещённый C1-C6 алкокси; R3 - это H или -(CH2)mNR8R9; R4 и R5 каждая по отдельности является H, незамещённым C1-C6 алкилом, галогеном, -(CH2)mNR8R9; при этом каждая m по отдельности представляет 0 или 1; каждая R8 и каждая R9 по отдельности выбирается из замещённого и незамещённого C1-C6 алкила, или R8, R9 и связанные N вместе формируют незамещённое или замещённое 4-7-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, N; W - это NH, N(C1-C3 алкил), O или S; X, Y, Z каждая по отдельности является N или -CR10, где R10 - это H; - это незамещённое 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 гетероатома, выбранных из N; где каждый замещённый элемент по отдельности замещён 1 или 3 группами, выбранными из галогена, C1-C3 алкила, -NH(C1-C3 алкил), -N(C1-C3 алкил)(C1-C3 алкил) и - C(=O)(C1-C3 алкил).

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора киназной активности и могут быть использованы в производстве лекарства для лечения рака щитовидной железы, немелкоклеточной карциномы, эпидермоидной карциномы, меланомы, рака толстой кишки, карциномы желудка, рака пищевода, рака поджелудочной железы, рака почки, рака печени, рака легких или рака яичников.

Описана фармацевтическая комбинация 3-(1-{3-[5-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата вместе с амидом 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-этиламино]-хиназолин-8-карбоновой кислоты.

Изобретение относится к новому соединению формулы I и к соединению формулы II или их фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибитора FGFR-4. Соединения могут найти применение при лечении заболевания или состояния опосредованного FGFR-4, например гепатоклеточной карциномы или гиперлипедимии.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к комбинации для внутрибрюшинного введения, для лечения и/или предотвращения рецидива рака яичника.

Настоящее изобретение относится к новому имидазольному производному, обладающему ингибирующей C-Jun N-терминальную киназу (JNK) активностью и его применению. Новое имидазольное производное или его фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению обладает превосходной ингибирующей C-Jun N-терминальную киназу (JNK) активностью и, таким образом, предполагается, что более фундаментальный подход и направленное лечение будет возможно при предотвращении или лечении дегенеративных заболеваний нервной системы мозга.

Изобретение относится к области медицины. Представлена фармацевтическая композиция, проявляющая противоопухолевую активность и содержащая в качестве активных соединений 2-амино-7--4--4Н-хромен-3-карбонитрил или 2-аминия-7--4--4H-хромен-3-карбонитрила N-ацетиламиноэтаноат и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.: активное вещество 5,0-30,0; крахмал кукурузный прежелатинизированный 10,0-50,0; целлюлоза микрокристаллическая 5,0-60,0; кремния диоксид коллоидный 1,0-5,0; кислота стеариновая 0-1,0; натрия додецилсульфат 0-3,0; коллидон VA 64 0-3,0; полисорбат 80 0-3,0. Технический результат – получение малотоксичных фармацевтических композиций с противоопухолевой активностью на основе соединений 1 или 2. 18 табл., 12 пр.

Наверх