Сокристаллы бензоата натрия и их применение

Изобретение относится к способу получения сокристаллов для их применения в лечении и/или снижении риска психоневрологического нарушения (например, шизофрении, психотических расстройств, депрессивных расстройств или болезни Альцгеймера) или нарушения глюкозного или липидного обмена (например, ожирения, диабета, гиперхолестеринемии, гипертензии или гиперлипидемии). Способ получения сокристалла соединения бензоата натрия и сокомпонента, (a) в котором сокомпонент представляет собой сорбиновую кислоту, молярное отношение соединения бензоата натрия и сорбиновой кислоты в сокристалле составляет 1:2, и сокристалл характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 4,8, 7,4, 8,2, 8,4, 14,5, 17,4, 19,3, 19,7, 22,1, 22,8, 23,4, 25,5, 25,9, 27,3 и 30,6, при определении с использованием излучения Cu Kα и пути падающего луча, снабженного щелью дивергенции 0,2 мм и 0,02 мм рассеивающим экраном; (b) в котором сокомпонент представляет собой сорбиновую кислоту, молярное отношение соединения бензоата натрия и сорбиновой кислоты в сокристалле составляет 1:1, и сокристалл характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 4,9, 5,7, 7,4, 8,2, 9,1, 11,4, 13,0, 14,9, 16,1, 16,9, 17,5, 17,8, 18,3, 20,0, 21,5, 22,5, 22,8, 23,4, 24,8, 25,5, 27,2, 27,6, 28,5, 29,7, 30,5, 31,5, 32,5, 36,0, 37,0, 39,1, 40,0, 41,0 и 43,2, при определении с использованием излучения Cu Kα и пути падающего луча, снабженного щелью дивергенции 0,2 мм и 0,02 мм рассеивающим экраном; или (с) в котором сокомпонент представляет собой никотиновую кислоту, молярное отношение соединения бензоата натрия и никотиновой кислоты в сокристалле составляет 1:1, и сокристалл характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 6,5, 11,1, 13,1, 15,5, 16,7, 17,5, 18,4, 19,7, 20,3, 20,7, 21,2, 21,6, 22,3, 22,8, 24,4, 24,8, 25,9, 26,9, 28,0, 28,7, 29,2, 30,0, 30,6, 31,6, 32,3, 33,6, 34,1, 35,8, 36,3, 37,2, 38,3, 39,1, 39,9, 41,2, 41,8 и 42,8, при определении с использованием излучения Cu Kα и пути падающего луча, снабженного щелью дивергенции 0,2 мм и 0,02 мм рассеивающим экраном, включает следуюшие стадии: (i) смешивание соединения бензоата натрия и сокомпонента в растворителе при температуре 40-110°C для формирования насыщенного раствора, причем соединение бензоата натрия и сокомпонент находятся в молярном отношении от 1:10 до 10:1, где растворитель представляет собой метанол; (ii) нагревание и перемешивание раствора при температуре 70-150°C для обеспечения формирования сокристалла; либо (ii) охлаждение раствора до комнатной температуры; добавление затравки сокристалла соединения бензоата натрия и сокомпонента в полученный раствор для формирования смеси; размещение смеси при комнатной температуре для обеспечения формирования сокристалла; и (iii) сбор сокристалла, сформированного на предыдущей стадии. 1 з.п. ф-лы, 22 ил., 5 пр.

 

Родственные заявки

По этой заявке испрашивается приоритет Временной Заявки на патент США 62/349,578, поданной 13 июня 2016, которая полностью включена в настоящее описание посредством ссылок.

Уровень техники

Сокристаллы являются гомогенной многокомпонентной системой, включающей по меньшей мере одну лекарственную субстанцию (т.е., активный ингредиент) и по меньшей мере один сокомпонент, которые скрепляются надмолекулярными синтонами. Фармацевтические сокристаллы привлекли значительный интерес в силу вклада сокристаллов в потенциальные выгодные физико-химические свойства лекарственной субстанции, например, улучшение растворимости, скорости растворения, биодоступности, физической и/или химической стабильности, текучести, гигроскопичности, способности к обработке и т.д.

В развитии сокристаллов подходящие сокомпоненты для того, чтобы получить фармацевтические сокристаллы определенной лекарственной субстанции, как правило, идентифицируются подходами на основе метода проб и ошибок. Таким образом, выбор подходящих сокомпонентов для лекарственной субстанции и отношения между лекарственной субстанцией и сокомпонентом для получения желаемых фармацевтических сокристаллов, а также способов для того, чтобы получить такой сокристалл, является главной проблемой для производства фармацевтических сокристаллов для определенной лекарственной субстанции.

Сущность изобретения

Настоящее раскрытие основывается, по меньшей мере частично, на идентификации подходящих сокомпонентов (например, сорбиновой кислоты, транскоричной кислоты и никотиновой кислоты) для того, чтобы получить желаемые сокристаллы бензоата натрия, подходящих отношений между сокомпонентом и бензоатом натрия, и разработке подходящих способов получения желаемых сокристаллов, описанных здесь. Ожидается, что такие сокристаллы бензоата натрия покажут улучшенные свойства, такие как биодоступность и гигроскопичность.

Соответственно, изобретение относится к сокристаллам соединения бензоата натрия и сокомпонента, в которых сокомпонент является соединением Формулы (I), как описано здесь, к композициям и наборам, включающим такой сокристалл, к способам получения такого сокристалла и применения сокристаллов для лечения и/или снижения риска психоневрологического нарушения (например, шизофрении, психотических нарушений, боли или болезни Альцгеймера) или нарушения глюкозного или липидного обмена (например, ожирения, диабета, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии или метаболических синдромов).

В одном аспекте настоящее раскрытие относится к сокристаллу соединения бензоата натрия (например, бензоата натрия) и сокомпонента, причем сокомпонент является соединением Формулы (I):

в которой

L обозначает алкил, карбоциклил, C=C, C=C-C=C, C≡C или отсутствуюет;

A обозначает алкил, карбоциклил, арил или гетероарил; и

X=O или N-B, причем B обозначает H, алкил, карбоциклил, арил или гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления сокомпонент, представляющий собой соединение Формулы (I), имеет формулу:

, в которой A имеет описанные здесь значения, и n=0, 1 или 2.

Примеры сокомпонентов-соединений Формулы (I) включают, но не ограничены ими:

(сорбиновая кислота), (транскоричная кислота) или (никотиновая кислота).

В другом аспекте настоящее раскрытие относится к композициям, включающим один или более сокристаллов, описанных здесь, и носитель. В некоторых вариантах осуществления композиция, описанная здесь, является фармацевтической композицией. В некоторых вариантах осуществления композиция, описанная здесь, является нутрицевтической композицией. В некоторых вариантах осуществления композиция, описанная здесь, является диетическим пищевым продуктом. В некоторых вариантах осуществления композиция, описанная здесь, является продуктом лечебного питания. Любая из композиций, описанных здесь, может включать эффективное количество сокристалла, как описано здесь. Эффективное количество, описанное здесь, может быть терапевтически эффективным количеством или профилактически эффективным количеством.

В еще одном аспекте настоящее раскрытие относится к способам лечения и/или снижения риска психоневрологического нарушения (например, шизофрении, психотических нарушений, депрессии, боли, болезни Альцгеймера или деменции), включающим введение пациенту эффективного количества любого из сокристаллов или композиций, включающих такой сокристалл, как описанный здесь. В другом аспекте настоящее раскрытие относится к способам лечения и/или снижения риска ожирения, гипертензии, нарушения глюкозного или липидного обмена, например, способу, включающему введение пациенту эффективного количества любого из сокристаллов или композиций, включающих такой сокристалл, как описанный здесь.

Целевое психоневрологическое нарушение может включать, но не ограничено ими, шизофрению, психотические нарушения, болезнь Альцгеймера, деменции, легкие когнитивные нарушения, легкую забывчивость, закрытую черепно-мозговую травму, расстройство аутического спектра, нарушения дефицита внимания и гиперактивности, обсессивно-компульсивное нарушение, тиковые расстройства, нарушения способности к обучению детского возраста, предменструальный синдром, депрессию, биполярное расстройство, тревожные расстройства, посттравматическое стрессовое расстройство, хроническую боль, расстройства пищевого поведения, аддиктивные расстройства, изменения личности, расстройства, связанные с болезнью Паркинсона, расстройства, связанные с болезнью Гентингтона или боковой амиотрофический склероз.

Целевое нарушение глюкозного или липидного обмена могут включать, но не ограничены ими, ожирение, гипертензию, диабет, гиперхолестеринемию или гиперлипидемию.

В любом из способов лечения, как описано здесь, пациентом может быть млекопитающее (например, человек или не являющееся человеком млекопитающее). Например, пациентом может быть человек, имеющий или подозреваемый в наличии целевого заболевания, как описано здесь.

Другой аспект настоящего раскрытия относится к наборам, включающим контейнер, в который помещен сокристалл или его композиция, как описано здесь. Наборы, описанные здесь, могут включать единственную дозу или многократные дозы сокристалла или композиции. Наборы могут быть использованы в способе согласно настоящему раскрытию. В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно включает инструкции по использованию сокристалла или композиции.

В еще одном аспекте настоящее раскрытие относится к сокристаллам и композициям, описанным здесь, для применения в лечении и/или снижении риска психоневрологического нарушения или нарушения глюкозного или липидного обмена, как описано здесь, и/или для получения лекарственного средства для использования в лечении целевого заболевания, как описано здесь.

Детали одного или более вариантов осуществления раскрытия представлены здесь. Другие признаки, объекты и преимущества раскрытия будут очевидны из Подробного Описания, Примеров и Формулы изобретения.

Определения

Определения конкретных функциональных групп и химических терминов описаны более подробно ниже. Химические элементы идентифицируются в соответствии с Периодической таблицей Элементов, версии CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed, и конкретные функциональные группы обычно определяются, как описано там. Кроме того, общие принципы органической химии, а также определенные функциональные группы и реактивность, описаны в Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987. Это раскрытие не должно быть ограничено каким бы то ни было образом списком примеров заместителей, описанных здесь.

Соединения, описанные здесь, могут включать один или более центров асимметрии, и таким образом, могут существовать в различных изомерных формах, например, как энантиомеры и/или диастереомеры. Например, соединения, описанные здесь, могут быть в форме отдельного энантиомера, диастереомера или геометрического изомера, или могут быть в форме смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси и смеси, обогащенные одним или более стереоизомерами. Изомеры могут быть выделены из смесей способами, известными специалисту, включая хиральную жидкостную хроматографию высокого давления (ВЭЖХ) и формирование и кристаллизацию хиральных солей; или предпочтительные изомеры могут быть получены асимметрическим синтезом. См., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Раскрытие дополнительно охватывает соединения, описанные здесь как отдельные изомеры, по существу не содержащие других изомеров, и альтернативно, как смеси различных изомеров.

Когда перечисляется диапазон значений, он включает каждое значение и поддиапазон в диапазоне. Например, «C1-6» включает C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 и C5-6.

Термин «алифатический» включает как насыщенные, так и ненасыщенные, с прямой цепью (т.е., не разветвленной), разветвленной, нециклические, циклические или полициклические алифатические углеводороды, которые могут быть в случае необходимости замещены одной или более функциональными группами. Как будет понятно специалисту, «алифатический» включает, но не ограничен ими, алкильную, алкенильную, алкинильную, циклоалкильную, циклоалкенильную и циклоалкинильную группы. Таким образом, термин «алкил» включает прямые, разветвленные и циклические алкильные группы. Аналогичный консенсус относится к другим общим обозначениям, таким как «алкенил», «алкинил» и т.п. Кроме того, термины «алкил», «алкенил», «алкинил» и т.п. охватывают как замещенные, так и незамещенные группы. В некоторых вариантах осуществления, ʺнизший алкилʺ, используется для указания таких алкильных групп (циклических, нециклических, замещенных, незамещенных, разветвленных или неразветвленных), имеющих 1-6 атомов углерода.

В некоторых вариантах осуществления алкильные, алкенильные и алкинильные группы, используемые в раскрытии, содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых других вариантах осуществления алкильные, алкенильные и алкинильные группы, используемые в раскрытии, содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алкильные, алкенильные и алкинильные группы, используемые в раскрытии, содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алкильные, алкенильные и алкинильные группы, используемые в раскрытии, содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алкильные, алкенильные и алкинильные группы, используемые в раскрытии, содержат 1-4 атома углерода. Примеры алифатических групп, таким образом, включают, но не ограничены ими, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, -CH2-циклопропил, винил, аллил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, циклобутил, -CH2-циклобутил, н-пентил, втор-пентил, изопентил, трет-пентил, циклопентил, -CH2-циклопентил, н-гексил, втор-гексил, циклогексил, CH2-циклогексил и т.п., которые, в свою очередь, могут иметь один или более заместителей. Алкенильные группы включают, но не ограничены ими, например, винил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил и т.п. Репрезентативные алкинильные группы включают, но не ограничены ими, этинил, 2-пропинил (пропаргил), 1-пропинил и т.п.

Термин «алкил» относится к радикалу с прямой или разветвленной цепю, имеющему насыщенную углеводородную группу, включающую от 1 до 10 атомов углерода (ʺC1-10 алкилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет от 1 до 9 атомов углерода (ʺC1-9 алкилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет от 1 до 8 атомов углерода (ʺC1-8 алкилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет от 1 до 7 атомов углерода (ʺC1-7 алкилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода (ʺC1-6 алкилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет от 1 до 5 атомов углерода (ʺC1-5 алкилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет от 1 до 4 атомов углерода (ʺC1-4 алкилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет от 1 до 3 атомов углерода (ʺC1-3 алкил ʺ). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет от 1 до 2 атомов углерода (ʺC1-2 алкилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет 1 атом углерода (ʺC1 алкилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода (ʺC2-6 алкилʺ). Примеры C1-6 алкильных групп включают метил (C1), этил (C2), пропил (C3) (например, н-пропил, изопропил), бутил (C4) (например, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, изобутил), пентил (C5) (например, н-пентил, 3-пентанил, амил, неопентил, 3-метил-2-бутанил, третичный амил) и гексил (C6) (например, н-гексил). Дополнительные примеры алкильных групп включают н-гептил (C7), н-октил (C8) и т.п. Если не указано иное, каждый случай алкильной группы независимо не замещен (ʺнезамещенный алкилʺ) или замещен (ʺзамещенный алкилʺ) одним или более заместителями (например, галогеном, таким как F). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа является незамещенным C1-10 алкилом (таким как незамещенный C1-6 алкил, например, -CH3). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа является замещенным C1-10 алкилом (таким как замещенный C1-6 алкил, например, -CF3).

«Алкенил» относится к радикалу с прямой или разветвленной цепю, имеющему углеводородную группу, включающую от 2 до 20 атомов углерода, одну или более двойных связей углерод-углерод и никаких тройных связей (ʺC2-20 алкенил ʺ). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 10 атомов углерода (ʺC2-10 алкенилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 9 атомов углерода (ʺC2-9 алкенилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 8 атомов углерода (ʺC2-8 алкенилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 7 атомов углерода (ʺC2-7 алкенилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода (ʺC2-6 алкенилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 5 атомов углерода (ʺC2-5 алкенилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 4 атомов углерода (ʺC2-4 алкенилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 3 атомов углерода (ʺC2-3 алкенилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет 2 атома углерода (ʺC2 алкенилʺ). Одна или более двойных связей углерод-углерод могут быть внутренними (как в 2-бутениле) или концевыми (как в 1-бутениле). Примеры C2-4 алкенильных групп включают этенил (C2), 1-пропенил (C3), 2-пропенил (C3), 1-бутенил (C4), 2-бутенил (C4), бутадиенил (C4) и т.п. Примеры C2-6 алкенильных групп включают вышеупомянутые C2-4 алкенильные группы, а также пентенил (C5), пентадиенил (C5), гексенил (C6) и т.п. Дополнительные примеры алкенила включают гептенил (C7), октенил (C8), октатриенил (C8) и т.п. Если не указано иное, в каждом случае алкенильная группы может быть независимо замещенной, т.е., является незамещенной (ʺнезамещенный алкенилʺ) или замещенной (ʺзамещенный алкенилʺ) одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа является незамещенным C2-10 алкенилом. В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа является замещенным C2-10 алкенилом. В алкенильной группе двойная связь C=C, для которой не определена стереохимия (например, -CH=CHCH3 или ) может быть (E)- или (Z)-двойной связью.

«Алкинил» относится к радикалу с прямой или разветвленной цепю, имеющему углеводородную группу, включающую от 2 до 20 атомов углерода, одной или более тройных связей углерод-углерод, и в случае необходимости одной или более двойных связей («C2-20 алкинил»). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 2 до 10 атомов углерода («C2-10 алкинил»). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 2 до 9 атомов углерода («C2-9 алкинил»). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 2 до 8 атомов углерода («C2-8 алкинил»). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 2 до 7 атомов углерода («C2-7 алкинил»). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода («C2-6 алкинил»). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 2 до 5 атомов углерода («C2-5 алкинил»). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 2 до 4 атомов углерода («C2-4 алкинил»). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 2 до 3 атомов углерода («C2-3 алкинил»). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет 2 атома углерода («C2 алкинил»). Одна или более тройных связей углерод-углерод могут быть внутренними (как в 2-бутиниле) или концевыми (как в 1-бутиниле). Примеры C2-4 алкинильных групп включают, без ограничения, этинил (C2), 1-пропинил (C3), 2-пропинил (C3), 1-бутинил (C4), 2-бутинил (C4) и т.п. Примеры C2-6 алкенильных групп включают вышеупомянутые C2-4 алкинильные группы, а также пентинил (C5), гексинил (C6) и т.п. Дополнительные примеры алкинила включают гептинил (C7), октинил (C8) и т.п. Если не указано иное, в каждом случаем алкинильная группа независимо может быть замещенной, т.е., является незамещенной (ʺнезамещенный алкинилʺ) или замещенной (ʺзамещенный алкинилʺ) одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа является незамещенным C2-10 алкинилом. В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа является замещенным C2-10 алкинилом.

«Карбоциклил» или «карбоциклический» относится к неароматическому радикалу, имеющему циклическую углеводородную группу, включающую от 3 до 10 кольцевых атомов углерода («C3-10 карбоциклил») и не включающую гетероатомы в неароматической кольцевой системе. В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа имеет от 3 до 8 кольцевых атомов углерода («C3-8 карбоциклил»). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа имеет от 3 до 6 кольцевых атомов углерода («C3-6 карбоциклил»). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа имеет от 3 до 6 кольцевых атомов углерода («C3-6 карбоциклил»). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа имеет от 5 до 10 кольцевых атомов углерода («C5-10 карбоциклил»). Примеры C3-6 карбоциклильных групп включают, без ограничения, циклопропил (C3), циклопропенил (C3), циклобутил (C4), циклобутенил (C4), циклопентил (C5), циклопентенил (C5), циклогексил (C6), циклогексенил (C6), циклогексадиенил (C6) и т.п. Примеры C3-8 карбоциклильных групп включают, без ограничения, вышеупомянутые C3-6 карбоциклильные группы, а также циклогептил (C7), циклогептенил (C7), циклогептадиенил (C7), циклогептатриенил (C7), циклооктил (C8), циклооктенил (C8), бицикло[2,2,1]гептанил (C7), бицикло[2,2,2]октанил (C8), и т.п. Примеры C3-10 карбоциклильных групп включают, без ограничения, вышеупомянутые C3-8 карбоциклильные группы, а также циклононил (C9), циклононенил (C9), циклодецил (C10), циклодеценил (C10), октагидро-1H-инденил (C9), декагидронафталинил (C10), спиро[4,5]деканил (C10) и т.п. Как иллюстрируют предшествующие примеры, в некоторых вариантах осуществления, карбоциклильная группа является либо моноциклической (ʺмоноциклический карбоциклилʺ), либо содержит конденсированную, соединенную мостиковой связью или кольцевую спиросистему, такую как бициклическая система (ʺбициклический карбоциклилʺ), и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. «Карбоциклил» также включает кольцевые системы, в которых карбоциклическое кольцо, как определено выше, конденсировано с одним или более арильными или гетероарильными группами, причем точка присоединения находится на карбоциклическом кольце, и в таких случаях, число углеродов продолжают определять число углеродов в карбоциклической кольцевой системе. Если не указано иное, в каждом случае карбоциклильные группы независимо могут быть замещены, т.е., являеются незамещенными (ʺнезамещенный карбоциклилʺ) или замещенными (ʺзамещенный карбоциклилʺ) одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа является незамещенным C3-10 карбоциклилом. В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа является замещенным C3-10 карбоциклилом.

В некоторых вариантах осуществления «карбоциклил» является моноциклической насыщенной карбоциклильной группой, имеющей от 3 до 10 кольцевых атомов углерода (ʺC3-10 циклоалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа имеет от 3 до 8 кольцевых атомов углерода (ʺC3-8 циклоалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 кольцевых атомов углерода (ʺC3-6 циклоалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа имеет от 5 до 6 кольцевых атомов углерода (ʺC5-6 циклоалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа имеет от 5 до 10 кольцевых атомов углерода (ʺC5-10 циклоалкилʺ). Примеры C5-6 циклоалкильных групп включают циклопентил (C5) и циклогексил (C5). Примеры C3-6 циклоалкильных групп включают вышеупомянутые C5-6 циклоалкильные группы, а также циклопропил (C3) и циклобутил (C4). Примеры C3-8 циклоалкильных групп включают вышеупомянутые C3-6 циклоалкильные группы, а также циклогептил (C7) и циклооктил (C8). Если не указано иное, в каждом случае циклоалкильная группа независимо не замещена (ʺнезамещенный циклоалкилʺ) или замещена (ʺзамещенный циклоалкилʺ) одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа является незамещенным C3-10 циклоалкилом. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группой является замещенным C3-10 циклоалкилом.

«Гетероциклил» или «гетероциклический» относится к радикалу 3-10-членной неароматической кольцевой системы, имеющей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния (ʺ3-10-членный гетероциклилʺ). В гетероциклильных группах, содержащих один или более атомов азота, точка присоединения может быть атомом углерода или азота, в зависимости от того, что позволяет валентность. Гетероциклильная группа может быть либо моноциклической (ʺмоноциклический гетероциклилʺ), либо конденсированной, соединенной мостиковой связью или кольцевой спиросистемой, такой как бициклическая система (ʺбициклический гетероциклилʺ), и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. Гетероциклильные бициклические кольцевые системы могут включать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероциклил» также включает кольцевые системы, в которых гетероциклическое кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или более карбоциклильными группами, причем точка присоединения находится либо на карбоциклиле, либо на гетероциклическом кольце, или кольцевые системы, в которых гетероциклическое кольцо, как определено выше, конденсировано с одним или более арильными или гетероарильными группами, причем точка присоединения находится на гетероциклическом кольце, и в таких случаях, число кольцевых членов продолжает определять число кольцевых членов в гетероциклической кольцевой системе. Если не указано иное, в каждом случае гетероциклил независимо может быть замещен, т.е., является незамещенным (ʺнезамещенный гетероциклилʺ) или замещенным (ʺзамещенный гетероциклилʺ) одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой незамещенный 3-10 членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой замещенный 3-10 членный гетероциклил.

В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа является 5-10-членной неароматической кольцевой системой, имеющей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния (ʺ5-10-членный гетероциклилʺ). В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа является 5-8-членной неароматической кольцевой системой, имеющей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы (ʺ5-8-членный гетероциклилʺ). В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа является 5-6-членной неароматической кольцевой системой, имеющей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы (ʺ5-6-членный гетероциклилʺ). В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклил имеет 1-3 кольцевых гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклил имеет 1-2 кольцевых гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклил имеет один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.

Примеры 3-членной гетероциклильной группы, содержащей один гетероатом, включают, без ограничения, азиридинил, оксиранил, тииранил. Примеры 4-членной гетероциклильной группы, содержащей один гетероатом, включают, без ограничения, азетидинил, оксетанил и тиетанил. Примеры 5-членной гетероциклильной группы, содержащей один гетероатом, включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Примеры 5-членной гетероциклильной группы, содержащей два гетероатома, включают, без ограничения, диоксоланил, оксасульфуранил, дисульфуранил и одксазолидин-2-он. Примеры 5-членной гетероциклильной группы, содержащей три гетероатома, включают, без ограничения, триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Примеры 6-членной гетероциклильной группы, содержащей один гетероатом, включают, без ограничения, пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тиенил. Примеры 6-членной гетероциклильной группы, содержащей два гетероатома, включают, без ограничения, пиперазинил, in vivo ил, дитианил и диоксанил. Примеры 6-членной гетероциклильной группы, содержащей два гетероатома, включают, без ограничения, триазинанил. Примеры 7-членной гетероциклильной группы, содержащей один гетероатом, включают, без ограничения, азепанил, оксепанил и тиепанил. Примеры 8-членной гетероциклильной группы, содержащей один гетероатом, включают, без ограничения, азоканил, оксеканил и тиоканил. Примеры 5-членной гетероциклильной группы, конденсированной с C6 арильным кольцом (также упомянутой здесь как 5,6-бициклическое гетероциклическое кольцо), включают, без ограничения, индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, бензоксазолинонил и т.п. Примеры 6-членной гетероциклильной группы, конденсированной с арильным кольцом (также упомянутые здесь как 6,6-бициклическое гетероциклическое кольцо), включают, без ограничения, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т.п.

«Арил» относится к радикалу моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, имеющей 6, 10 или 14 электронов пи, разделенных в циклическом множестве), имеющей 6-14 кольцевых атомов углерода и ноль гетероатомов, представленных в ароматической кольцевой системе (ʺC6-14 арилʺ). В некоторых вариантах осуществления арильная группа имеет шесть кольцевых атомов углерода (ʺC6 арилʺ; например, фенил). В некоторых вариантах осуществления арильная группа имеет десять кольцевых атомов углерода (ʺC10 арилʺ; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). В некоторых вариантах осуществления арильная группа имеет четырнадцать кольцевых атомов углерода (ʺC14 арилʺ; например, антрацил). «Арил» также включает кольцевые системы, в которых арильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или более карбоциклильными или гетероциклильными группами, причем радикал или точка присоединения находятся на арильном кольце, и в таких случаях, число атомов углерода продолжает определять число атомов углерода в арильной кольцевой системе. Если не указано иное, в каждом случае арильная группа независимо может быть замещенной, т.е., является незамещенной (ʺнезамещенный арилʺ) или замещенной (ʺзамещенный арилʺ) одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления арильная группа является незамещенным C6-14 арилом. В некоторых вариантах осуществления арильная группа является замещенным C6-14 арилом.

ʺСоединение бензоата натрияʺ относится к соединению формулы: в которой R1 обозначает водород, C1-3 алкил, галоген, -CN, -NO2, -N3, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил, -OR, -NH2 или -SR, причем R обозначает водород, галоген, -CN, -NO2, -N3, ацил, C1-3 алкил, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил; и а=0, 1, 2, 3, 4 или 5. В некоторых вариантах осуществления соединение бензоата натрия представляет собой (бензоат натрия).

«Аралкил» является субпопуляцией алкила и арила и относится к в случае необходимости замещенной алкильной группе, которой замещена в случае необходимости замещенной арильной группой. В некоторых вариантах осуществления аралкил является в случае необхожимости замещенным бензилом. В некоторых вариантах осуществления аралкил является бензилом. В некоторых вариантах осуществления аралкил является в случае необходимости замещенным фенетилом. В некоторых вариантах осуществления аралкил является фенетилом.

«Гетероарил» относится к радикалу 5-10-членной моноциклической или бициклической 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, имеющей 6 или 10 электронов пи, разделенных в циклическом множестве), имеющей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, представленных в ароматической кольцевой системе, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы (ʺ5-10 членный гетероарилʺ). В группах гетероарила, содержащих один или более атомов азота, точка присоединения может быть атомом углерода или азота, если позволяет валентность. Гетероарильные бициклические кольцевые системы могут включать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероарил» включает кольцевые системы, в клоторых гетероарильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или более карбоциклильными или гетероциклильными группами, причем точка присоединения находится на гетероарильном кольце, и в таких случаях, число кольцевых членов продолжает определять число кольцевых членов в гетероарильной кольцевой системе. «Гетероарил» также включает кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или более арильными группами, причем точка присоединения находится либо на ариле, либо на гетероарильном кольце, и в таких случаях, число кольцевых членов определяет число кольцевых членов в конденсированной (арил/гетероарил) кольцевой системи. В бициклических гетероарильных группах, в которых одно кольцо не содержит гетероатом (например, индолил, хинолинил, карбазолил и т.п.), точка присоединения может быть на любом кольце, т.е., либо на кольце, имеющем гетероатом (например, 2-индолиле), либо кольце, не содержащем гетероатома (например, 5-индолиле).

В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа является 5-10-членной ароматической кольцевой системой, имеющей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, представленные в ароматической кольцевой системе, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы (ʺ5-10-членный гетероарилʺ). В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа является 5-8-членной ароматической кольцевой системой, имеющей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, представленные в ароматической кольцевой системе, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы (ʺ5-8-членный гетероарилʺ). В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа является 5-6-членной ароматической кольцевой системой, имеющей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, представленные в ароматической кольцевой системе, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы (ʺ5-6-членный гетероарилʺ). В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероарил имеет 1-3 кольцевых гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероарил имеет 1-2 кольцевых гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероарил имеет 1 кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Если не указано иное, в каждом случае гетероарильная группы независимо может быть замещена, т.е., является незамещенной (ʺнезамещенный гетероарилʺ) или замещенной (ʺзамещенный гетероарилʺ) одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа является незамещенным 5-14-членным гетероарилом. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа является замещенным 5-14-членным гетероарилом.

Примеры 5-членной гетероарильной группы, содержащей один гетероатом, включают, без ограничения, пирролил, фуранил и тиофенил. Примеры 5-членной гетероарильной группы, содержащей два гетероатома, включают, без ограничения, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, и изотиазолил. Примеры 5-членной гетероарильной группы, содержащей три гетероатома, включают, без ограничения, триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Примеры 5-членной гетероарильной группы, содержащей четыре гетероатома, включают, без ограничения, тетразолил. Примеры 6-членной гетероарильной группы, содержащей один гетероатом, включают, без ограничения, пиридинил. Примеры 6-членной гетероарильной группы, содержащей два гетероатома, включают, без ограничения, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Примеры 6-членной гетероарильной группы, содержащей три или четыре гетероатома, включают, без ограничения, триазинил и тетразинил, соответственно. Примеры 7-членной гетероарильной группы, содержащей один гетероатом, включают, без ограничения, азепинил, оксепинил и тиепинил. Примеры 5,6-бициклической гетероарильной группы включают, без ограничения, индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензтиадиазолил, индолизинил и пуринил. Примеры 6,6-бициклической гетероарильной группы включают, без ограничения, нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил и хиназолинил.

«Ненасыщенный» или ʺчастично ненасыщенныйʺ относится к группе, включающей по меньшей мере одну двойную или тройную связь. ʺЧастично ненасыщеннаяʺ кольцевая система также включает кольца, имеющие множественные центры ненасыщенности, но не включает ароматические радикалы (например, арильную или гетероарильную группы). Аналогично, «насыщенный» относится к группе, не содержащей двойную или тройную связь, т.е., содержащей все одинарные связи.

Алкильная, алкенильная, алкинильная, карбоциклильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная группы, которые являются двухвалентными мостиковыми группами, дополнительно обозначают путем использования суффикса -ен, например, алкилен, алкенилен, алкинилен, карбоциклилен, гетероциклилен, арилен и гетероарилен.

Атом, звено или группа, описанные здесь, могут быть не замещены или замещены, если позволяет валентность, если явно не указано иное. Термин ʺв случае необходимости замещенныйʺ, относится к замещенному или незамещенному.

Группа является в случае необходимости замещенной, если явно не указано иное. Термин ʺв случае необходимости замещенныйʺ относится к возможности быть замещенным или незамещенным. В некоторых вариантах осуществления алкильная, алкенильная, алкинильная, карбоциклильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная группы могут быть в случае необходимости замещены (например, «замещенный» или «незамещенный» алкил, «змещенный» или «незамещенный» алкенил, «замещенный» или «незамещенный» алкинил, «замещенный» или «незамещенный» карбоциклил, «замещенный» или «незамещенный» гетероциклил, «замещенный» или «незамещенный» арил или «замещенная» или «незамещенная» гетероарильная группа). В целом термин «замещенный», предваряемый ли термином «в случае необходимости» или нет, означает, что по меньшей мере один водород, присуствующий на группе (например, атоме углерода или азота) заменен допустимым заместителем, например, заместителем, замещение которым приводит к стабильному соединению, например, соединению, спонтанно не подвергающемуся превращению, такому как перестановка, циклизация, элиминация или другая реакция. Если не указано иное, «замещенная» группа имеет заместитель в одном или более пригодных для замещения положениях группы, и когда замещено более одного положения в любой данной структуре, заместитель является или тем же или отличающимся в каждом положении. Термин «замещенный» рассматривается как включающий замещения со всеми допустимыми заместителями органических соединений, любым из заместителей, описанных здесь, который приводит к формированию стабильного соединения. Настоящее раскрытие рассматривает любые и все такие комбинации для достижения стабильного соединения. В целях этого раскрытия гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любой подходящий заместитель, как описано здесь, удовлетворяющие валентности гетероатомов и приводящие к формированию стабильной группы. В некоторых вариантах осуществления заместитель является заместителем атома углерода. В некоторых вариантах осуществления заместитель является заместителем атома азота. В некоторых вариантах осуществления заместитель является заместителем атома кислорода. В некоторых вариантах осуществления заместитель является заместителем атома серы.

Примеры заместителей атома углерода включают, но не ограничены ими, галоген, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa,- P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)(N(Rbb) 2)2, -OP(=O)(N(Rbb )2)2, -NRbbP(=O)(Raa)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2, -P(Rcc)2, -P(ORcc)2, -P(Rcc)3+X-, -P(ORcc)3+X-, -P(Rcc)4, -P(ORcc)4, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3+X-, -OP(ORcc)2, -OP(ORcc)3+X-, -OP(Rcc)4, -OP(ORcc)4, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 алкил, C1-10 пергалогеналкил, C2-10 алкенил, C2-10 алкинил, C3-10 карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C6-14 арил и 5-14-членный гетероарил, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4, или 5 группами Rdd; причем X- является противоионом;

или два геминальных водорода на атоме углерода заменены группой =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb или =NORcc;

каждый Raa, независимо, выбран из C1-10 алкила, C1-10 пергалогеналкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, C3-10 карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C6-14 арила и 5-14-членного гетероарила, или две группы Raa вместе образуют 3-14-членное гетероциклильное или 5-14-членное гетероарильное кольца, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4, или 5 группами Rdd;

каждый Rbb, независимо, выбран из водорода, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2,- P(=O)(N(Rcc )2)2, C1-10 алкила, C1-10 пергалогеналкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, C3-10 карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C6-14 арила и 5-14-членного гетероарила, или две группы Rbb вместе образуют 3-14-членное гетероциклильное или 5-14-членное гетероарильное кольца, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4, или 5 группами Rdd; причем X- является противоионом;

каждый Rcc, независимо, выбран из водорода, C1-10 алкила, C1-10 пергалогеналкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, C3-10 карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C6-14 арила и 5-14-членного гетероарила, или две группы Rcc вместе образуют 3-14-членное гетероциклильное или 5-14-членное гетероарильное кольца, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4, или 5 группами Rdd;

каждый Rdd, независимо, выбран из галогена, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2,- NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)(ORee)2, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 алкила, C1-6 пергалогеналкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rgg, или два геминальных заместителя Rdd могут вместе образовывать =O или =S; причем X- является противоионом;

каждый Ree, независимо, выбран из C1-6 алкила, C1-6 пергалогеналкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-10 карбоциклила, C6-10 арила, 3-10-членного гетероциклила и 3-10-членного гетероарила, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4, или 5 группами Rgg;

каждый Rff, независимо, выбран из водорода, C1-6 алкила, C1-6 пергалогеналкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, C6-10 арила и 5-10-членного гетероарила или две группы Rff вместе образуют 3-14-членное гетероциклильное или 5-14-членное гетероарильное кольца, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4, или 5 группами Rgg; и

каждый Rgg является, независимо, галогеном, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 алкилом, -ON(C1-6 алкил)2, -N(C1-6 алкил)2, -N(C1-6 алкил)3+X-, -NH(C1-6 алкил)2+X-, -NH2(C1-6 алкил) +X-, -NH3+X-, -N(OC1-6 алкил)(C1-6 алкилом), -N(OH)(C1-6 алкилом), -NH(OH), -SH, -SC1-6 алкилом, -SS(C1-6 алкилом), -C(=O)(C1-6 алкилом), -CO2H, -CO2(C1-6 алкилом), -OC(=O)(C1-6 алкилом), -OCO2(C1-6 алкилом), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 алкил)2, -OC(=O)NH(C1-6 алкилом), -NHC(=O)( C1-6 алкилом), -N(C1-6 алкил)C(=O)( C1-6 алкилом), -NHCO2(C1-6 алкилом), -NHC(=O)N(C1-6 алкил)2, -NHC(=O)NH(C1-6 алкилом), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 алкилом), -OC(=NH)(C1-6 алкилом), -OC(=NH)OC1-6 алкилом, -C(=NH)N(C1-6 алкил)2, -C(=NH)NH(C1-6 алкилом), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 алкил)2, -OC(NH)NH(C1-6 алкилом), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 алкил)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 алкилом), -SO2N(C1-6 алкил)2, -SO2NH(C1-6 алкилом), -SO2NH2,- SO2C1-6 алкилом, -SO2OC1-6 алкилом, -OSO2C1-6 алкилом, -SOC1-6 алкилом, -Si(C1-6 алкил)3, -OSi(C1-6 алкил)3 -C(=S)N(C1-6 алкил)2, C(=S)NH(C1-6 алкилом), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 алкилом), -C(=S)SC1-6 алкилом, -SC(=S)SC1-6 алкилом, -P(=O)(OC1-6 алкил)2, -P(=O)(C1-6 алкил)2, -OP(=O)(C1-6 алкил)2, -OP(=O)(OC1-6 алкил)2, C1-6 алкилом, C1-6 пергалогеналкилом, C2-6 алкенилом, C2-6 алкинилом, C3-10 карбоциклилом, C6-10 арилом, 3-10-членным гетероциклилом, 5-10-членным гетероарилом; или два геминальных заместителя Rgg могут вместе образовывать =O или =S; причем X- обозначает противоион.

Каждый Rgg является, независимо, галогеном, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 алкил, -ON(C1-6 алкил)2, -N(C1-6 алкил)2, -N(C1-6 алкил)3+X-, -NH(C1-6 алкил)2+X-, -NH2(C1-6 алкил) +X-, -NH3+X-, -N(OC1-6 алкил)(C1-6 алкилом), -N(OH)(C1-6 алкилом), -NH(OH), -SH, -SC1-6 алкилом, -SS(C1-6 алкилом), -C(=O)(C1-6 алкилом), -CO2H, -CO2(C1-6 алкилом), -OC(=O)(C1-6 алкилом), -OCO2(C1-6 алкилом), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 алкил)2, -OC(=O)NH(C1-6 алкилом), -NHC(=O)( C1-6 алкилом), -N(C1-6 алкил)C(=O)( C1-6 алкилом), -NHCO2(C1-6 алкилом), -NHC(=O)N(C1-6 алкил)2, -NHC(=O)NH(C1-6 алкилом), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 алкилом), -OC(=NH)(C1-6 алкилом), -OC(=NH)OC1-6 алкилом, -C(=NH)N(C1-6 алкил)2, -C(=NH)NH(C1-6 алкилом), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 алкил)2, -OC(NH)NH(C1-6 алкилом), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 алкил)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 алкилом), -SO2N(C1-6 алкил)2, -SO2NH(C1-6 алкилом), -SO2NH2, -SO2C1-6 алкилом, -SO2OC1-6 алкилом, -OSO2C1-6 алкилом, -SOC1-6 алкилом, -Si(C1-6 алкил)3, -OSi(C1-6 алкил)3 -C(=S)N(C1-6 алкил)2, C(=S)NH(C1-6 алкилом), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 алкилом), -C(=S)SC1-6 алкилом, -SC(=S)SC1-6 алкилом, -P(=O)(OC1-6 алкил)2, -P(=O)(C1-6 алкил)2, -OP(=O)(C1-6 алкил)2, -OP(=O)(OC1-6 алкил)2, C1-6 алкилом, C1-6 пергалогеналкилом, C2-6 алкенилом, C2-6 алкинилом, C3-10 карбоциклилом, C6-10 арилом, 3-10-членным гетероциклилом, 5-10-членным гетероарилом; или два геминальных заместителя Rgg могут вместе образовывать =O или =S; причем X- обозначает противоион.

«Противоион» или ʺанионный противоионʺ являются отрицательно заряженной группой, связанной с положительно заряженной группой для поддержания электронного нейтралитета. Анионный противоион может быть моновалентным (т.е., включающим один формальный отрицательный заряд). Анионный противоион может также быть поливалентным (т.е., включающим более одного формального отрицательного заряда), таким как двухвалентный или трехвалентный. Примеры противоионов включают ионы галогенида (например, F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, ионы сульфоната (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, 10-камфорсульфонат, нафталин-2-сульфонат, нафталин-1-сульфоновая кислота-5-сульфонат, этан-1-сульфоновая кислота-2-сульфонат и т.п.), ионы карбоксилата (например, ацетат, пропаноат, бензоат, глицерат, лактат, тартрат, гликолят, глюконат и т.п.), BF4-, PF4-, PF6-, AsF6-, SbF6-, B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-, BPh4-, Al(OC(CF3)3)4-, и анион карборана (например, CB11H12- or (HCB11Me5Br6)-). Примеры противоионов, которые могут быть поливалентными, включают CO32-, HPO42-, PO43-, B4O72-, SO42-, S2O32-, анионы карбоксилата (например, тартрат, цитрат, фумарат, малеат, малат, малонат, глюконат, сукцинат, глутарат, адипат, пимелат, суберат, азелат, себацинат, салицилат, фталаты, аспартат, глутамат и т.п.) и карбораны.

«Галоген» относится к фтору (фтор, -F), хлору (хлор, -Cl), брому (бром, -Br) или йоду (йод, -I).

«Ацил» относится к группе, выбранной из группы, состоящей из -C(=O)Raa,- CHO, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa или -C(=S)SRaa, причем Raa и Rbb имеют определенные здесь значения.

Атомы азота могут быть замещены или не замещены, насколько позволяет валентность, и включают первичный, вторичный, третичный и четвертичный атомы азота. Примеры заместителей атома азота включают, но не ограничены ими, водород, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)(Raa)2,- P(=O)(N(Rcc)2)2, C1-10 алкил, C1-10 пергалогеналкил, C2-10 алкенил, C2-10 алкинил, C3-10 карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C6-14 арил и 5-14-членный гетероарил, или две группы Rcc, присоединенные к атому азота, вместе образуют 3-14-членное гетероциклильное или 5-14-членное гетероарильное кольца, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd, и причем Raa, Rbb, Rcc и Rdd имеют определенные выше значения.

В некоторых вариантах осуществления заместитель, присутствующий на атоме азота, является защитной группой азота (также называемой защитной группой аминогруппы). Защитные группы азота включают, но не ограничены ими, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 алкил (например, аралкил), C2-10 алкенил, C2-10 алкинил, C3-10 карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C6-14 арил и 5-14-членный гетероарил, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, аралкил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd, и причем Raa, Rbb, Rcc и Rdd имеют определенные здесь значения. Защитные группы азота известны в данной области техники и включают описанные подробно в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенном в настоящее описание ссылкой.

Например, защитные группы азота, такие как амидные группы (например, -C(=O)Raa), включают, но не ограничены ими, формамид, ацетамид, хлорацетамид, трихлорацетамид, трифторацетамид, фенилацетамид, 3-фенилпропанамид, пиколинамид, 3-пиридилкарбоксамид, производное N-бензоилфенилаланила, бензамид, п-фенилбензамид, o-нитрофенилацетамид, o-нитрофеноксиацетамид, ацетоацетамид, (N'-дитиобензилоксиациламино)ацетамид, 3-(п-гидроксифенил)пропанамид, 3-(o-нитрофенил)пропанамид, 2-метил-2-(o-нитрофенокси)пропанамид, 2-метил-2-(o-фенилазофенокси)пропанамид, 4-хлорбутанамид, 3-метил-3-нитробутанамид, o-нитроциннамид, производное N-ацетилметионина, o-нитробензамид и o-(бензоилоксиметил)бензамид.

Защитные группы азота, такие как карбаматные группы (например, -C(=O)ORaa), включают, но не ограничены ими, метилуретан, этилкарбамат, 9-флуоренилметил карбамат (Fmoc), 9-(2-сульфо)флуоренилметил карбамат, 9-(2,7-дибром)флуоренилметил карбамат, 2,7-ди-трет-бутил-[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)]метилуретан (DBD-Tmoc), 4-метоксифенацил карбамат (Phenoc), 2,2,2-трихлорэтил карбамат (Troc), 2-триметилсилилэтил карбамат (Teoc), 2-фенилэтил карбамат (hZ), 1-(1 адамантил)-1-метилэтил карбамат (Adpoc), 1,1-диметил-2-галогенэтил карбамат, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил карбамат (DB-t-BOC), 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил карбамат (TCBOC), 1-метил-1-(4-бифенилил)этил карбамат (Bpoc), 1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-метилэтил карбамат (t-Bumeoc), 2-(2′- и 4′-пиридил)этил карбамат (Pyoc), 2-(N,N-дициклогексилкарбоксамидо)этил карбамат, трет-бутил карбамат (BOC или Вос), 1-адамантил карбамат (Adoc), винил карбамат (Voc), аллил карбамат (Alloc), 1-изопропилаллил карбамат (Ipaoc), циннамил карбамат (Coc), 4-нитроциннамил карбамат (Noc), 8-хинолил карбамат, N-гидроксипиперидинил карбамат, алкилдитио карбамат, бензил карбамат (Cbz), п-метоксибензил карбамат (Moz), п-нитробензил карбамат, п-бромбензил карбамат, п-хлорбензил карбамат, 2,4-дихлорбензил карбамат, 4-метилсульфинилбензил карбамат (Msz), 9-антрилметил карбамат, дифенилметил карбамат, 2-метилтиоэтил карбамат, 2-метилсульфонилэтил карбамат, 2-(п-толуолсульфонил)этил карбамат, [2-(1,3-дитианил)]метилуретан (Dmoc), 4-метилтиофенил карбамат (Mtpc), 2,4-диметилтиофенил карбамат (Bmpc), 2-фосфониоэтил карбамат (Peoc), 2-трифенилфосфониоизопропил карбамат (Ppoc), 1,1-диметил-2-цианоэтил карбамат, м-хлор-а-ацилоксибензил карбамат, п-(дигидроксиборил)бензил карбамат, 5-бензизоксазолилметил карбамат, 2-(трифторметил)-6-хромонилметил карбамат (Tcroc), м-нитрофенил карбамат, 3,5-диметоксибензил карбамат, o-нитробензил карбамат, 3,4-диметокси-6-нитробензил карбамат, фенил(o-нитрофенил)метилуретан, трет-амил карбамат, S-бензил тиокарбамат, р-цианобензил карбамат, циклобутил карбамат, циклогексил карбамат, циклопентил карбамат, циклопропилметил карбамат, п-децилоксибензил карбамат, 2,2-диметоксиацилвинил карбамат, o-(N,N-диметилкарбоксамидо)бензил карбамат, 1,1-диметил-3-(N,N-диметилкарбоксамидо)пропил карбамат, 1,1-диметилпропинил карбамат, ди(2-пиридил)метилуретан, 2-фуранилметил карбамат, 2-йодэтил карбамат, изоборнил карбамат, изобутил карбамат, изоникотинил карбамат, п-(п′-метоксифенилазо)бензил карбамат, 1-метилциклобутил карбамат, 1-метилциклогексил карбамат, 1-метил-1-циклопропилметил карбамат, 1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)этил карбамат, 1-метил-1-(п-фенилазофенил)этил карбамат, 1-метил-1-фенилэтил карбамат, 1-метил-1-(4-пиридил)этил карбамат, фенил карбамат, п-(фенилазо)бензил карбамат, 2,4,6-три-трет-бутилфенил карбамат, 4-(триметиламмоний)бензил карбамат и 2,4,6-триметилбензил карбамат.

Защитные группы азота, такие как сульфонамидные группы (например, -S(=O)2Raa), включают, но не ограничены ими, п-толуолсульфонамид (Ts), бензолсульфонамид, 2,3,6-триметил-4-метоксибензолсульфонамид (Mtr), 2,4,6-триметоксибензолсульфонамид (Mtb), 2,6-диметил-4-метоксибензолсульфонамид (Pme), 2,3,5,6-тетраметил-4-метоксибензолсульфонамид (Mte), 4-метоксибензолсульфонамид (Mbs), 2,4,6-триметилбензолсульфонамид (MTS), 2,6-диметокси-4-метилбензолсульфонамид (iMds), 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонамид (Pmc), метансульфонамид (Ms), β-триметилсилилэтансульфонамид (SES), 9-антраценсульфонамид, 4- (4',8'-диметоксинафтилметил)бензолсульфонамид (DNMBS), бензилсульфонамид, трифторметилсульфонамид и фенацилсульфонамид.

Другие защитные группы азота включают, но не ограничены ими, фенотиазинил-(10)-ацильное производное, N′-п-толуолсульфониламиноацильное производное, N′-фениламинотиоацильное производное, N-бензоилфенилаланильное производное, производное N-ацетилметионина, 4,5-дифенил-3-оксазолин-2-он, N-фталимид, N-дитиасукцинимид (Dts), N-2,3-дифенилмалеимид, N-2,5-диметилпиррол, аддукт N-1,1,4,4-тетраметилдисилилазациклопентана (STABASE), 5-замещенный 1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 5-замещенный 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 1-замещенный 3,5-динитро-4-пиридон, N-метиламин, N-аллиламин, N-[2-(триметилсилил)этокси]метиламин (SEM), N-3-ацетоксипропиламин, N-(1-изопропил-4-нитро-2-оксо-3-пирролин-3-ил)амин, четвертичные соли аммония, N-бензиламин, N-ди(4-метоксифенил)метиламин, N-5-дибензосубериламин, N-трифенилметиламин (TR), N-[(4-метоксифенил)дифенилметил]амин (MMTr), N-9-фенилфлуорениламин (PhF), N-2,7-дихлор-9-флуоренилметиленамин, N-ферроценилметиламино (Fcm), N-2-пиколиламино N'-оксид, N-1,1-диметилтиометиленамин, N-бензилиденамин, N-п-метоксибензилиденамин, N-дифенилметиленамин, N-[(2-пиридил)мезитил]метиленамин, N-(N',N'-диметиламинометилен)амин, N,N′-изопропилидендиамин, N-п-нитробензилиденамин, N-салицилиденамин, N-5-хлорсалицилиденамин, N-(5-хлор-2-гидроксифенил)фенилметиленамин, N-циклогексилиденамин, N-(5,5-диметил-3-оксо-1-циклогексенил)амин, производное N-борана, производное N-дифенилбориновой кислоты, N-[фенил (пентаацилхром-или вольфрам)ацил]амин, хелат N-меди, хелат N-цинка, N-нитроамин, N-нитрозоамин, N-аминоксид, дифенилфосфинамид (Dpp), диметилтиофосфинамид (Mpt), дифенилтиофосфинамид (Ppt), диалкил фосфорамидаты, дибензил фосфорамидат, дифенил фосфорамидат, бензолсульфенамид, o-нитробензолсульфенамид (Nps), 2,4-динитробензолсульфенамид, пентахлорбензолсульфенамид, 2-нитро-4-метоксибензолсульфенамид, трифенилметилсульфенамид и 3-нитропиридинсульфенамид (Npys).

Примеры заместителей атома кислорода включают, но не ограничены ими, -Raa, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3+X-, -P(ORcc)2, -P(ORcc)3+X-, -P(=O)(Raa)2,- P(=O)(ORcc)2 и

-P(=O)(N(Rbb)2)2, причем X-, Raa, Rbb и Rcc имеют определенные здесь значения. В некоторых вариантах осуществления заместитель атома кислорода, присутствующий на атоме кислорода, является защитной группой для кислорода (также называемой защитной группой гидроксильной группы). Защитные группы для кислорода известны в данной области техники и включают описанные подробно в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенном в настоящее описание ссылкой. Примеры защитных групп для кислорода включают, но не ограничены ими, метил, трет-бутилоксикарбонил (BOC или Вос), метоксиметил (MOM), метилтиометил (MTM), трет-бутилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил (SMOM), бензилоксиметил (BOM), п-метоксибензилоксиметил (PMBM), (4-метоксифенокси)метил (p-AOM), гуайаколметил (GUM), трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил (POM), силоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил (MEM), 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси)метил, 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEMOR), тетрагидропиранил (THP), 3-бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагидропиранил (MTHP), 4-метокситетрагидротиопиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил S,S-диоксид, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил (CTMP), 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-ил, 1-этоксиэтил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-метил-1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-(фенилселенил)этил, трет-бутил, аллил, п-хлорофенил, п-метоксифенил, 2,4-динитрофенил, бензил (Bn), п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, o-нитробензил, п-нитробензил, п-галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, п-цианобензил, п-фенилбензил, 2-пиколил, 4-пиколил, 3-метил-2-пиколил N-оксидо, дифенилметил, п,п′-динитробензгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил, п-метоксифенилдифенилметил, ди(п-метоксифенил)фенилметил, три(п-метоксифенил)метил, 4-(4′-бромфенацилоксифенил)дифенилметил, 4,4′,4″-трис(4,5-дихлорфталимидофенил)метил, 4,4′,4″-трис(левулиноилоксифенил)метил, 4,4′,4″-трис(бензоилоксифенил)метил, 3-(имидазол-1-ил)бис(4′,4″-диметоксифенил)метил, 1,1-бис(4-метоксифенил)-1′-пиренилметил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-(9-фенил-10-оксо)антрил, 1,3-бензодисульфуран-2-ил, бензизотиазолил S,S-диоксидо, триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), триизопропилсилил (TIPS), диметилизопропилсилил (IPDMS), диэтилизопропилсилил (DEIPS), диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), трибензилсилил, три-п-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил (DPMS), трет-бутилметоксифенилсилил (TBMPS), формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, п-хлорфеноксиацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат (левулинат), 4,4-(этилендитио)пентаноат (левулиноилдитиоацеталь), пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезитоат), алкильный метиловый эфир угольной кислоты, 9-флуоренилметил карбонат (Fmoc), алкил этилкарбонат, алкил-2,2,2-трихлорэтил карбонат (Troc), 2-(триметилсилил)этилкарбонат (TMSEC), 2-(фенилсульфонил)этилкарбонат (Psec), 2-(трифенилфосфонио)этилкарбонат (Peoc), алкилизобутил карбонат, алкил винил карбонат алкил аллил карбонат, алкил п-нитрофенил карбонат, алкил бензил карбонат, алкил п-метоксибензил карбонат, алкил 3,4-диметоксибензил карбонат, алкил o-нитробензил карбонат, алкил п-нитробензил карбонат, алкил S-бензил тиокарбонат, 4-этокси-1-нафтил карбонат, метил дитиокарбонат, 2-йодбензоат, 4-азидобутират, 4-нитро-4-метилпентаноат, o-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)этил, 4-(метилтиометокси)бутират, 2-(метилтиометоксиметил)бензоат, 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукциноат, (E)-2-метил-2-бутеноат, o-(метоксиацил)бензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил N,N,N',N′-тетраметилфосфородиамидат, алкил N-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинотиоил, алкил-2,4-динитрофенилсульфенат, сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат и тозилат (Ts).

Термин ʺфармацевтически приемлемая сольʺ относится к тем солям, которые являются, в рамках здравого медицинского суждения, подходящими для использования в контакте с тканями человека и животных без нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и соразмерны с обоснованным отношением преимущества/риска. Фармацевтически приемлемые соли известны в данной области техники. Например, Berge et al., описывают фармацевтически приемлемые соли подробно в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном в настоящее описание ссылкой.

Фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных здесь, включают полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей присоединения с кислотой являются соли аминогруппы, сформированные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или при помощи других способов, известных в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидрокси этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония и N+(C1-4 алкил)4- соли. Репрезентативные соли щелочного или щелочноземельного металла включают натрий, литий, калий, кальций, магний и т.п. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, в надлежащих случаях, нетоксичный аммоний, четвертичный аммоний и катионы амина, сформированные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкил сульфонат и арил сульфонат.

Термин «сольват» относится к формам соединения, связанным с растворителем, обычно реакцией сольволиза. Эта физическая ассоциация может включать образование водородных связей. Стандартные растворители включают воду, метанол, этанол, уксусную кислоту, диметил сульфоксид (DMSO), тетрагидрофуран (THF), диэтиловый эфир и т.п. Соединения, описанные здесь, могут быть получены, например, в кристаллической форме, и могут быть сольватированы. Подходящие сольваты включают фармацевтически приемлемые сольваты и далее включают как стехиометрические сольваты, так и нестехиометрические сольваты. В некоторых случаях сольват способен к изоляции, например, когда одна или более молекул растворителя будут включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого тела. «Сольват» охватывает как сольваты в фазе раствора, так и изолируемые сольваты. Репрезентативные сольваты включают гидраты, этаноляты и метаноляты.

Термин ʺкристаллическая формаʺ относится к твердой форме, по существу демонстрирующей трехмерный порядок. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма тела является твердой формой, которая по существу не аморфна. В некоторых вариантах осуществления структура Рентгеновского порошкового преломления (XRPD) кристаллической формы включает один или несколько резко определенных пиков.

Термин «аморфная форма» относится к форме тела (ʺтвердая формаʺ), по существу не имеющая трехмерного порядка. В некоторых вариантах осуществления аморфная форма тела является твердой формой, которая является по существу не кристаллической. В некоторых вариантах осуществления структура Рентгеновского порошкового преломления (XRPD) аморфной формы включает широкую связку рассеивания с пиком в 2θ, например, между 20 и 70°, включительно, с помощью радиации CuKα. В некоторых вариантах осуществления структура XRPD аморфной формы дополнительно включает один или несколько пиков, приписанных кристаллическим структурам. В некоторых вариантах осуществления максимальная интенсивность любого из одного или более пиков, приписанных кристаллическим структурам, наблюдаемым в 2θ между 20 и 70°, включительно, не является более, чем 300-кратной, не более, чем 100-кратной, не более, чем 30-кратной, не более, чем 10-кратной, или не более, чем 3-кратной от максимальной интенсивности широкой связки рассеивания. В некоторых вариантах осуществления структура XRPD аморфной формы не включает пиков, приписанных кристаллическим структурам.

Термин «сокристалл» относится к кристаллической структуре, включающей по меньшей мере два различных компонента (например, бензоат натрия и сокомпонент), в которой каждый из компонентов является независимо атомом, ионом или молекулой. В некоторых вариантах осуществления ни один из компонентов не является растворителем. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из компонентов является растворителем. Сокристалл бензоата натрия и сокомпонента отличается от соли, сформированной из бензоата натрия и сокомпонента. В соли бензоат натрия объединен с сокомпонентом таким образом, что протонный перенос (например, полный протонный перенос) от сокомпонента до бензоата натрия легко происходит при комнатной температуре. В сокристалле, однако, бензоат натрия объединен с сокомпонентом таким образом, что протонный перенос от сокомпонента до бензоата натрия легко не происходит при комнатной температуре. В некоторых вариантах осуществления, в сокристалле нет никакого протонного переноса от сокомпонента до бензоата натрия. В некоторых вариантах осуществления, в сокристалле существует частичный протонный перенос от сокомпонента до бензоата натрия. Сокристаллы могут быть полезными для улучшения свойств (например, растворимости, стабильности, простоты составления или биодоступности) бензоата натрия.

Термин «таутомеры» или «таутомерный» относится к двум или более равноценным соединениям, являющимся следствием по меньшей мере одной формальной миграции атома водорода и по меньшей мере одного изменения в валентности (например, одинарной связи на двойную связь, тройной связи на одинарную связь, или vice versa). Точное отношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включая температуру, растворитель и pH. Таутомеризация (т.е., реакция, дающая таутомерную пару) может катализироваться кислотой или основанием. Примеры таутомеризации включают таутомеризацию кетона к енолу, амида к имиду, лактама к лактиму, енамина к имину и енамина к (другому енамину).

Нужно также понимать, что соединения, которые имеют ту же молекулярную формулу, но отличаются по природе или последовательность сцепления их атомов или организации их атомов в пространстве, называют «изомерами». Изомеры, отличающиеся по устройству их атомов в пространстве, называют «стереоизомерами».

Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называют «диастереомеры», и те, которые являются неналагающимися зеркальными изображениями друг друга, называют «энантиомерами». Когда соединение имеет центр асимметрии, например, оно присоединено к четырем различным группам, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией его центра асимметрии и описан по правилам R- и S-упорядочивания Cahn и Prelog, или таким образом, в котором молекула отклоняет плоскость поляризованного света и определяется как правовращающий или левовращающий (т.е., как (+) или (-)-изомеры, соответственно). Хиральное соединение может существовать либо как отдельный энантиомер, либо как их смесь. Смесь, содержащую равные пропорции энантиомеров, называют ʺрацемической смесьюʺ.

Термин «полиморфы» относится к кристаллической форме соединения (или его соли, гидрата или сольвата) в определенной форме упорядовачения кристалла. Все полиморфы имеют тот же элементный состав. Различные кристаллические формы обычно имеют различные структуры Дифракции рентгеновских лучей, спектры инфракрасного излучения, температуру плавления, плотность, твердость, кристаллическую форму, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Растворитель рекристаллизации, скорость кристаллизации, температуры хранения и другие факторы могут заставить одну кристаллическую форму доминировать. Различные полиморфы соединения могут быть получены кристаллизацией в различных условиях.

Термин «пролекарства» относится к соединениям, имеющим отщепляемые группы и превращающиеся в результате сольволиза или в физиологических условиях в соединения, описанные здесь, которые фармацевтически активны in vivo. Такие примеры включают, но не ограничены ими, холиновые эфирные производные и т.п., сложные эфиры N-алкилморфолина и т.п. Другие производные соединений, описанных здесь, имеют активность как в их кислотных формах, так и в формах кислотных производных, но в кислотной чувствительной форме часто демонстрируют преимущества в растворимости, тканевой совместимости или замедленного высвобождения в организме млекопитающего (см., Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Пролекарства включают производные кислоты, известных специалистам в данной области техники, такие как, например, сложные эфиры, полученные реакцией родительской кислоты с подходящим спиртом, или амиды, полученные реакцией родительского кислотного соединения с замещенным или незамещенным амином, или ангидриды кислоты или смешанные ангидриды. Простые алифатические или ароматические сложные эфиры, амиды и ангидриды, полученные из кислотных групп на соединениях, описанных здесь, являются частными случаями пролекарствами. В некоторых случаях желательно получить двойные эфирные пролекарства типа таких как (ацилокси)алкиловые сложные эфиры или ((алкоксикарбонил)окси) алкиловые сложные эфиры. C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, арил, C7-C12 замещенный арил и сложные C7-C12 арилалкиловые эфиры соединений, описанных здесь, могут быть предпочтительными.

Термины «ингибирование», «ингибировать» или «ингибитор» относятся к способности сокристалла уменьшать, замедлять, останавливать или предотвращать активность определенного биологического процесса в клетке относительно носителя.

Когда сокристалл, фармацевтическая композиция, способ, применение или набор упоминается как «селективно», «специфично» или «избирательно» связывающий первый белок, сокристалл связывает первый белок с более высокой аффинностью связывания (например, не менее чем приблизительно 2-кратной, не менее чем приблизительно 5-кратной, не менее чем приблизительно 10-кратной, не менее чем приблизительно 30-кратной, не менее чем приблизительно 100-кратной, не менее чем приблизительно 1000-кратной или не менее чем приблизительно 10000-кратной), чем связывание второго белка, или это отличается от первого белка. Когда сокристалл упоминается как «селективно», «специфично» или «избирательно» модулирующий (например, увеличивающий или ингибирующий) активность белка, сокристалл модулирует активность белка в большей степени (например, ее менее чем приблизительно 2-кратной, не менее чем приблизительно 5-кратной, не менее чем приблизительно 10-кратной, не менее чем приблизительно 30-кратной, не менее чем приблизительно 100-кратной, не менее чем приблизительно 1000-кратной или не менее чем приблизительно 10000-кратной), чем активность по меньшей мере одного белка, отличающегося от первого белка.

Термин ʺаберрантная активностьʺ относится к активности, отклоняющейся от нормальной активности. Термин ʺувеличенная активностьʺ относится к активности, превышающей нормальную активность.

Термины «композиция» и «состав» используются взаимозаменяемо.

«Пациент», для которого рассматривается введение, относится к человеку (т.е., мужчине или женщине любой возрастной группы, например, пациенту педиатрической группы (например, младенцу, ребенку или подростку) или взрослому пациенту (например, молодому совершеннолетнему, взрослому средних лет или взрослому старшего возраста)) или животному. «Пациент» относится к человеку, нуждающемуся в лечении заболевания.

Термины «вводить», «вводят» или «введение» относятся к внедрению, поглощению, принятию внутрь, инъекции, ингаляции или иному представлению сокристалла, описанного здесь, или его композиции в или на пациенте.

Термины «лечить» и «лечение» относятся к изменению, облегчению, задержке начала или ингибированию прогресса заболевания, описанного здесь. В некоторых вариантах осуществления лечение может быть назначено после того, как один или несколько признаков или симптомов заболевания развились или наблюдались. В других вариантах осуществления лечение может быть назначено в отсутствие признаков или симптомов заболевания. Например, лечение может быть назначено восприимчивому пациенту до начала симптомов (например, в свете истории симптомов и/или в свете экспозиции к патогену), чтобы задержать или предотвратить возникновение заболевания. Лечение может также быть продолжено после устранения симптомов, например, для задержки или предотвращения рецидива.

Термины «состояние», «заболевание» и «нарушение» используются взаимозаменяемо.

ʺЭффективное количествоʺ сокристалла, описанного здесь, относится к количеству, достаточному для индукции желаемого биологического ответа, т.е., лечения состояния. Как будет понятно специалисту, эффективное количество сокристалла, описанного здесь, может варьировать в зависимости от таких факторов как желаемый биологический результат, фармакокинетика сокристалла, подвергаемое лечению состояние, способ введения и возраст и здоровье пациента. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество является терапевтически эффективным количеством. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество является профилактическим лечением. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество является количеством сокристалла, описанного здесь, в единственной дозе. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество является объединенными количествами сокристалла, описанного здесь, в многократных дозах.

ʺТерапевтически эффективное количествоʺ сокристалла, описанного здесь, является количеством, достаточным, чтобы предоставить терапевтическое преимущество в лечении состояния или задержать или минимизировать один или несколько симптомов, связанных с этим состоянием. Терапевтически эффективное количество сокристалла означает количество терапевтического агента, индивидуально или в комбинации с другими терапиями, которое предоставляет терапевтическое преимущество в лечении состояния. Термин ʺтерапевтически эффективное количествоʺ может охватывать количество, улучшающее полную терапию, позволяющее уменьшить или избежать симптомов, признаков или причин состояния, и/или улучшающее терапевтическую эффективность другого терапевтического агента.

ʺПрофилактически эффективное количествоʺ сокристалла, описанного здесь, является количеством, достаточным, чтобы предотвратить состояние или один или несколько симптомов, связанных с состоянием, или предотвратить его рецидив. Профилактически эффективное количество сокристалла означает количество терапевтического агента, индивидуально или в комбинации с другими агентами, которое предоставляет профилактическое преимущество в профилактике состояния. Термин ʺпрофилактически эффективное количествоʺ может охватывать количество, улучшающее полную профилактику или улучшающее профилактическую эффективность другого профилактического агента.

Термин «неврологическое заболевание» относится к любому заболеванию нервной системы, включая заболевания, затрагивающие центральную нервную систему (мозг, ствол мозга, спинной мозг и мозжечок), периферическую нервную систему (включая черепно-мозговые нервы) и автономную нервную систему (части которой расположены как в центральной, так и в периферической нервной системе). Нейродегенеративные заболевания относятся к типу неврологического заболевания, отмечаемому потерей нейроцитов, включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, таупатии (включая лобно-височную деменцию), множественную системную атрофию и болезнь Гентингтона. Примеры неврологических заболеваний включают, но не ограничены ими, головную боль, ступор и кому, деменцию, судурожные припадки, нарушения сна, травму, инфекции, опухоли, нейро-офтальмопатию, двигательные расстройства, демиелинизирующие заболевания, нарушения спинного мозга и нарушения периферических нервов, мышц и нервно-мышечных соединений. Аддикция и психическое заболевание, включая, но не ограничиваясь ими, биполярное расстройство и шизофрению, также включены в определение неврологических заболеваний. Другие примеры неврологических заболеваний включают приобретенную эпилептиформную афазию; острый диссеминированный энцефаломиелит; адренолейкодистрофию; агенез corpus callosum; агнозию; синдром Айкарди; болезнь Александера; болезнь Алперса; альтернирующую гемиплегию; болезнь Альцгеймера; боковой амиотрофический склероз; анэнцефалии; синдром Ангельмана; ангиоматоз; гипоксию; афазию; апраксию; арахноидальные кисты; арахноидит; порок развития Арнольда-Чиэри; артериовенозную мальформацию; синдром Аспергера; атаксию-телеангиэктазию; нарушение дефицита внимания и гиперактивности; аутизм; автономную дисфункцию; боль в спине; заболевание Баттена; болезнь Бехчета; паралич Белла; доброкачественный эссенциальный блефароспазм; доброкачественную центральную амиотрофию; доброкачественную внутричерепную артериальную гипертензию; болезнь Бинсвангера; блефароспазм; синдром Блоха Сульцбергера; повреждение плечевого сплетения; мозговой абсцесс; травму головного мозга; опухоли головного мозга (включая мультиформную глиобластому); опухоль спинного мозга; синдром Брауна-Секуарда; болезнь Канавана; синдром запястного канала (CTS); каузалгию; центральный болевой синдром; центральный понтинный миелинолиз; цефалическое нарушение; мозговую аневризму; мозговой артериосклероз; мозговую атрофию; мозговой гигантизм; церебральный паралич; болезнь Шарко-Мари-Тута; индуцированную химиотерапией невропатию и нейропатическую боль; порок развития Киари; хорею; хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию (CIDP); хроническую боль; хронический регионарный болевой синдром; синдром Коффина-Лоури; кому, включая постоянное вегетативное состояние; врожденную лицевую диплегию; кортикобазальную дегенерацию; черепной артериит; краниосиностоз; спастический псевдосклероз; болезнь Крейцфельда-Якоба; накопленные травматические нарушения; синдром Кушинга; цитомегалию с тельцами включения (CIBD); цитомегаловирусную инфекцию; синдром танцующего глаза-танцующих ног; синдром Денди-Уокера; Доусонское заболевание; синдром Де Морсье; паралич Дежерин-Клюмпке; деменцию; дерматомиозит; диабетическую нейропатию; рассеянный склероз; вегетативную дистонию; дисграфию; дислексию; дистонии; раннюю инфантильную эпилептическую энцефалопатию; синдром пустого турецкого седла; энцефалит; энцефалогенцеле; энцефалотригеминальный ангиоматоз; эпилепсию; паралич Эрба; эссенциальный тремор; болезнь Фабри; синдром Фара; обморок; семейный спастический паралич; лихорадочные приступы; синдром Фишера; атаксию Фридриха; лобно-височную деменция и другие «таупатии»; болезнь Гоше; синдром Герштмана; гигантоклеточный артериит; гигантоклеточное заболевание включения; глобоидно-клеточную лейкодистрофию; синдром Гийена-Барре; HTLV-1 ассоциированную миелопатию; болезнь Галлервордена-Шпатца; черепно-мозговую травму; головную боль; гемифациальный спазм; наследственную спастическую параплегию; наследственную полинейропатическую атаксию; синдром коленчатого узла; опоясывающий лишай; синдром Хираяма; ВИЧ-ассоциированная деменция и нейропатия (см. также неврологические проявления СПИД); голопрозэнцефалию; болезнь Гентингтона и другие заболевания полиглутаминных повторов; гидроанэнцефалию; гидроцефалию; гиперкортиколизм; гипоксию; иммунно-опосредованный энцефаломиелит; миозит с тельцами включения; недержание пигмента; инфантильный; болезнь накопления фитановой кислоты; инфантильное заболевание Рефсума; инфантильные спазмы; воспалительную миопатию; внутричерепную кисту; внутричерепную артериальную гипертензию; синдром Жубера; синдром Кернса-Сэйри; болезнь Кеннеди; синдром Кинсбурна; синдром Клиппеля-Фейля; болезнь Краббе; болезнь Кугельберга-Веландера; куру; болезнь Лафора; миастенический синдром Ламберт-Итона; синдром Ландау-Клеффнера; ответвление, синдром латеральной мозговой пластинки (Валленберга); неспособности к обучению; болезнь Ли; синдром Леннокса-Гэстота; синдром Леша-Найхана; лейкодистрофию; деменцию с тельцами Леви; лиссэнцефалию; бодрствующую кому; болезнь Лу Герига (также известную как болезнь мотонейронов или боковой амиотрофический склероз); заболевание поясничного диска; неврологическое осложнение болезни Лайма; болезнь Машаду-Джозефа; макрэнцефалию; мегалэнцефалию; синдром Мелкерссона-Розенталя; болезнь Меньера; менингит; болезнь Менкеса; метахроматическую лейкодистрофию; микроцефалию; мигрень; синдром Миллера Фишера; миниинсульты; хромосомные миопатии; синдром Мобиуса; амиотрофию одной конечности; заболевание моторных нейронов; болезнь мойя-мойя; мукополисахаридозы; мультиинфарктную деменцию; многоочаговую моторную нейропатию; рассеянный склероз и другие демиелинизирующие нарушения; множественную системную атрофию с постуральной гипотензией; мышечную дистрофию; миастению гравис; миелинокластический рассеянный склероз; миоклоническую энцефалопатию младенцев; миоклонус; миопатию; врожденную миотонию; нарколепсию; нейрофиброматоз; нейролептический злокачественный синдром; неврологические проявления СПИД; неврологическое осложнение волчанки; нейромиотонию; нейрональный цероид-липофусциноз; нарушения миграции нейронов; болезнь Ниманна-Пика; синдром О'Салливэн-Маклеода; затылочную невралгию; скрытую дизрафию спинного мозга; синдром Охтахара; оливопонтоцеребеллярную атрофию; opsoclonus myoclonus; оптический неврит; ортостатическую гипотензию; синдром злоупотребления; парестезию; болезнь Паркинсона; врожденную парамиотонию; паранеопластические заболевания; пароксизмальные приступы; синдром Пэрри Ромбрга; болезнь Пелицеуса-Мерцбахера; периодические параличи; периферическую нейропатию; болезненную нейропатию и нейропатическую боль; постоянное вегетативное состояние; распространяющиеся развивающиеся нарушения; рефлекс чихания на свету; болезнь накопления фитановой кислоты; синдром Пика; ущемление нерва; гипофизарные опухоли; полимиозит; порэнцефалию; синдром постполиомиелита; постгерпетическую невралгию (PHN); постинфекционный энцефаломиелит; постуральную гипотензию; синдром Прадер-Вилли; основной боковой склероз; прионные заболевания; прогрессивный; гемифациальную атрофию; прогрессивную многоочаговую лейкоэнцефалопатию; прогрессивную склерозирующую полиодистрофию; прогрессирующий надъядерный паралич; ложную опухоль мозга; синдром Рамси-Ханта (Типа 1 и Типа II); энцефалит Расмуссена; синдром симпатической рефлекторной дистрофии; болезнь Рефсума; нарушения повторяющегося движения; туннельный синдром; синдром беспокойных ног; связанную с ретровирусом миелопатию; синдром Ретта; синдром Рейе; Пляску Святого Вита; болезнь Сэндхоффа; болезнь Шилдера; шизэнцефалию; септо-оптическую дисплазию; синдром детского сотрясения; опоясывающий лишай; синдром Шая-Драгера; синдром Съегрена; апноэ во сне; синдром Сото; мышечную спастичность; расщелину позвоночника; повреждение спинного мозга; опухоли спинного мозга; спинную мышечную атрофию; синдром скованного человека; инсульт; синдром Стердж-Вебера; подострый склерозирующий панэнцефалит; субарахноидальное кровотечение; подкорковую артериосклеротическую энцефалопатию; хорею Сиденхэма; обморок; сирингомиелию; позднюю дискинезию; болезнь Тея-Сакса; височный артериит; ограниченный синдром спинного мозга; болезнь Томсена; синдром грудного выхода; невралгию тройничного нерва; паралич Тодда; синдром Туретта; преходящую ишемическую атаку; передающиеся губкообразные энцефалопатии; поперечный миелит; травматическое повреждение головного мозга; тремор; тройничную невралгию; тропический спастический парапарез; бугристый склероз; сосудистую деменцию (мультиинфарктную деменцию); васкулит, включая височный артериит; болезнь Фон Хиппель-Линдау (VHL); синдром Валленберга; болезнь Вердниг-Хоффмана; синдром Веста; хлыстовую травму; синдром Уильямса; болезнь Вилсона; и синдром Зеллвегера.

Термин «психическое расстройство» относится к психическим расстройствам и включает заболевания и нарушения, перечисленные в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fourth Edition and Fifth Edition (DSM-IV, DSM-V), изданный американской Психиатрической Ассоциацией, Вашингтон D. C. (1994, 2015). Психические расстройства включают, но не ограничены ими, тревожные расстройства (например, агорафобия, вызванная сильным стрессом, генерализованное тревожное расстройство, синдром навязчивых состояний, паническое нарушение, посттравматическое стрессовое расстройтсво, тревожное расстройство, вызванное разлукой, социальная фобия и специфическая фобия), детские расстройства, (например, нарушение дефицита внимания/гиперактивности, расстройство поведения и оппозиционно-вызывающее расстройство), расстройства пищевого поведения (например, анорексия и булимия), расстройства настроения (например, депрессия, биполярное расстройство I и II, циклотимическое расстройство, дистимическое расстройство и серьезное депрессивное расстройство), изменения личности (например, антиобщественное изменение личности, изменение личности замкнутого человека, пограничное изменение личности, зависимое изменение личности, театральное изменение личности, нарциссическое изменение личности, обсессивно-компульсивное изменение личности, параноидальное изменение личности, шизоидное нарушение личности и шизотипическое изменение личности), психотические нарушения (например, кратковремнное психотическое расстройство, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизофремниформное расстройство, шизофрения и индуцированное психотическое расстройство), расстройства, связанные с веществами (например, алкоголизм или абузус, амфетаминовая зависимость или злоупотребление, зависимость от марихуаны или злоупотребление марихуаной, кокаиновая зависимость или злоупотребление, зависимость от галлюциногена или злоупотребление галлюциногеном, зависимость от ингаляционного средства или злоупотребление им, никотиновая зависимость или злоупотребление, опиоидная зависимость или злоупотребление, фенциклидиновая зависимость или злоупотребление и зависимость от седативного средства или злоупотребление им), нарушения адаптации, аутизм, расстройство Аспергера, делирий, деменция, мультиинфарктная деменция, нарушения изучения и памяти (например, амнезия и возрастная потеря памяти) и расстройство Туретта.

Термин ʺпсихоневрологическое нарушениеʺ включает неврологические заболевания или включает психические расстройства, или относится к нарушению, включающему либо психиатрические симптомы, либо синдромы, вызванные органическими заболеваниями мозга. Главные характеристики психоневрологических симптомов включают возникновение различных психиатрических симптомов, ухудшения когнитивной функции, неврологические симптомы или возможности раннего развития мозговых симптомов.

Термин «метаболическое нарушение» относится к любому нарушению, включающему изменение нормального метаболизма углеводов, липидов, белков, нуклеиновых кислот или их комбинации. Метаболическое нарушение связано либо с недостатком, либо с избытком в метаболическом пути, приводящим к дисбаллансу в метаболизме нуклеиновых кислот, белков, липидов и/или углеводов. Факторы, изменяющие метаболизм, включают и не ограничены ими, эндокринную (гормональную) контрольную систему (например, путь инсулина, энтероэндокринные гормоны, включая GLP-1, PYY и т.п.), нервную регуляторную систему (например, GLP-1 в мозге) и т.п. Примеры метаболических нарушений включают, но не ограничены ими, диабет (например, диабет типа 1, диабет типа II, гестационный диабет), гипергликемию, гиперинсулинемию, инсулинорезистентность, гипертензию и ожирение.

Термин ʺнарушение глюкозного или липидного обменаʺ относится к метаболическому нарушению, включающему изменение нормального метаболизма глюкозы, липидов или их комбинации.

Термины «диетическое питание» или ʺпродукт диетического питанияʺ относятся к любому виду жидких и твердых/полутвердых материалов, использующихся для питания человека и животных, для улучшения основного поведенческого функционирования, гиперактивности, беспокойства, депрессии, сенсорно-двигательного функционирования, болевого порога, памяти и/или познавательного функционирования, массы тела или для облегчения лечения любого из целевых заболеваний, отмеченных здесь. Термин ʺнутрицевтическая композицияʺ относится к композициям, содержащим компоненты источников пищи и дающим дополнительную пользу для здоровья в дополнение к основной пищевой ценности продуктов.

Термин ʺпродукт лечебного питанияʺ относится к продукту питания, составленному для потребления или энтерального введения, включая продукт питания, обычно использующийся под наблюдением врача для определенного диетического контроля целевого заболевания, такого как описанные здесь. Композиция ʺпродукта лечебного питанияʺ может относиться к композиции, которая особым образом составлена и обработана (в противоположность натуральным пищевым продуктам, используемым в естественном состоянии) для пациента, нуждающегося в лечении (например, пациента-человека, страдающего заболеванием, или для которого требуется использование продукта в качестве главного активного вещества для облегчения заболевания или состояния через определенный диетический контроль).

Краткое описание рисунков

Фигура 1 показывает 1H-ЯМР бензоата натрия: сорбиновой кислоты (1:2 сокристалл) из Примера 1.

Фигура 2 показывает порошковую рентгеновскую дифракцию (XRPD) бензоата натрия: сорбиновой кислоты (1:2 сокристалл) из Примера 1, с пиками (o) в: 4,8; 7,4; 8,2; 8,4; 14,5; 17,4; 19,3; 19,7; 22,1; 22,8; 23,4; 25,5; 25,9; 27,3; 30,6.

Фигура 3 показывает Термогравиметрический анализ (TGA) бензоата натрия: сорбиновой кислоты (1:2 сокристалл) из Примера 1.

Фигура 4 показывает ИК бензоата натрия: сорбиновой кислоты (1:2 сокристалл) по сравнению с бензоатом натрия и сорбиновой кислотой из Примера 1.

Фигура 5 показывает 1H-ЯМР бензоата натрия: сорбиновой кислоты (1:1 сокристалл I) из Примера 2.

Фигура 6 показывает XRPD бензоата натрия: сорбиновой кислоты (1:1 сокристалл I) из Примера 2, с пиками (o) в: 4,9; 5,7; 7,4; 8,2; 9,1; 11,4; 13,0; 14,9; 16,1; 16,9; 17,5; 17,8; 18,3; 20,0; 21,5; 22,5; 22,8; 23,4; 24,8; 25,5; 27,2; 27,6; 28,5; 29,7; 30,5; 31,5; 32,5; 36,0; 37,0; 39,1; 40,0; 41,0; 43,2.

Фигура 7 показывает температуру плавления, определенную с использованием способа дифференциального сканирующего калориметра (DSC), бензоата натрия: сорбиновой кислоты (1:1 сокристалл I) (верхняя линия) по сравнению с бензоатом натрия (нижняя линия) и сорбиновой кислотой (средняя линия) из Примера 2.

Фигура 8 показывает ИК бензоата натрия: сорбиновой кислоты (1:1 сокристалл I) (верхний график) по сравнению с бензоатом натрия (средний график) и сорбиновой кислотой (нижний график) из Примера 2.

Фигура 9 показывает 1H-ЯМР бензоата натрия: сорбиновой кислоты (1:1 сокристалл II) из Примера 3.

Фигура 10 показывает XRPD бензоата натрия: сорбиновой кислоты (1:1 сокристалл II) из Примера 3 с пиками (o) в 4,7; 5,7; 14,5; 17,3; 19,2; 21,1; 22,2; 25,5; 26,3; 27,2; 29,7; 30,6; 33,5; 35,8.

Фигура 11 показывает TGA бензоата натрия: сорбиновой кислоты (1:1 сокристалл II) из Примера 3.

Фигура 12 показывает ИК бензоата натрия: сорбиновой кислоты (1:1 сокристалл II) (верхний график) по сравнению с бензоатом натрия (средний график) и сорбиновой кислотой (нижний график) от Примера 3.

Фигура 13 показывает 1H-ЯМР бензоата натрия: транскоричной кислоты (1:2 сокристалл) из Примера 4.

Фигура 14 показывает XRPD бензоата натрия: транскоричной кислоты (1:2 сокристалл) из Примера 4 с пиками (o) в: 5,2; 7,1; 7,5; 8,0; 10,2; 12,8; 13,9; 14,5; 16,2; 17,2; 17,6; 18,5; 20,7; 21,2; 22,1; 23,0; 23,8; 24,7; 25,4; 25,8; 26,6; 27,2; 27,8; 29,1; 30,1; 30,9; 31,3; и 33,6.

Фигура 15 показывает TGA бензоата натрия: транскоричной кислоты (1:2 сокристалл) из Примера 4.

Фигура 16 показывает температуру плавления, определенную DSC, бензоата натрия: транскоричной кислоты (1:2 сокристалл) из Примера 4.

Фигура 17 показывает ИК бензоата натрия: транскоричной кислоты (1:2 сокристалл) (верхний график) по сравнению с бензоатом натрия (средний график) и транскоричной кислотой (нижний график) из Примера 4.

Фигура 18 показывает 1H-ЯМР бензоата натрия: никотиновой кислоты (1:1 сокристалл) из Примера 5.

Фигура 19 показывает XRPD бензоата натрия: никотиновой кислоты (1:1 сокристалл) из Примера 5 с пиками (o) в: 6,5; 11,1; 13,1; 15,5; 16,7; 17,5; 18,4; 19,7; 20,3; 20,7; 21,2; 21,6; 22,3; 22,8; 24,4; 24,8; 25,9; 26,9; 28,0; 28,7; 29,2; 30,0; 30,6; 31,6; 32,3; 33,6; 34,1; 35,8; 36,3; 37,2; 38,3; 39,1; 39,9; 41,2; 41,8; 42,8.

Фигура 20 показывает TGA бензоата натрия: никотиновой кислоты (1:1 сокристалл) из Примера 5.

Фигура 21 показывает температуру плавления, определенную DSC, бензоата натрия: никотиновой кислоты (1:1 сокристалл) из Примера 5.

Фигура 22 показывает ИК бензоата натрия: никотиновой кислоты (1:1 сокристалл) (верхний график) по сравнению с бензоатом натрия (средний график) и никотиновой кислотой (нижний график) из Примера 5.

Подробное описание

Настоящее раскрытие относится к сокристаллам соединения бензоата натрия, такого как бензоат натрия, и сокомпонента, который является соединением Формулы (I), как описано здесь. Ожидается, что такие сокристаллы будут обладать выгодными физическими, химическими, физиологическими и/или терапевтическими признаками относительно соединения бензоата натрия в не-сокристаллтической форме или в различных формах сокристалла. Например, ожидается, что сокристаллы бензоата натрия будут демонстрировать выгодные свойства, включая улучшенную растворимость, скорость растворения, физическую стабильность, химическую стабильность, спобносьб к обработке, биодоступность и превосходные фармакокинетические и/или терапевтические свойства. Сокристаллы могут быть использованы в лечении и/или снижении риска различных заболеваний и нарушений, включая психоневрологические нарушения и/или нарушения глюкозного или липидного обмена у пациента. Таким образом, изобретение также относится к способам получения сокристаллов, композициям, наборам и способам применения сокристаллов, описанных здесь, для лечения и/или снижения риска любого из целевых заболеваний, описанных здесь.

Сокристаллы бензоата натрия и сокомпонента

Один аспект настоящего раскрытия относится к сокристаллам соединения бензоата натрия и сокомпонента, как описано здесь, а также к их гидратам, полиморфам, таутомерам, стереоизомерам, изотопно меченным производным или пролекарствам. Эти сокристаллы могут быть использованы в лечении и/или снижении риска психоневрологических нарушений или нарушений глюкозного или липидного обмена у пациента.

В некоторых вариантах осуществления сокристалл, описанный здесь, является сокристаллом такого соединения бензоата натрия как бензоат натрия и сокомпонент, причем сокомпонент является соединением Формулы (I):

(I), в котором A, L и X имеют описанные здесь значения, или его сольватом, гидратом, полиморфом, таутомером, стереоизомером, изотопно меченным производным или пролекарством.

В Формуле (I), в некоторых вариантах осуществления, A может быть алкилом. В некоторых вариантах осуществления A может быть замещенным или незамещенным C1-6 алкилом (например, метилом, этилом или пропилом). В некоторых вариантах осуществления A может быть метилом. В некоторых вариантах осуществления A может быть этилом. В некоторых вариантах осуществления A может быть пропилом. В некоторых вариантах осуществления A может представлять собой замещенный или незамещенный карбоциклил (например, замещенный или незамещенный 3-7-членный моноциклический карбоциклил, включающий ноль, одну или две двойных связи в карбоциклической кольцевой системе). В некоторых вариантах осуществления A может представлять собой замещенный или незамещенный арил (например, фенил или бензил). В некоторых вариантах осуществления A может представлять собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления A может быть фенилом. В некоторых вариантах осуществления A может представлять собой замещенный или незамещенный 5-7-членный моноциклический гетероарил, причем один, два, три или четыре атома в кольцевой системе гетероарила являются независимо азотом, кислородом или серой. В некоторых вариантах осуществления A может быть пиридином.

В Формуле (I), в некоторых вариантах осуществления, L может быть алкилом. В некоторых вариантах осуществления L может представлять собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил (например, метил, этил или пропил). В некоторых вариантах осуществления L может быть метилом. В некоторых вариантах осуществления L может быть этилом. В некоторых вариантах осуществления L может быть пропилом. В некоторых вариантах осуществления L может представлять собой замещенный или незамещенный карбоциклил (например, замещенный или незамещенный 3-7-членный моноциклический карбоциклил, включающий ноль, одну или две двойных связи в карбоциклической кольцевой системе). В некоторых вариантах осуществления L может представлять собой C=C. В некоторых вариантах осуществления L может представлять собой C=C-C=C. В некоторых вариантах осуществления L может представлять собой C≡C. В некоторых вариантах осуществления L может отсутствовать.

В некоторых вариантах осуществления, X может обозначает O. В некоторых вариантах осуществления, X может -N(B), в котором B является H, алкилом, карбоциклилом, арилом или гетероарилом. В некоторых вариантах осуществления, X может обозначать -NH. В некоторых вариантах осуществления, X может обозначать -N(алкил) (например, -N(замещенный или незамещенный C1-6 алкил)). В некоторых вариантах осуществления, X может обозначать -N(метил). В некоторых вариантах осуществления, X может обозначать -N(этил). В некоторых вариантах осуществления, X может обозначать -N(пропил). В некоторых вариантах осуществления, X может обозначать -N(карбоциклил) (например, -N(замещенный или незамещенный 3-7-членный моноциклический карбоциклил, включающий ноль, одну или две двойных связи в карбоциклической кольцевой системе)). В некоторых вариантах осуществления, X может обозначать -N(арил) (например, -N(замещенный или незамещенный арил)). В некоторых вариантах осуществления, X может обозначать -N(фенил). В некоторых вариантах осуществления, X может обозначать -N(бензил). В некоторых вариантах осуществления, X может обозначать -N(гетероарил) (например, -N(замещенный или незамещенный 5-7-членный моноциклический гетероарил, причем один, два, три или четыре атома в кольцевой системе гетероарила являются независимо азотом, кислородом или серой)).

В некоторых вариантах осуществления L может обозначать C=C, и A может обозначает C1-C6 алкил (например, метил, этил или пропил). В некоторых вариантах осуществления L может обозначать C=C, и A может быть арилом. В некоторых вариантах осуществления L может обозначать C=C, и A может быть гетероарилом (например, замещенным или незамещенным 5-7-членным моноциклическим гетероарилом, причем один, два, три или четыре атома в кольцевой системе гетероарила являются независимо азотом, кислородом или серой). В некоторых вариантах осуществления L может обозначать C=C-C=C, и A может обозначать C1-C6 алкил (например, метил, этил или пропил). В некоторых вариантах осуществления L может обозначать C=C-C=C, и A может быть арилом. В некоторых вариантах осуществления L может обозначать C=C-C=C, и A может быть гетероарилом (например, замещенным или незамещенным 5-7-членным моноциклическим гетероарилом, причем один, два, три, или четыре атома в кольцевой системе гетероарила являются независимо азотом, кислородом или серой).

В некоторых вариантах осуществления L может обозначать C=C-C=C, A может быть метилом, и X может обозначать O. В некоторых вариантах осуществления L может обозначать C=C, A может быть фенилом, и X может обозначать O. В некоторых вариантах осуществления L может отсутствовать, A может обозначать пиридил, и X может обозначать O.

В некоторых вариантах осуществления являющееся сокомпонентом соединение Формулы (I) имеет формулу:

, в котором A имеет описанные здесь значения, и n=0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления n=0. В некоторых вариантах осуществления соединение-сокомпонент имеет формулу: (например, никотиновая кислота). В некоторых вариантах осуществления n=1. В некоторых вариантах осуществления соединение-сокомпонент имеет формулу: (например, транскоричная кислота). В некоторых вариантах осуществления n=2. В некоторых вариантах осуществления соединение-сокомпонент имеет формулу: (например, сорбиновая кислота).

В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент могут существовать в сокристалле в молярном отношении в пределах от 1:10 до 10:1. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент могут существовать в сокристалле в молярном отношении в пределах от 1:5 до 5:1. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент могут существовать в сокристалле в молярном отношении в пределах от 1:3 до 3:1. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент могут существовать в сокристалле в молярном отношении в пределах от 1:2 до 2:1. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент могут существовать в сокристалле в молярном отношении 1:2. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент сорбиновая кислота могут существовать в молярном отношении 1:2. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент транскоричная кислота могут существовать в сокристалле в молярном отношении 1:2. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент никотиновая кислота могут существовать в сокристалле в молярном отношении 1:2. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент могут существовать в сокристалле в молярном отношении 1:1. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент транскоричная кислота могут существовать в сокристалле в молярном отношении 1:1. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент никотиновая кислота могут существовать в сокристалле в молярном отношении 1:1. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент сорбиновая кислота могут существовать в молярном отношении 1:1.

В некоторых вариантах осуществления сокристалл имеет структуру порошковой рентгеновской дифракции по существу как изображено на Фигуре 2. В некоторых вариантах осуществления сокристалл имеет структуру порошковой рентгеновской дифракции по существу как изображено на Фигуре 6 и эндотермический пик, соответствующий температуре плавления приблизительно 430°C. В некоторых вариантах осуществления эндотермический пик соответствует температуре плавления приблизительно 400°C. В некоторых вариантах осуществления сокристалл имеет структуру порошковой рентгеновской дифракции по существу как изображено на Фигуре 10. В некоторых вариантах осуществления сокристалл имеет структуру порошковой рентгеновской дифракции по существу как изображено на Фигуре 14 и эндотермический пик, соответствующий температуре плавления приблизительно 410°C. В некоторых вариантах осуществления эндотермический пик соответствует температуре плавления приблизительно 400°C. В некоторых вариантах осуществления сокристалл имеет структуру порошковой рентгеновской дифракции по существу как изображено на Фигуре 19 и эндотермический пик, соответствующий температуре плавления приблизительно 405°C. В некоторых вариантах осуществления эндотермический пик соответствует температуре плавления приблизительно 400°C.

Способ синтеза

В некоторых вариантах осуществления синтез сокристалла бензоата натрия и сокомпонента соединения Формулы (I) включает первую стадию смешивания бензоата натрия и сокомпонента Формулы (I), с последующей стадией нагревания и перемешивания раствора и стадией сбора сформированного сокристалла. В некоторых вариантах осуществления первая стадия в синтезе сокристалла бензоата натрия и сокомпонент соединения Формулы (I) является стадией смешивания бензоата натрия и сокомпонента при температуре приблизительно 40-110°C для формирования насыщенного раствора, причем бензоат натрия и сокомпонент находятся в молярном отношении от 1:10 до 10:1. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент смешивают при температуре 40-50°C для формирования насыщенного раствора. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент смешивают при температуре 40-60°C для формирования насыщенного раствора. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент смешивают при температуре 40-80°C для формирования насыщенного раствора. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент смешивают при температуре 40-100°C для формирования насыщенного раствора. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент смешивают при температуре 50-110°C для формирования насыщенного раствора. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент смешивают при температуре 50-100°C для формирования насыщенного раствора. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент смешивают при температуре 60-110°C для формирования насыщенного раствора. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент смешивают при температуре 80-110°C для формирования насыщенного раствора. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент смешивают при температуре 100-110°C для формирования насыщенного раствора. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент находятся в молярном отношении в пределах от 1:5 до 5:1. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент находятся в молярном отношении в пределах от 1:3 до 3:1. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент находятся в молярном отношении в пределах от 1:2 до 2:1. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент находятся в молярном отношении 1:2. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент находятся в молярном отношении 1:1.

В некоторых вариантах осуществления вторая стадия в синтезе сокристалла бензоата натрия и сокомпонента соединения Формулы (I) является стадией нагревания и перемешивания раствора при температуре приблизительно 70-150°C для формирования сокристалла. В некоторых вариантах осуществления, на второй стадии в синтезе сокристалла раствор нагревают и перемешивают при температуре приблизительно 70-125°C. В некоторых вариантах осуществления, на второй стадии в синтезе сокристалла раствор нагревают и перемешивают при температуре приблизительно 70-100°C. В некоторых вариантах осуществления на второй стадии в синтезе сокристалла раствор нагревают и перемешивают при температуре приблизительно 80-150°C. В некоторых вариантах осуществления на второй стадии в синтезе сокристалла раствор нагревают и перемешивают при температуре приблизительно 100-150°C. В некоторых вариантах осуществления на второй стадии в синтезе сокристалла раствор нагревают и перемешивают при температуре приблизительно 125-150°C. В некоторых вариантах осуществления третья стадия в синтезе сокристалла бензоата натрия и сокомпонента соединения Формулы (I) является стадией сбора сокристалла, сформированного на второй стадии. В некоторых вариантах осуществления первую стадию осущесвляют путем включения растворителя по каплям в бензоат натрия и сокомпонент и перемешивания таким образом сформированной смеси для растворения бензоата натрия и сокомпонента в растворителе.

В некоторых вариантах осуществления синтез сокристалла бензоата натрия и сокомпонента соединения Формулы (I) включает первую стадию смешивания бензоата натрия и сокомпонента Формулы (I), сопровождаемую второй стадией охлаждения раствора комнатной температуры, сопровождаемую третьей стадией добавления затравки сокристалла бензоата натрия и сокомпонента в охлажденный раствор с получением смеси, четвертую стадию размещения смеси при комнатной температуре для формирования сокристалла и последнюю стадию сбора сформированного сокристалла. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент смешивают при температуре 40-50°C для формирования насыщенного раствора. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент смешивают при температуре 40-60°C для формирования насыщенного раствора. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент смешивают при температуре 40-80°C для формирования насыщенного раствора. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент смешивают при температуре 40-100°C для формирования насыщенного раствора. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент смешивают при температуре 50-110°C для формирования насыщенного раствора. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент смешивают при температуре 50-100°C для формирования насыщенного раствора. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент смешивают при температуре 60-110°C для формирования насыщенного раствора. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент смешивают при температуре 80-110°C для формирования насыщенного раствора. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент смешивают при температуре 100-110°C для формирования насыщенного раствора. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент находятся в молярном отношении в пределах от 1:5 до 5:1. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент находятся в молярном отношении в пределах от 1:3 до 3:1. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент находятся в молярном отношении в пределах от 1:2 до 2:1. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент находятся в молярном отношении 1:2. В некоторых вариантах осуществления бензоат натрия и сокомпонент находятся в молярном отношении 1:1. В некоторых вариантах осуществления, в синтезе с пятью стадиями сокристалла бензоата натрия и сокомпонента соединения Формулы (I), первую стадию осуществляют путем включения растворителя по каплям в бензоат натрия и сокомпонент и по перемешивания таким образом сформированной смеси для обеспечения растворения бензоата натрия и сокомпонента в растворителе.

В некоторых вариантах осуществления синтез сокристалла бензоата натрия и сокомпонента соединения Формулы (I) включает первую стадию получения сокристалла бензоата лития и сокомпонента Формулы (I), сопровождаемую второй стадией растворения сокристалла в растворителе при температуре в пределах от приблизительно 35-100°C для формирования раствора, сопровождаемую третьей стадией перемешивания раствора при температуре приблизительно 40-110°C в течение первого периода для формирования сокристалла; причем первый период составляет приблизительно 1-10 дней и последнюю стадию сбора сформированного сокристалла. В некоторых вариантах осуществления вторую стадию растворения сокристалла проводят в растворителе при температуре в пределах от приблизительно 40-100°C для формирования раствора. В некоторых вариантах осуществления вторую стадию растворения сокристалла проводят в растворителе при температуре в пределах от приблизительно 60-100°C для формирования раствора. В некоторых вариантах осуществления вторую стадию растворения сокристалла проводят в растворителе при температуре в пределах от приблизительно 80-100°C для формирования раствора. В некоторых вариантах осуществления вторую стадию растворения сокристалла проводят в растворителе при температуре в пределах от приблизительно 35-50°C для формирования раствора. В некоторых вариантах осуществления вторую стадию растворения сокристалла проводят в растворителе при температуре в пределах от приблизительно 35-60°C для формирования раствора. В некоторых вариантах осуществления вторую стадию растворения сокристалла проводят в растворителе при температуре в пределах от приблизительно 35-80°C для формирования раствора. В некоторых вариантах осуществления третью стадию перемешивания раствора проводят при температуре приблизительно 40-110°C в течение первого периода для формирования сокристалла. В некоторых вариантах осуществления третью стадию перемешивания раствора проводят при температуре приблизительно 40-60°C в течение первого периода для формирования сокристалла. В некоторых вариантах осуществления третью стадию перемешивания раствора проводят при температуре приблизительно 40-80°C в течение первого периода для формирования сокристалла. В некоторых вариантах осуществления третью стадию перемешивания раствора проводят при температуре приблизительно 40-100°C в течение первого периода для формирования сокристалла. В некоторых вариантах осуществления третью стадию перемешивания раствора проводят при температуре приблизительно 50-110°C в течение первого периода для формирования сокристалла. В некоторых вариантах осуществления третью стадию перемешивания раствора проводят при температуре приблизительно 70-110°C в течение первого периода для формирования сокристалла. В некоторых вариантах осуществления третью стадию перемешивания раствора проводят при температуре приблизительно 90-110°C в течение первого периода для формирования сокристалла. В некоторых вариантах осуществления третью стадию перемешивания раствора проводят в течение первого периода 1-10 дней (например, 1-4 дня, 1-6 дней, 1-8 дней, 3-10 дней, 4-10 дней, 6-10 дней или 8-10 дней). В некоторых вариантах осуществления, в синтезе с четырьмя стадиями сокристалла бензоата натрия и сокомпонента соединения Формулы (I), последнюю стадию осуществляют как стадию перемешивания раствора при температуре приблизительно 40-110°C в течение второго периода, причем второй период составляет приблизительно 1-10 дней.

В некоторых вариантах осуществления стадию перемешивания раствора в течение второго периода проводят при температуре приблизительно 40-110°C (например, 40-60°C, 40-80°C, 40-100°C, 50-100°C, 70-100°C или 90-100°C). В некоторых вариантах осуществления стадия перемешивания раствора в течение второго периода составляет приблизительно 1-10 дней (например, 1-4 дней, 1-6 дней, 1-8 дней, 3-10 дней, 4-10 дней, 6-10 дней или 8-10 дней).

Примеры способов получения сокристаллов, описанных здесь, приведены ниже:

Способ 1: Кристаллизация путем нагревания в насыщенном растворе.

В некоторых вариантах осуществления кристаллизация может быть осуществлена путем нагревания в насыщенном растворе. Бензоат натрия и сокомпонент могут быть смешаны в молярном отношении в пределах от 1:10 до 10:1 и помещены в круглодонную колбу в водяной бане при комнатной температуре или повышенной температуре (например, 60-65°C). Растворитель (например, метанол, этанол и т.д.) может быть добавлен в колбу по каплям через дополнительную воронку, и конечный раствор перемешивают, пока все порошки не будут полностью растворены. Смесь может быть нагрета и перемешана при приблизительно 70-75°C, что обеспечивает формирование сокристалла. Нагревание и перемешивание могут быть прекращены, когда формирование сокристалла прекращается. Раствору можно дать охладиться до комнатной температуры, и сокристалл может быть собран аспирационной фильтрацией и может быть промыт маточным раствором при необходимости перед высушиванием при комнатной температуре или повышенной температуре в термостате в течение ночи.

Способ 2: Кристаллизация путем охлаждения из насыщенного раствора.

В некоторых вариантах осуществления кристаллизация может быть осуществлена медленным охлаждением в насыщенном растворе, как иллюстрируется ниже. Бензоат натрия и сокомпонент могут быть смешаны в молярном отношении в пределах от 1:10 до 10:1 и помещены в круглодонную колбу в водяной бане при повышенной температуре (например, 60-65°C). Растворитель (например, метанол, этанол и т.д.) может быть добавлен в колбу по каплям через дополнительную воронку, и конечный раствор перемешивают, пока все порошки не будут полностью растворены. Нагревание и перемешивание могут быть прекращены, и температуре раствора можно дать возвратиться до комнатной температуры с последующим добавлением небольшого количества затравочного кристалла, полученного из Способа 1. Раствору можно дать стоять при комнатной температуре, пока формирование сокристалла не прекращается. Сокристалл может быть затем собран аспирационной фильтрацией и промыт маточным раствором перед высушиванием при температуре среды или повышенной температуре в термостате в течение ночи.

Способ 3: Кристаллизация путем повторного растворения и нагревания в насыщенном растворе

Кристаллизация может быть осуществлена путем повторного растворения и нагревания в насыщенном растворе, как иллюстрируется ниже. Сокристалл бензоата натрия, полученный Способом 1 или 2, и бензоат натрия или сокомпонент, могут быть смешаны в молярном отношении в пределах от 1:10 до 10:1 и повторно растворен в подходящем растворителе при комнатной или повышенной температуре (например, 40-65°C). Смесь может быть перемешана при повышенной температуре в течение определенного периода времени (например, 1-7 дней), и объем метанола может быть уменьшен упариванием с последующим дальнейшим перемешиванием в течение другого определенного периода времени (например, 1-3 дня). Раствору можно дать охладиться до комнатной температуры, и сформированный сокристалл может быть затем собран аспирационной фильтрацией и вымыт маточным раствором при необходимости перед высушиванием при комнатной температуре или повышенной температуре в термостате в течение ночи.

Композиции

Настоящее раскрытие относится к композициям, включающим сокристалл, описанный здесь, и носитель. В некоторых вариантах осуществления носитель является фармацевтически приемлемым эксципиентом. В некоторых вариантах осуществления композиция, описанная здесь, включает сокристалл, описанный здесь, и носитель. Композиции, описанные здесь, могут быть использованы в лечении и/или снижении риска психоневрологического нарушения или нарушения глюкозного или липидного обмена.

В некоторых вариантах осуществления композиция является фармацевтической композицией. В некоторых вариантах осуществления композиция является нутрицевтической композицией. В некоторых вариантах осуществления композиция является диетическим пищевым продуктом. В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные здесь, могут быть диетической пищей или диетическим пищевым продуктом, который может быть любыми видами жидких и твердых/полутвердых материалов, использующихся для питания человека и животных, для улучшения основного поведенческого функционирования, гиперактивности, беспокойства, депрессии, сенсорно-двигательного функционирования, болевого порога, памяти и/или познавательного функционирования, или для облегчения лечения любого из целевых заболеваний, отмеченных здесь (например, психоневрологического нарушения или нарушения глюкозного или липидного обмена, включая описанные здесь). Диетический пищевой продукт может быть продуктом питания (например, напитки на чайной основе, сок, безалкогольные напитки, кофе, молоко, желе, печенье, хлебные злаки, конфеты, снеки, растительные экстракты, молочные продукты (например, мороженое и йогурт)), едой/пищевой добавкой или нутрицевтическим составом.

Диетический пищевой продукт, описанный здесь, может включать один или более съедобных носителей, придающих одно или более преимуществ продукту, как описано здесь. Примеры съедобных носителей включают крахмал, циклодекстрин, мальтодекстрин, метилцеллюлозу, карбонметоксицеллюлозу, ксантановую камедь и их водные растворы. Другие примеры включают растворители, дисперсионные среды, покрытия, сурфактанты, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты), изотонические агенты, агенты, задерживающие абсорбцию, стабилизаторы, гели, связующие вещества, эксципиенты, вещества распада, смазки, подсластители, ароматизаторы, красители, подобные материалы и их комбинации, известные специалисту. В некоторых примерах диетические пищевые продукты, описанные здесь, могут дополнительно включать нейропротекторные продукты, такие как рыбий жир, льняное масло и/или бензоат.

В некоторых примерах диетический пищевой продукт является нутрицевтическая композицией, относящейся к композициям, содержащим компоненты источников пищи и дающим дополнительную пользу для здоровья в дополнение к основной пищевой ценности продуктов. Нутрицевтическая композиция, как описано здесь, включает сокристалл, описанный здесь (например, соединение бензоата натрия и сокристалл, как описано здесь) и дополнительные ингредиенты и добавки, улучшающие здоровье и/или улучшающие стабильность и биоактивность сокристаллов.

Действия нутрицевтическая композиций могут быть быстрыми или/и кратковременными или могут помочь достигнуть долгосрочных медицинских целей, как описано здесь, например, обеспечивая улучшениев отношении основного поведенческого функционирования, гиперактивности, беспокойства, депрессии, сенсорно-двигательных функций, болевого порога, памяти и/или познавательного функционирования у, например, человека, у которого имеется или существует риск развития психоневрологических нарушений или нарушения глюкозного или липидного обмена. Нутрицевтические композиции могут содержаться в съедобном материале, например, как пищевая добавка или фармацевтический состав. Как пищевая добавка, могут быть включены дополнительные питательные вещества, такие как витамины, минералы или аминокислоты. Композиция может также быть напитком или продуктом питания, например, чаем, безалкогольным напитком, соком, молоком, кофе, печеньем, хлебным злаком, шоколадом и снеком. При желании композиция может быть подслащена путем добавления подсластителя, такого как сорбит, мальтит, гидрогенизированный сироп глюкозы и гидрогенизированный гидролизат крахмала, кукурузная патока с высоким содержанием фруктозы, тростниковый сахар, свекловичный сахар, пектин или сукралоза.

Нутрицевтическая композиция, раскрытая здесь, может быть в форме раствора. Например, нутрицевтический состав может быть составлен в среде, такой как буфер, растворитель, разбавитель, инертный носитель, масло или крем. В некоторых примерах состав присутствует в водном растворе, в случае необходимости содержащем неводный совместный растворитель, такой как спирт. Нутрицевтическая композиция может также быть в форме порошка, пасты, желе, капсулы или таблетки. Лактоза и кукурузный крахмал обычно используются в качестве разбавителей для капсул и в качестве носителей для таблеток. Лубриканты, такие как стеарат магния, как правило добавляют для формирования таблеток.

Диетические пищевые продукты могут быть составлены для подходящего пути введения, например, перорального введения. Для перорального введения композиция может принимать форму, например, таблетки или капсулы, полученных стандартными средствами с приемлемыми эксципиентами, такими как связующие (например, предварительно желатинированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропил метилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); лубриканты (например, стеарат магния, тальк или кварц); разрыхлители (например, картофельный крахмал или гликолят крахмала натрия); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты способами, известными в данной области техники. Также включены пластинки и другие жевательные составы.

В некоторых примерах диетический пищевой продукт может быть в жидкой форме, и один или более съедобных носителей могут быть растворителем или дисперсионной средой, включая, но не ограничиваясь ими, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль), липиды (например, триглицериды, растительные масла, липосомы) или их комбинации. Требуемая текучесть может поддерживаться, например, при помощи покрытия, такого как лецитин; поддержанием требуемого размера частиц путем диспергирования в таких носителях как, например, жидкий полиол или липиды; при помощи таких сурфактантов как, например, гидроксипропилцеллюлоза; или комбинацией этих приемов. Во многих случаях будет желательно включать изотонический агент, такой как, например, сахара, хлорид натрия или их комбинации.

Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены как сухой продукт для восстановления водой или другим подходящим носителем перед использованием. В одном варианте осуществления жидкие препараты могут быть составлены для введения с фруктовым соком. Такие жидкие препараты могут быть получены стандартными средствами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбитола, производные целлюлозы или гидрогенизированные съедобные жиры); эмульгирующие вещества (например, лецитин или гуммиарабик); неводные носители (например, миндальное масло, жирные сложные эфиры, этиловый спирт или фракционируемые растительные масла); и консерванты (например, метил или пропил-п-гидроксибензоаты, бензоат или сорбат).

В некоторых вариантах осуществления композиция является продуктом лечебного питания. Продуктом лечебного питания является продукт питания, составленный для потребления или энтерального введения. Такой продукт питания обычно используется под наблюдением врача для определенного диетического контроля целевого заболевания, такого как описанные здесь. В некоторых случаях такую медицинскую пищевую композицию особым образом составляют и обрабатывают (в противоположность натуральным пищевым продуктам, используемым в естественном состоянии) для пациента, нуждающегося в лечении (например, человека, страдающего заболеванием или кому требуется использование продукта как главное активное вещество для облегчения заболевания или состояния через определенный диетический контроль). В некоторых примерах медицинская пищевая композиция, описанная здесь, не является одной из тех, которые были бы просто рекомендованы врачом как часть полной диеты для лечения симптомов или снижения риска заболевания или состояния.

Любая из медицинских пищевых композиций, описанных здесь, включающая бензоат натрия и сокомпонент Формулы (I) и по меньшей мере один носитель (например, описанные здесь), может быть в форме жидкого раствора; порошка, пластинки, вафли, суспензии в подходящей жидкости или в подходящей эмульсии, как подробно описано ниже. По меньшей мере один носитель, который может быть натуральным или синтетическим (неприродного происхождения), приносит один или более видов пользы бензоату натрия и сокомпоненту в композиции, например, стабильность, биодоступность и/или биоактивность. Любой из носителей, описанных здесь, может использоваться для получения медицинской пищевой композиции. В некоторых вариантах осуществления медицинская пищевая композиция может дополнительно включать один или более дополнительных ингредиентов, выбранных из группы, включая, но не ограничиваясь ими, натуральные ароматизаторы, искусственные ароматизаторы, основные минералы и микроэлементы, минералы, витамины, овес, орехи, специи, молоко, яйцо, соль, муку, лецитин, ксантановую камедь и/или подсластители. Медицинская пищевая композиция может быть помещена в подходящий контейнер, который может дополнительно включать по меньшей мере дополнительный терапевтический агент, такой как описанные здесь.

В некоторых вариантах осуществления сокристалл, описанный здесь, находится в эффективном количестве в фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество является терапевтически эффективным количеством (например, количеством, эффективным для лечения и/или снижения риска психоневрологического нарушения или нарушения глюкозного или липидного обмена у пациента). В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является неврологическим расстройством, например, болезнью Альцгеймера. В некоторых вариантах осуществления, нарушение глюкозного или липидного обмена представляет собой ожирение. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество является профилактически эффективным количеством (например, количеством, эффективным для профилактики психоневрологического нарушения или нарушения глюкозного или липидного обмена у пациента).

Фармацевтические композиции, описанные здесь, могут быть получены любым способом, известным в области фармакологии. В целом такие способы получения включают приведение сокристалла, описанного здесь (т.е., «активного ингредиента») в ассоциацию с носителем или эксципиентом и/или одним или более других добавочных ингредиентов, и затем, если необходимо и/или желательно, формирование и/или упаковку продукта в желаемую форму единственной дозы или множества доз.

Фармацевтические композиции могут быть получены, упакованы и/или проданы россыпью в виде единственной дозй и/или как множество доз. «Унифицированная доза» является дискретным количеством фармацевтической композиции, включающим предопределенной количество активного ингредиента. Количество активного ингредиента обычно равно дозировке активного ингредиента, которую следует вводить пациенту, и/или удобной фракции такой дозировки, такой как половина или одна треть такой дозировки.

Относительные количества активного ингредиента, фармацевтически приемлемого эксципиента и/или любых дополнительных ингредиентов в фармацевтической композиции, описанной здесь, варьируют в зависимости от идентичности, размера и/или состояния получающего лечение пациента и далее в зависимости от пути, которым должна быть введена композиция. Композиция может включать от 0,1% до 100% (вес./вес.) активного ингредиента.

Фармацевтически приемлемые эксципиенты, используемые в получении фармацевтических композиций по изобретению, включают инертные разбавители, диспергаторы и/или гранулирующие агенты, поверхностно-активные вещества и/или эмульгаторы, разрыхлители, связующие, консерванты, буферные агенты, лубриканты и/или масла. Эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозитория, красители, вещества покрытия, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы могут также присутствовать в композиции.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения и парентерального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным ингредиентам, жидкие лекарственные формы могут включать инертные разбавители, обычно используемые в этой области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такой как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этиловый эфир угольной кислоты, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (например, семени хлопчатника, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирной кислоты и сорбитана, и их смеси. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции могут включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы. В некоторых вариантах осуществления для парентерального введения конъюгаты, описанные здесь, смешивают с солюбилизирующими агентами, такими как Cremophor®, спирты, масла, модифицированные масла, гликоли, полисорбаты, циклодекстрины, полимеры и их смеси.

Инъецируемые препараты, например, стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии могут быть составлены согласно известному уровню техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат может быть стерильным инъецируемым раствором, суспензией или эмульсией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в форме раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут использоваться, можно назвать воду, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла традиционно используются как растворяющая или суспендирующая среда. С этой целью может использоваться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, используются в получении инъецируемвых составов.

Инъецируемые составы могут стерилизоваться, например, фильтрацией через задерживающий бактерии фильтр, или путем включения стерилизующих веществ в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерилизованной воде или другой стерильной инъецируемой среде перед использованием.

Для пролонгирования эффекта лекарственного средства часто желательно замедлить абсорбцию лекарственного средства от подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто с использованием жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с низкой водорастворимостью. Скорость абсорбции лекарственного средства в этом случае зависит от его скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Также замедленная абсорбция парентерально введенной формы лекарственного средства может быть достигнута путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном носителе.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активный ингредиент смешан с по меньшей мере одним инертным фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальций фосфат и/или (a) наполнителями или экстендерами, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремневая кислота, (b) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик, (c) увлажнителями, такими как глицерин, (d) разрыхлителями, такими как агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, (e) ингибиторами растворения, такими как парафин, (f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые основания, (g) смачивающими агентами, таких как, например, цетиловый спирт и глицерин моностеарат, (h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и (i) лубрикантами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурил сульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственная форма может включать буферный агент.

Твердые композиции подобного типа могут использоваться как наполнители в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т.п. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, известные в области фармакологии. Они могут в случае необходимости включать рентгеноконтрастные агенты и могут иметь такой состав, что они высвобождают активный ингредиент(ы) только, или избирательно, в определенной части пищеварительного тракта, в случае необходимости, отсроченным образом. Примеры инкапсулирующих композиций, которые могут использоваться, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа могут использоваться как наполнители в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т.п.

Активный ингредиент может быть в микроинкапсулированной форме с одним или более эксципиентами, как отмечено выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия, контролирующие высвобождение, и другие покрытия, известные в области составления фармацевтических составов. В таких твердых лекарственных формах активный ингредиент может быть смешан с по меньшей мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут включать, в рамках нормальной практики, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, таблеточные лубриканты и другое таблетирующие вспомогательные вещества, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы могут включать буферные агенты. Они могут в случае необходимости включать рентгеноконтрастные агенты и могут иметь такой состав, что они высвобождают активный ингредиент(ы) только, или избирательно, в определенной части пищеварительного тракта, в случае необходимости, отсроченным образом. Примеры инкапсулирующих агентов, которые могут использоваться, включают, но не ограничены ими, полимерные вещества и воски.

Несмотря на то, что описания фармацевтических композиций, приведенные здесь, в основном относятся к фармацевтическим композициям, подходящим для введения человеку, такие композиции обычно подходят для введения животным всех видов. Модификация фармацевтических композиций, подходящих для введения человеку, для получения композиций, подходящих для введения различным животным, хорошо понятна, и обычно специалист в области ветеринарной фармакологии может спроектировать и/или выполнить такую модификацию путем обычного экспериментирования.

Сокристаллы по изобретению, как правило, составляют в стандартной лекарственной форме для простоты введения и однородности дозировки. Понято, однако, что общее суточное применение композиций, описанных здесь, остается на усмотрение врача в рамках здравого медицинского суждения. Определенный терапевтически эффективный уровень дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от множества факторов, включая подвергаемое лечению заболевание и серьезность нарушения; активность конкретного используемого активного ингредиента; конкретная используемая композиция; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; время введения, путь введения и уровень экскреции конкретного используемого активного ингредиента; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или параллельно с конкретным используемым активным ингредиентом; и подобные факторы, известные в области медицины.

Также раскрытием охвачены наборы (например, фармацевтические упаковки). Наборы по изобретению могут включать фармацевтическую композицию или сокристалл, описанный здесь, и контейнер (например, пузырек, ампулу, бутылка, шприц и/или фармацевтический пакет или другой подходящий контейнер). В некоторых вариантах осуществления, наборы могут в случае необходимости дополнительно включать второй контейнер, включающий фармацевтический эксципиент для разбавления или суспендирования фармацевтической композиции или сокристалла, описанного здесь. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или сокристалл, описанный здесь, находящийся в первом контейнере и втором контейнере, объединяют для формирования одной стандартной лекарственной формы.

В некоторых вариантах осуществления набор, описанный здесь, включает первый контейнер, включающий сокристалл или композицию, описанную здесь. В некоторых вариантах осуществления набор, описанный здесь, может быть использован в лечении и/или снижении риска психоневрологического нарушения у пациента или в лечении и/или снижении риска нарушения глюкозного или липидного обмена.

В некоторых вариантах осуществления набор, описанный здесь, дополнительно включает инструкции по применению сокристалла или композиции, включенной в набор. Набор, описанный здесь, может также включать информацию, которая требуется контролирующим органом, таким как U.S. Food and Drug Administration (FDA). В некоторых вариантах осуществления информация, включенная в наборы, является предписывающей информацией. В некоторых вариантах осуществления наборы и инструкции предусматривают лечение и/или снижение риска психоневрологического нарушения или нарушения глюкозного или липидного обмена у пациента. Набор, описанный здесь, может включать один или более дополнительных фармацевтических агентов, описанных здесь, в форме отдельной композиции.

Способы лечения

Настоящее раскрытие относится к способам лечения и/или снижения риска психоневрологического нарушения или нарушения глюкозного или липидного обмена, у пациента, включающим введение пациенту эффективного количества (например, терапевтически эффективного количества) сокристалла или его композиции, описанных здесь.

Другой аспект настоящего раскрытия относится к способам профилактики психоневрологического нарушения или нарушения глюкозного или липидного обмена у пациента, включающим введение пациенту эффективного количества (например, профилактически эффективного количества) сокристалла или его композиции, описанных здесь.

Сокристаллы и композиции, описанные здесь, могут быть использованы в лечении и/или профилактике психоневрологического нарушения или нарушения глюкозного или липидного обмена. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является шизофренией. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является психотическим нарушением. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является болезнью Альцгеймера. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является деменцией. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является умеренным ухудшением когнитивной функции. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является легкой забывчивостью. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является закрытой черепно-мозговой травмой. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является расстройством аутического спектра, включая расстройство Аспергера. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является нарушением дефицита внимания и гиперактивности. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является обсессивно-компульсивным расстройством. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является тиковым расстройством. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является нарушением способности к обучению детского возраста. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является предменструальным синдромом. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является депрессией, включая дистимию и симптомокомплекс, вызванный смертью близкого человека. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является биполярным расстройством, включая биполярные расстройства I и II. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является тревожными расстройствами, включая панические и фобические расстройства. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является посттравматическим стрессовым расстройством. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является хронической болью. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является расстройством пищевого поведения, включая булимию и анорексию. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является аддиктивным расстройством, включая зависимость от вещества или злоупотребление веществом. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является изменением личности. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является болезнью Паркинсона. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является болезнью Гентингтона. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является боковым амиотрофическим склерозом. В некоторых вариантах осуществления, нарушение глюкозного или липидного обмена представляет собой ожирение. В некоторых вариантах осуществления, нарушение глюкозного или липидного обмена представляет собой диабет. В некоторых вариантах осуществления, нарушение глюкозного или липидного обмена представляет собой гиперхолестеринемию. В некоторых вариантах осуществления, нарушение глюкозного или липидного обмена представляет собой гиперлипидемию. В некоторых вариантах осуществления, нарушение глюкозного или липидного обмена представляет собой гипертензию.

В некоторых вариантах осуществления способ, описанный далее, включает введение пациенту дополнительного фармацевтического агента. В некоторых вариантах осуществления способ, описанный далее, включает контакт биологического образца с дополнительным фармацевтическим агентом. В некоторых вариантах осуществления способ, описанный далее, включает контакт ткани с дополнительным фармацевтическим агентом. В некоторых вариантах осуществления способ, описанный далее, включает контакт клетки с дополнительным фармацевтическим агентом.

Сокристаллы и композиции по изобретению могут быть введены любым путем, включая энтеральный (например, пероральный), парентеральный, внутривенный, внутримышечный, внутриартериальный, костномозговой, внутриоболочковый, подкожный, внутрижелудочковый, чрескожный, межкожный, подкожный, кожный, ректальный, внутривлагалищный, внутрибрюшинный, топический (как в форме порошков, мазей, кремов и/или капель). Специфично рассматриваемыми путями являются пероральное введение, внутривенное введение (например, системная внутривенная инъекция), регионарное введение через кровь и/или лимфу и/или прямое введение в поврежденное место. В целом самый подходящий путь введения будет зависеть от множества факторов, включая природу агента (например, его стабильность в среде желудочно-кишечного тракта) и/или состояние пациента (например, в состоянии ли пациент переносить пероральное введение).

Точное количество сокристалла, требуемое для достижения эффективного количества, варьирует от пациента к пациенту и зависит, например, от вида, возраста и общего состояния пациента, серьезности побочных эффектов или нарушения, идентичности конкретного сокристалла, способа введения и т.п. Эффективное количество может быть включено в единственную дозу (например, единственная пероральная доза) или многократные дозы (например, многократные пероральные дозы). В некоторых вариантах осуществления, когда многократные дозы вводят пациенту или ими обрабатывают биологический образец, ткань или клетку, любые две дозы многократных доз включают отличающиеся или по существу одни и те же количества сокристалла, описанного здесь. В некоторых вариантах осуществления, когда многократные дозы вводят пациенту или ими обрабатывают биологический образец, ткань или клетку, частота введения многократных доз пациенту или нанесения многократных доз на ткань или клетку составляет три дозы в сутки, две дозы в сутки, одну дозу в сутки, одну доза через день, одну доза каждый третий день, одну доза каждую неделю, одну доза раз в две недели, одну доза раз в месяц или одну доза через месяц. В некоторых вариантах осуществления частота введения многократных доз пациенту или нанесения многократных доз на ткань или клетку составляет одну дозу в сутки. В некоторых вариантах осуществления частота введения многократных доз пациенту или нанесения многократных доз на ткань или клетку составляет две дозы в сутки. В некоторых вариантах осуществления, когда многократные дозы вводят пациенту или ими обрабатывают биологический образец, ткань или клетку, интервал между первой дозой и последней дозой многократных доз составляет один день, два дня, четыре дня, одну неделю, две недели, три недели, один месяц, два месяца, три месяца, четыре месяца, шесть месяцев, девять месяцев, один год, два года, три года, четыре года, пять лет, семь лет, десять лет, пятнадцать лет, двадцать лет или целую жизнь пациента, биологического образца, ткани или клетки. В некоторых вариантах осуществления, интервал между первой дозой и последней дозой многократных доз составляет три месяца, шесть месяцев или один год. В некоторых вариантах осуществления, интервал между первой дозой и последней дозой многократных доз составляет целую жизнь пациента, биологического образца, ткани или клетки. В некоторых вариантах осуществления, доза (например, единственная доза или любая доза многократных доз), описанная здесь, составляет независимо от 1 мг до 3 мг, от 3 мг до 10 мг, от 10 мг до 30 мг, от 30 мг до 100 мг, от 100 мг до 300 мг, от 300 мг до 1000 мг или от 1 г до 10 г, включительно, сокристалла, описанного здесь. В некоторых вариантах осуществления доза, описанная здесь, составляет независимо от 3 мг до 10 мг, включительно, сокристалла, описанного здесь. В некоторых вариантах осуществления доза, описанная здесь, составляет независимо от 10 мг до 30 мг, включительно, сокристалла, описанного здесь. В некоторых вариантах осуществления доза, описанная здесь, составляет независимо от 30 мг до 100 мг, включительно, сокристалла, описанного здесь. В некоторых вариантах осуществления доза, описанная здесь, составляет независимо от 100 мг до 300 мг, включительно, сокристалла, как описано здесь. В некоторых вариантах осуществления доза, описанная здесь, составляет независимо от 300 мг до 1000 мг, включительно, сокристалла, описанного здесь.

Диапазоны дозы, как описано здесь, относятся к введению фармацевтических композиций по изобретению взрослому. Количество, вводимое, например, ребенку или подростку, может быть определено врачом или специалистом в данной области техники и может быть ниже или таким же, как вводимое взрослому.

Сокристалл или композиция, как описано здесь, могут быть введены в комбинации с одним или более дополнительными фармацевтическими агентами (например, терапевтически и/или профилактически активными агентами), пригодными для использования в лечении и/или снижении риска психоневрологического нарушения или нарушения глюкозного или липидного обмена. Сокристаллы или композиции могут быть введены в комбинации с дополнительными фармацевтическими агентами, улучшающими их активность (например, активность (например, потенциал и/или эффективность) в лечении и/или снижении риска психоневрологического нарушения или нарушения глюкозного или липидного обмена у пациента), улучшающими биодоступность, повышающими уровень безопасности, уменьшающими лекарственную резистентность, уменьшающими и/или изменяющими метаболизм, ингибирующими экскрецию и/или изменяющими распределение в организме пациента, биологическом образце, ткани или клетке. Также следует понимать, что используемая терапия может достигнуть желаемого эффекта в отношении того же нарушения и/или она может достигать различных эффектов. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, описанная здесь, включающая сокристалл, описанный здесь, и дополнительный фармацевтический агент, показывает синергический эффект, отсутствующий в фармацевтической композиции, включающей один ингредиент из числа сокристалла и дополнительного фармацевтического вещества, но не оба.

Сокристалл или композиция могут быть введены одновременно с, до или после одного или более дополнительных фармацевтических агентов, которые могут быть использованы как, например, комбинированная терапия в лечении и/или снижении риска психоневрологического нарушения или нарушения глюкозного или липидного обмена у пациента. Фармацевтические агенты включают терапевтически активные агенты. Фармацевтические агенты также включают профилактически активные агенты. Фармацевтические агенты включают малые органические молекулы, такие как соединения лекарственного средства или их сокристаллы (например, соединения, апробированные для человеческого или ветеринарного использования U.S. Food and Drug Administration в Code of Federal Regulations (CFR)), пептиды, белки, углеводы, моносахариды, олигосахариды, полисахариды, нуклеопротеиды, мукопротеины, липопротеины, синтетические полипептиды или белки, антитела, малые молекулы, связанные с белками, такими как антитела, гликопротеиды, стероиды, нуклеиновые кислоты, ДНК, РНК, нуклеотиды, нуклеозиды, олигонуклеотиды, антисмысловые олигонуклеотиды, липиды, гормоны, витамины и клетки. В некоторых вариантах осуществления дополнительный фармацевтический агент является фармацевтическим агентом, пригодным для использования в лечении и/или снижении риска психоневрологического нарушения или нарушения глюкозного или липидного обмена у пациента. В некоторых вариантах осуществления дополнительный фармацевтический агент является фармацевтическим агентом, апробированным контролирующим органом (например, US FDA) для лечения и/или снижения риска психоневрологического нарушения или нарушения глюкозного или липидного обмена у пациента. Каждый дополнительный фармацевтический агент может быть введен в дозе и/или по схеме, определенных для этого фармацевтического агента. Дополнительные фармацевтические агенты могут также быть введены вместе друг с другом и/или с сокристаллом или композицией, описанными здесь, в единственной дозе, или введены отдельно в различных дозах. Особая комбинация для использования в режиме должна учитывать совместимость сокристалла, описанного здесь, с дополнительным фармацевтическим агентом(ами) и/или желаемым терапевтическим и/или профилактическим эффектом, который будет достигнут. В целом ожидается, что дополнительный фармацевтический агент(ы) в комбинации используется на уровнях, не превышающих уровни, на которых они используются индивидуально. В некоторых вариантах осуществления уровни, используемые в комбинации, будут ниже, чем используемые индивидуально.

В некоторых вариантах осуществления дополнительный фармацевтический агент является агентом для лечения и/или снижения риска психоневрологического нарушения, агентом для лечения и/или снижения риска нарушения глюкозного или липидного обмена или их комбинацией. В некоторых вариантах осуществления сокристаллы, описанные здесь, или фармацевтические композиции, могут быть введены в комбинации с терапевтическим средством для лечения и/или снижения риска психоневрологического нарушения или нарушения глюкозного или липидного обмена.

Не вдаваясь в дальнейшие детали, можно считать, что специалист, на основе приведенного описания, может использовать настоящее изобретение в полном объеме. Следующие конкретные варианты осуществления должны, поэтому, быть истолкованы как просто иллюстративные, но не ограничивающие настоящее раскрытие каким бы то ни было образом. Все публикации, процитированные здесь, включены посредством ссылок в отношении целей или объектов, упомянутых здесь.

Примеры

Чтобы настоящее раскрытие могло быть более полно понято, сформулированы следующие примеры. Синтетические и биологические примеры, описанные в этой заявке, предлагаются для иллюстрации сокристаллов, соединений, композиций и способов по изобретению и ни в каком случае не должны быть истолкованы как ограничение их объема.

Следующее является примерами способов получения сокристаллов, описанных здесь.

Пример 1: Получение бензоата натрия: сорбиновой кислоты (1:2 сокристалл) путем нагревания в насыщенном растворе

В круглодонную колбу добавляли бензоат натрия (50,0 г, 350 ммоль), сорбиновую кислоту (38,9 г, 350 ммоль) и метанол (740 мл). Смесь перемешивали при 65°C, пока все твердые вещества не были полностью растворены. Температуру повышали до 75°С и метанол медленно отгоняли для формирования сокристалла бензоат натрия: сорбиновая кислота 1:2. Перегонку продолжали, пока в колбе не остались 200 мл метанола. Раствору давали охладиться до комнатной температуры, и сформированный сокристалл затем отфильтровывали и высушивали под вакуумом при комнатной температуре в течение ночи, получая 20 г желаемого сокристалла.

Сокристалл, полученный в Примере 1, был проанализирован 1H-ЯМР, порошковой рентгеновской дифракцией, термоанализом и ИК-анализом, как описано здесь.

Термогравиметрический анализ (TGA): данные TGA были измерены с помощью Pyris 1 TGA (Perkin Elmer с платиновыми тиглями со скоростью нагревания 10°C/мин. при 50°C-700°C.

Дифференциальная сканирующая калориметрия: температура плавления сокристалла была определена с помощью способа дифференциального сканирующего калориметра (DSC). Данные DSC были измерены с помощью DSC 8000 (Perkin Elmer) с алюминиевой чашкой малой массы T-zero при скорости нагревания 10°C/мин и диапазоне нагревания 50°C-450°C.

Рентгеновская Порошковая Дифрактометрия: структуры рентгеновской дифракции были получены на D8 ADVANCE (Bruker AXS Gmbh, Германия). Образцы сканировали в непрерывном режиме от 0-45° (2θ) с размером стадии 0,02° на вращающейся стадии в 40 кВ и 40 мА с Cu Kα облучением. Путь падающего луча света был оборудован 0,2 мм разрезом дивергенции и 0,02 мм расссеивающим экраном. Дифрагированный луч был оборудован Ni-фильтром. Детекцию осуществляли с помощью датчика Lynxeye (Bruker AXS).

1H-ЯМР: Анализ 1H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) проводили на Bruker Fourier 400 (Bruker) в дейтеризованных растворителях, таких как d-метанол, при 25°C. ЯМР для Фигур 1, 5, 9, 13 и 18 проводили в метаноле при 25°C.

ИК: Инфракрасный анализ (ИК) проводили на спектрометре Spectrum 100 FT-IR (Perkin Elmer) методом KBr окатыша.

Результаты 1H-ЯМР, порошковой рентгеновской дифракции, термоанализа и ИК-анализа сокристалла, полученного способом, описанным в Примере 1, показаны на Фигурах 1-4, соответственно.

Пример 2: Получение бензоата натрия: сорбиновой кислоты (1:1 сокристалл I) путем охлаждения из насыщенного раствора

К смеси бензоата натрия (10,0 г, 69,4 ммоль) и сорбиновой кислоты (7,8 г, 69,4 ммоль) в круглодонной колбе добавляли метанол (150 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 65°C до полного растворения всех реактивов. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением каталитического затравочного кристалла (бензоат натрия: сорбиновая кислота 1:2 сокристалл из Примера 1). Растворитель медленно удаляли при температуре среды упариванием, и кристаллы начали формироваться в растворе. Когда объем метанола был уменьшен приблизительно до 120 мл, кристаллы получали аспирационной фильтрацией и высушивали под вакуумом при комнатной температуре в течение ночи, получая 9,0 г бензоата натрия: сорбиновой кислоты (1:1 сокристалл I).

Результаты 1H-ЯМР, порошковой рентгеновской дифракции, термоанализа и ИК-анализа сокристалла, полученного способом, описанным в Примере 2, показаны на Фигурах 5-8, соответственно.

Пример 3: Получение бензоата натрия: сорбиновой кислоты (1:1 сокристалл II) путем повторного растворения и нагревания в насыщенном растворе

К перемешиваемому раствору бензоата натрия (20,8 г, 140 ммоль) в метаноле (480 мл) в круглодонной колбе при 50°C добавляли сокристалл бензоат натрия: сорбиновая кислота 1:2. Смесь перемешивали при 50°C в течение 5 дней. Метанол затем отгоняли при перемешивании в течение 2 часов, пока объем метанола не был уменьшен до 300 мл. Полученную смесь далее перемешивали при 50°C в течение 48 часов. Сформированные кристаллы отфильтровывали и высушивали под вакуумом в течение ночи, получая бензоат натрия: сорбиновую кислоту (1:1 сокристалл II). Результаты 1H-ЯМР, порошковой рентгеновской дифракции, термоанализа и ИК-анализа сокристалла, полученного способом, описанным в Примере 3, показаны на Фигурах 9-12, соответственно.

Пример 4: Получение бензоата натрия: транскоричной кислоты (1:2 сокристалл) путем нагревания в насыщенном растворе

К смеси бензоата натрия (5,0 г, 17,3 ммоль) и транскоричной кислоты (2,6 г, 17,3 ммоль) в круглодонной колбе добавляли 180 мл метанола. Суспензию перемешивали при 65°C, пока все твердые порошки не были полностью растворены. Смесь далее перемешивали при 75°C, и метанол удаляли медленным упариванием, и сокристалл начинал осаждаться. Упаривание было прекращено, когда объем метанола был уменьшен приблизительно до 120 мл. Затем кристаллы отфильтровывали и высушивали под вакуумом при комнатной температуре в течение ночи, получая 3,2 г бензоата натрия: транскоричной кислоты (1:2 сокристалл). Полученный сокристалл был подвергнут 1H-ЯМР, порошковой рентгеновской дифракции, термоанализу и ИК-исследованию, как показано на Фигурах 13-17.

Пример 5: Получение бензоата натрия: никотиновой кислоты (1:1 сокристалл) путем нагревания в насыщенном растворе

К смеси бензоата натрия (5 г, 17,3 ммоль) и никотиновой кислоты (2,1 г, 17,3 ммоль) добавляли 190 мл метанола при 65°C, пока все твердые вещества не были растворены. Смесь затем нагревали при 75°C для удаления метанола упариванием, и сокристалл начал формироваться в растворе. После того, как объем метанола был уменьшен до приблизительно 130 мл, раствору давали охладиться до комнатной температуры, и кристаллы собирали аспирационной фильтрацией и высушивалили под вакуумом при комнатной температуре в течение ночи, получая 4,3 г бензоата натрия: никотиновой кислоты (1:1 сокристалл). Полученный сокристалл был подвергнут 1H-ЯМР, порошковой рентгеновской дифракции, термоанализу и ИК-исследованию, как показано на Фигурах 18-22.

Эквиваленты и объем

В формуле изобретения формы едиснтвенного числа означают один или больше чем один, если не указано иное или если иное не очевидно из контекста. Пункты или описания, включающие «или» между одним или более членами группы, считают удовлетворенными, если один, больше чем один или все члены группы присутствуют, используются или иначе относятся к данному продукту или способу, если не указано иное или если иное не очевидно из контекста. Изобретение включает варианты осуществления, в которых точно один член группы присутствует, используется или иначе относится к данному продукту или способу. Изобретение включает варианты осуществления, в которых больше чем один или все члены группы присутствуют, используются или иначе относятся к данному продукту или способу.

Кроме того, изобретение охватывает все варианты, комбинации и перестановки, в которых одно или более ограничений, элементов, пунктов и описательных терминов из одного или более пунктов формулы изобретения вводятся в другой пункт. Например, любой пункт, зависимый от другого пункта, может быть изменен путем включения одного или более ограничений, имеющихся в любом другом пункте, зависимом от того же основного пункта. Если элементы представлены как списки, например, в формате группы Маркуша, каждая подгруппа элементов также раскрыта, и любой элемент(ы) может быть исключен из группы. Следует понимать, что, в целом, если изобретение или аспекты изобретения относится/относятся к включению определенных элементов и/или признаков, некоторые варианты осуществления изобретения или аспекты изобретения состоят или состоят по существу из таких элементов и/или признаков. В целях простоты эти варианты осуществления не были специфично сформулированы здесь in haec verba. Также следует отметить, что термины «включающие» и «содержащие» являются открытыми и допускают включение дополнительных элементов или стадий. Если приведены диапазоны, включены их граничные значения. Кроме того, если не указано иное или иное не очевидно из контекста и понимания специалиста в данной области техники, значения, выраженные как диапазоны, могут принимать любое определенное значение или поддиапазон в установленных диапазонах в различных вариантах осуществления изобретения до десятой от единицы нижней границы диапазона, если из контекста ясно не следует иное.

В этой заявке имеются ссылки на различные выданные патенты, опубликованные заявки на патенты, журнальные статьи и другие публикации, которые все включены в настоящее описание путем ссылки. Если будет конфликт между какой-либо из включенных ссылок и настоящим описанием, то описание должно превалировать. Кроме того, любой частный вариант осуществления настоящего изобретения, попадающий в предшествующий уровень техники, может быть явно исключен из одного или более пунктов формулы изобретения. Поскольку такие варианты осуществления считаются известными специалисту, они могут быть исключены, даже если исключение не сформулировано здесь явно. Любой частный вариант осуществления изобретения может быть исключен из любого пункта формулы изобретения, по любой причине, связанной или нет с существованием предшествующего уровня техники.

Специалисту будет понятно, или он будет в состоянии установить, используя не более, чем обычное экспериментирование, множество эквивалентов частных вариантов осуществления, описанных здесь. Объем настоящих вариантов осуществления, описанных здесь, не может быть ограничен приведенным выше описанием, а определяется приложенной формулой изобретения. Специалисту будет понятно, что различные изменения и модификации этого описания могут быть сделаны без отхода от духа или объема настоящего изобретения, определенного в следующей формуле изобретения.

1. Способ получения сокристалла соединения бензоата натрия и сокомпонента,

(a) в котором сокомпонент представляет собой сорбиновую кислоту, молярное отношение соединения бензоата натрия и сорбиновой кислоты в сокристалле составляет 1:2, и сокристалл характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 4,8, 7,4, 8,2, 8,4, 14,5, 17,4, 19,3, 19,7, 22,1, 22,8, 23,4, 25,5, 25,9, 27,3 и 30,6, при определении с использованием излучения Cu Kα и пути падающего луча, снабженного щелью дивергенции 0,2 мм и 0,02 мм рассеивающим экраном;

(b) в котором сокомпонент представляет собой сорбиновую кислоту, молярное отношение соединения бензоата натрия и сорбиновой кислоты в сокристалле составляет 1:1, и сокристалл характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 4,9, 5,7, 7,4, 8,2, 9,1, 11,4, 13,0, 14,9, 16,1, 16,9, 17,5, 17,8, 18,3, 20,0, 21,5, 22,5, 22,8, 23,4, 24,8, 25,5, 27,2, 27,6, 28,5, 29,7, 30,5, 31,5, 32,5, 36,0, 37,0, 39,1, 40,0, 41,0 и 43,2, при определении с использованием излучения Cu Kα и пути падающего луча, снабженного щелью дивергенции 0,2 мм и 0,02 мм рассеивающим экраном; или

(с) в котором сокомпонент представляет собой никотиновую кислоту, молярное отношение соединения бензоата натрия и никотиновой кислоты в сокристалле составляет 1:1, и сокристалл характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 6,5, 11,1, 13,1, 15,5, 16,7, 17,5, 18,4, 19,7, 20,3, 20,7, 21,2, 21,6, 22,3, 22,8, 24,4, 24,8, 25,9, 26,9, 28,0, 28,7, 29,2, 30,0, 30,6, 31,6, 32,3, 33,6, 34,1, 35,8, 36,3, 37,2, 38,3, 39,1, 39,9, 41,2, 41,8 и 42,8, при определении с использованием излучения Cu Kα и пути падающего луча, снабженного щелью дивергенции 0,2 мм и 0,02 мм рассеивающим экраном, включающий следуюшие стадии:

(i) смешивание соединения бензоата натрия и сокомпонента в растворителе при температуре 40-110°C для формирования насыщенного раствора, причем соединение бензоата натрия и сокомпонент находятся в молярном отношении от 1:10 до 10:1, где растворитель представляет собой метанол;

(ii) нагревание и перемешивание раствора при температуре 70-150°C для обеспечения формирования сокристалла; либо

(ii) охлаждение раствора до комнатной температуры;

добавление затравки сокристалла соединения бензоата натрия и сокомпонента в полученный раствор для формирования смеси;

размещение смеси при комнатной температуре для обеспечения формирования сокристалла; и

(iii) сбор сокристалла, сформированного на предыдущей стадии.

2. Способ по п.1, в котором стадию (i) выполняют путем включения растворителя по каплям в соединение бензоата натрия и сокомпонент и перемешивания таким образом сформированной смеси для обеспечения растворения бензоата натрия и сокомпонента в растворителе.