Композиции для модулирования сигнальной трансдукции pd-1

Группа изобретений относится к области медицины и фармакологии и нацелена на лечения заболеваний посредством повышения активности T-клеток, особенно рака и инфекционных заболеваний. Предложен способ индуцирования или ускорения активации T-клетки у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество одного или более соединений, модулирующих PD-1, выбранных из группы, состоящей из 5,5'-дифенил-2,2',3,3'-тетрагидро-2,2'-бибензо[d]оксазола; 2'-((6-оксо-5,6-дигидрофенантридин-3-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты; 2'-((6-оксо-6H-бензо[c]хромен-2-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты; 3-(4-хлор-6-фенокси-1,3,5-триазин-2-ил)-1-фенил-1H-индола; 2-нитро-4-((6-нитрохинолин-4-ил)амино)-N-(4-(пиридин-4-ламино)фенил)бензамида; 1,2-бис(4-изопропил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)гидразина; или фармацевтически приемлемой соли, для увеличения антиген-специфической пролиферации T-клеток, увеличения или усиления выработки цитокинов T-клетками, стимуляции дифференцировки и эффекторных функций T-клеток и/или улучшения выживания T-клеток, или преодоления исчерпания и/или анергии T-клеток, где эффективное количество соединения составляет от 0,001 до 10 мг/кг массы тела субъекта. Кроме того, описан способ индуцирования или ускорения иммунного ответа у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество, указанных выше соединений, а также способ лечения рака и инфекций, путем введения фармацевтической композиции на основе указанных выше соединений для ускорения или индуцирования активации T-клеток у субъекта. Технический результат: эффективное индуцирование или ускорение передачи сигнала, активирующего T-клетки, через PD-1. 4 н.п. ф-лы, 20 ил., 3 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится, в целом, к соединениям и способам их применения для модулирования иммунного ответа у субъекта, нуждающегося в этом.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ответ T-лимфоцитов на болезненные состояния, такие как инфекционные и хронические заболевания типа рака, является сложной и включает внутриклеточные взаимодействия и выработку растворимых медиаторов (называемых цитокинами или лимфокинами). Активация T-клеток в норме зависит от антиген-специфического сигнала после контакта T-клеточного рецептора (TCR) с антигенным пептидом, представленным главным комплексом гистосовместимости (MHC), а степень этого ответа контролируется положительными и отрицательными антиген-независимыми сигналами, исходящими из различных костимулирующих молекул. Последние обычно являются членами семейства CD28/B7. И наоборот, белок запрограммированной гибели-1 (PD-1) является членом семейства рецепторов CD28, который обеспечивает отрицательный иммунный ответ при индукции на T-клетках. Контакт между PD-1 и одним из его лигандов (PD-L1 или PD-L2) вызывает ингибирующий ответ, который подавляет размножение T-клеток и/или силу, и/или продолжительность ответа T-клеток.

Взаимодействие PD-1 с лигандом PD-1 (PD-L) является одним из важнейших механизмов, которые используют опухоли для подавления эффекторных T-клеток как на периферии, так и в микроокружении опухоли. Основным результатом связывания PD-1 его лигандами является подавление передачи сигналов после T-клеточного рецептора (TCR). Таким образом, передача сигнала через PD-1 обычно обеспечивает подавляющий или ингибирующий сигнал к T-клеткам, что приводит к снижению пролиферации T-клеток или иному снижению активации T-клеток. PD-L1 является преобладающим лигандом PD-1, вызывающим передачу ингибирующего сигнала в T-клетках. До настоящего времени разработаны несколько анти-PD-1 и анти-PD-L1, анти-PD-L2 антител, а также белков слияния ECD-Fc, которые блокируют взаимодействия PD-1/PD-L, и она находятся на стадии клинического исследования или уже одобрены Управлением США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Показано, что блокирование такого ингибирующего взаимодействия эффективно как в доклинических, так и в клинических исследованиях.

Трансдукция отрицательного сигнала может быть не единственным передаваемым сигналом от PD-1, и потенциально может быть передан некоторый активирующий сигнал с соответствующим сайтом вовлечения.

Таким образом, задача данного изобретения заключается в обеспечении композиций и способов индуцирования активации T-клеток.

Другая задача данного изобретения заключается в обеспечении композиций и способов индуцирования или ускорения передачи сигнала, активирующего T-клетки, через PD-1.

Другая задача данного изобретения заключается в обеспечении терапевтических схем для лечения заболеваний посредством повышения активности T-клеток, особенно рака и инфекционных заболеваний.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Обнаружены несколько соединений, которые взаимодействуют с рецептором PD-1 и посылают активирующий сигнал (индукции выработки IFN-гамма) в T-клетки. В одном варианте реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из 1-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)антрацен-9,10-диона; 1,1'-(оксибис(4,1-фенилен))бис(3-(2-хлорфенил)мочевины); 5,5'-дифенил-2,2',3,3'-тетрагидро-2,2'-бибензо[d]оксазола; 2-(изохинолин-1-ил)-5-фенил-4-(п-толил)оксазола; 2'-((6-оксо-5,6-дигидрофенантридин-3-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты; 2'-((6-оксо-6H-бензо[c]хромен-2-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты; 3-(4-хлор-6-фенокси-1,3,5-триазин-2-ил)-1-фенил-1H-индола; 1,8-бис(фенилтио)антрацен-9,10-диона; 4-хлор-2-(3-(фенилтио)фенил)хинолин-6-сульфонилфторида; бис(2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метана; 2-нитро-4-((6-нитрохинолин-4-ил)амино)-N-(4-(пиридин-4-иламино)фенил)бензамида; 1,2-бис(4-изопропил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)гидразина; 3-(бензилтио)фенантро[9,10-e][1,2,4]триазина; (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(1H-имидазол-1-карбонил)-4,4,6a,6b,11,11,14b-гептаметил-3,13-диоксо-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-октадекагидропицен-2-карбонитрила (CDDO-Im); 2-(1H-фенантро[9,10-d]имидазол-2-ил)фенола; 3-(4,5-диметилбензо[h][1,6]нафтиридин-2-ил)-2-метилхинолин-4-амина; N-(4-бромнафталин-1-ил)-1-гидрокси-2-нафтамида; N-(3-(пиридин-2-ил)изохинолин-1-ил)пиколинимидамида; 2-(изохинолин-1-ил)-4,5-дифенилоксазола; 2,2'-((3,3'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4,4'-диил)бис(азандиил))дибензойной кислоты; или их энантиомер, сольват, фармацевтически приемлемую соль или производное в количестве, эффективном для модулирования передачи сигнала через рецептор PD-1 при введении субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах реализации указанные соединения также упомянуты как соединения, модулирующие PD-1, и предложенные композиции связываются со специфическим доменом рецептора PD-1 и блокируют и/или индуцируют активирующий сигнал в T-клетках. Таким образом, взаимодействие указанного сайта рецептора PD-1 с описанными соединениями может блокировать взаимодействие PD-1/PD-L1 и/или может стимулировать T-клетки. Описанные соединения и композиции пригодны для лечения иммунологических расстройств и раковых заболеваний, поскольку они стимулируют T-клетки посредством рецептора, который в противном случае является ингибирующим, и/или блокируют ингибирующее взаимодействие, преодолевая иммунную толерантность, связанную с каскадом PD-1/PD-L.

Современный способ, используемый для анти-PD1, заключается в блокировании его отрицательных сигналов к T-клеткам, после чего T-клеткам необходим другой сигнал для их активации. В некоторых вариантах реализации описанные соединения, модулирующие PD-1, не только 1) предотвращают отрицательный сигнал, но и 2) одновременно обеспечивают активирующий сигнал.

В одном варианте реализации одно или более соединений, связывающих PD-1, связываются с PD-1 в физиологических условиях и ускоряют или индуцируют активирующий сигнал через PD-1, который активирует T-клетку, экспрессирующую PD-1. В некоторых вариантах реализации одно или более соединений, связывающих PD-1, связываются с рецептором PD-1 в физиологических условиях и подавляют, снижают или предотвращают связывание лигандов PD-1 с PD-1 и тем самым подавляют, снижают или предотвращают передачу отрицательного сигнала через рецептор PD-1.

В другом варианте реализации предложен способ индуцирования или ускорения активации T-клеток у субъекта, нуждающегося в этом, посредством введения субъекту одного или более соединений, рассмотренных выше, в количестве, эффективном для увеличения антиген-специфической пролиферации T-клеток, увеличения или усиления выработки цитокинов T-клетками, стимуляции дифференцировки и эффекторных функций T-клеток и/или усиления выживания T-клеток, и/или преодоления истощения и/или анергии T-клеток.

В другом варианте реализации предложен способ индуцирования или ускорения иммунного ответа у субъекта, нуждающегося в этом, посредством введения субъекту эффективного количества одного или более описанных соединений для индуцированияили ускорения активации T-клеток.

В другом варианте реализации предложен способ лечения рака посредством введения субъекту эффективного количества одного или более соединений, модулирующих PD-1, для индуцирования или ускорения активации T-клеток. Рак может представлять собой рак мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы, шейки матки, толстой и прямой кишок, пищевода, почки, печени, легкого, носоглотки, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи, желудка, матки, яичника, яичек, гематологический рак, меланому, рак почек, миелому, рак щитовидной железы, лимфому, лейкоз или метастатическое поражение раком.

Один способ обеспечивает способ лечения инфекции у субъекта, нуждающегося в этом, посредством введения субъекту эффективного количества одного или более соединений, модулирующих PD-1, для ускорения или индуцирования активации T-клеток у субъекта. Инфекция может представлять собой микробную инфекцию, например, бактериальную, грибковую или вирусную инфекцию. В другом варианте реализации инфекция является паразитической инфекцией.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

I. Определения

Термин «сигнал, активирующий T-клетку» или «активирующий сигнал» относится к передаче сигнала через рецептор на T-клетке, который вызывает или ускоряет активацию T-клетки. Активация T-клетки включает, но не ограничивается этим, усиление антиген-специфической пролиферации T-клеток, увеличение или повышение выработки цитокина T-клетками, стимуляцию дифференцировки и эффекторных функций T-клеток и/или улучшение выживания T-клеток или преодоление истощения и/или анергии T-клеток.

Термин «сигнал, ингибирующий T-клетку» или «ингибирующий сигнал», или «передача отрицательного сигнала» относится к передаче сигнала через рецептор на T-клетке, который вызывает или ускоряет подавление активности T-клетки. Иллюстративный ингибирующий сигнал представляет собой взаимодействие PD-L1 с рецептором PD-1, которое уменьшает размножение T-клеток и/или силу, и/или продолжительность ответа T-клеток.

Термины в единственном числе, используемые в контексте описания данного изобретения (особенно в контексте формулы изобретения) следует толковать как включающие единственное и множественное число, если в данном документе не указано иное, или очевидно не опровергается контекстом.

Перечисление диапазонов значений в данном документе предназначено лишь для краткости отдельного упоминания каждого отдельного значения, входящего в указанный диапазон, если не указано иное, и каждое отдельное значение включено в данное описание, как если бы оно было специально перечислено в данном документе.

Использование термина «около» предназначено для описания значений выше или ниже указанного значения в диапазоне приблизительно +/- 10%; в других вариантах реализации значения могут варьироваться выше или ниже указанного значения в диапазоне приблизительно +/- 5%; в других вариантах реализации значения могут варьироваться выше или ниже указанного значения в диапазоне приблизительно +/- 2%; в других вариантах реализации значения могут варьироваться выше или ниже указанного значения в диапазоне приблизительно +/- 1%. Предполагается, что предыдущие диапазоны будут понятны из контекста, и не предусмотрены никакие дополнительные ограничения. Все способы, описанные в данном документе, могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если в данном документе не указано иное, или если очевидно не опровергается контекстом. Применение любого или всех примеров или иллюстративной формулировки (например, «такой как»), представленных в настоящем документе, предназначено только для лучшего освещения данного изобретения и не ориентировано на ограничение объема данного изобретения, если не заявлено иное. Никакие формулировки данного описания не следует толковать как указывающие на незаявленный элемент, существенный для практического осуществления данного изобретения.

Сокращение «ECD» относится к внеклеточному домену.

В данном контексте термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» означает дозу, достаточную для лечения, подавления или облегчения одного или более симптомов болезненного состояния, подлежащего лечению, или для иного обеспечения требуемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Точная доза варьируется в зависимости от различных факторов, таких как переменные, связанные с субъектом (например, возраст, состояние иммунной системы и т.д.), заболевание и предпринимаемое лечение.

Термины «индивидуум», «хозяин», «субъект» и «пациент» использованы в данном контексте взаимозаменяемо и относятся к млекопитающему, включая, но не ограничиваясь этим, людей, грызунов, таких как мыши и крысы, и других лабораторных животных.

Термин «растворимый рецептор» относится к внеклеточному домену (ECD) трансмембранного белка, участвующему в сигнальной трансдукции. Например, растворимый PD-1 относится к внеклеточному домену рецептора PD-1. Растворимый рецептор может быть фрагментом внеклеточного домена трансмембранного белка, который сохраняет свою способность связываться с лигандом рецептора. Растворимые рецепторы включают природные растворимые рецепторы и синтетические (т.е. не встречающиеся в природе) растворимые рецепторы.

II. Композиции для модулирования сигнальной трансдукции PD-1

A. Соединения, модулирующие PD-1

Раскрыто несколько соединений, которые модулируют передачу сигнала через рецептор PD-1. В одном варианте реализации предложены фармацевтические лекарственные формы для модулирования сигнальной трансдукции PD-1 у субъекта, нуждающегося в этом, причем указанные фармацевтические лекарственные формы содержат эффективное количество одного или более соединений, изображенных на Фиг. 1A-1T. В одном варианте реализации соединения, изображенные на Фиг. 1A-1T, связываются с PD-1 и ускоряют или индуцируют активирующий сигнал через рецептор PD-1, который активирует T-клетку. В другом варианте реализации одно или более соединений, изображенных на Фиг. 1A-1T, связываются с PD-1 и ингибируют связывание лигандов, таких как PD-L1 и PD-L2, с рецептором PD-1, и тем самым блокируют трансдукцию сигнала, ингибирующего T-клетку, через рецептор PD-1. В другом варианте реализации соединения, изображенные на Фиг. 1A-1T, связываются с PD-1 и блокируют лиганды от связывания с PD-1, а также ускоряют или индуцируют активирующий сигнал через PD-1, который активирует T-клетку.

1. 1-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)антрацен-9,10-дион

На Фиг. 1A изображена структура 1-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)антрацен-9,10-диона, который связывается с PD-1 и модулирует передачу сигнала через рецептор PD-1. В одном варианте реализации 1-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)антрацен-9,10-дион связывается с PD-1 и ускоряет или вызывает активирующий сигнал через PD-1 для активации T-клетки. В другом варианте реализации 1-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)антрацен-9,10-дион связывается с PD-1 и блокирует передачу сигнала через PD-1 посредством блокирования взаимодействия лигандов PD-1 с рецептором PD-1. Иллюстративные лиганды PD-1, которые блокируются 1-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)антрацен-9,10-дионом, включают, но не ограничиваются этим, PD-L1 и PD-L2. В другом варианте реализации 1-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)антрацен-9,10-дион связывается с PD-1 и блокирует лиганды от связывания с PD-1, а также ускоряет или индуцирует активирующий сигнал через PD-1, который активирует T-клетку.

2. 1,1'-(оксибис(4,1-фенилен))бис(3-(2-хлорфенил)мочевина)

На Фиг. 1B изображена структура 1,1'-(оксибис(4,1-фенилен))бис(3-(2-хлорфенил)мочевины), которая связывается с PD-1 и модулирует передачу сигнала через рецептор PD-1. В одном варианте реализации 1,1'-(оксибис(4,1-фенилен))бис(3-(2-хлорфенил)мочевина) связывается с PD-1 и ускоряет или вызывает активирующий сигнал через PD-1 для активации T-клетки. В другом варианте реализации 1,1'-(оксибис(4,1-фенилен))бис(3-(2-хлорфенил)мочевина) связывается с PD-1 и блокирует передачу сигнала через PD-1 посредством блокирования взаимодействия лигандов PD-1 с рецептором PD-1. Иллюстративные лиганды PD-1, которые блокируются 1,1'-(оксибис(4,1-фенилен))бис(3-(2-хлорфенил)мочевиной), включают, но не ограничиваются этим, PD-L1 и PD-L2. В другом варианте реализации 1,1'-(оксибис(4,1-фенилен))бис(3-(2-хлорфенил)мочевина) связывается с PD-1 и блокирует лиганды от связывания с PD-1, а также ускоряет или индуцирует активирующий сигнал через PD-1, который активирует T-клетку.

3. 5,5'-дифенил-2,2',3,3'-тетрагидро-2,2'-бибензо[d]оксазол

На Фиг. 1C изображена структура 5,5'-дифенил-2,2',3,3'-тетрагидро-2,2'-бибензо[d]оксазола, который связывается с PD-1 и модулирует передачу сигнала через рецептор PD-1. В одном варианте реализации 5,5'-дифенил-2,2',3,3'-тетрагидро-2,2'-бибензо[d]оксазол связывается с PD-1 и ускоряет или вызывает активирующий сигнал через PD-1 для активации T-клетки. В другом варианте реализации 5,5'-дифенил-2,2',3,3'-тетрагидро-2,2'-бибензо[d]оксазол связывается с PD-1 и блокирует передачу сигнала через PD-1 посредством блокирования взаимодействия лигандов PD-1 с рецептором PD-1. Иллюстративные лиганды PD-1, которые блокируются 5,5'-дифенил-2,2',3,3'-тетрагидро-2,2'-бибензо[d]оксазолом, включают, но не ограничиваются этим, PD-L1 и PD-L2. В другом варианте реализации 5,5'-дифенил-2,2',3,3'-тетрагидро-2,2'-бибензо[d]оксазол связывается с PD-1 и блокирует лиганды от связывания с PD-1, а также ускоряет или индуцирует активирующий сигнал через PD-1, который активирует T-клетку.

4. 2-(изохинолин-1-ил)-5-фенил-4-(п-толил)оксазол

На Фиг. 1D изображена структура 2-(изохинолин-1-ил)-5-фенил-4-(п-толил)оксазола, который связывается с PD-1 и модулирует передачу сигнала через рецептор PD-1. В одном варианте реализации 2-(изохинолин-1-ил)-5-фенил-4-(п-толил)оксазол связывается с PD-1 и ускоряет или вызывает активирующий сигнал через PD-1 для активации T-клетки. В другом варианте реализации 2-(изохинолин-1-ил)-5-фенил-4-(п-толил)оксазол связывается с PD-1 и блокирует передачу сигнала через PD-1 посредством блокирования взаимодействия лигандов PD-1 с рецептором PD-1. Иллюстративные лиганды PD-1, которые блокируются 2-(изохинолин-1-ил)-5-фенил-4-(п-толил)оксазолом, включают, но не ограничиваются этим, PD-L1 и PD-L2. В другом варианте реализации 2-(изохинолин-1-ил)-5-фенил-4-(п-толил)оксазол связывается с PD-1 и блокирует лиганды от связывания с PD-1, а также ускоряет или индуцирует активирующий сигнал через PD-1, который активирует T-клетку.

5. 2'-((6-оксо-5,6-дигидрофенантридин-3-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота

На Фиг. 1E изображена структура 2'-((6-оксо-5,6-дигидрофенантридин-3-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты, которая связывается с PD-1 и модулирует передачу сигнала через рецептор PD-1. В одном варианте реализации 2'-((6-оксо-5,6-дигидрофенантридин-3-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота связывается с PD-1 и ускоряет или вызывает активирующий сигнал через PD-1 для активации T-клетки. В другом варианте реализации 2'-((6-оксо-5,6-дигидрофенантридин-3-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота связывается с PD-1 и блокирует передачу сигнала через PD-1 посредством блокирования взаимодействия лигандов PD-1 с рецептором PD-1. Иллюстративные лиганды PD-1, которые блокируются 2'-((6-оксо-5,6-дигидрофенантридин-3-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислотой, включают, но не ограничиваются этим, PD-L1 и PD-L2. В другом варианте реализации 2'-((6-оксо-5,6-дигидрофенантридин-3-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота связывается с PD-1 и блокирует лиганды от связывания с PD-1, а также ускоряет или индуцирует активирующий сигнал через PD-1, который активирует T-клетку.

6. 2'-((6-оксо-6H-бензо[c]хромен-2-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота

На Фиг. 1F изображена структура 2'-((6-оксо-6H-бензо[c]хромен-2-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты, которая связывается с PD-1 и модулирует передачу сигнала через рецептор PD-1. В одном варианте реализации 2'-((6-оксо-6H-бензо[c]хромен-2-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота связывается с PD-1 и ускоряет или вызывает активирующий сигнал через PD-1 для активации T-клетки. В другом варианте реализации 2'-((6-оксо-6H-бензо[c]хромен-2-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота связывается с PD-1 и блокирует передачу сигнала через PD-1 посредством блокирования взаимодействия лигандов PD-1 с рецептором PD-1. Иллюстративные лиганды PD-1, которые блокируются 2'-((6-оксо-6H-бензо[c]хромен-2-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислотой, включают, но не ограничиваются этим, PD-L1 и PD-L2. В другом варианте реализации 2'-((6-оксо-6H-бензо[c]хромен-2-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота связывается с PD-1 и блокирует лиганды от связывания с PD-1, а также ускоряет или индуцирует активирующий сигнал через PD-1, который активирует T-клетку.

7. 3-(4-хлор-6-фенокси-1,3,5-триазин-2-ил)-1-фенил-1H-индол

На Фиг. 1G изображена структура 3-(4-хлор-6-фенокси-1,3,5-триазин-2-ил)-1-фенил-1H-индола, который связывается с PD-1 и модулирует передачу сигнала через рецептор PD-1. В одном варианте 3-(4-хлор-6-фенокси-1,3,5-триазин-2-ил)-1-фенил-1H-индол связывается с PD-1 и ускоряет или вызывает активирующий сигнал через PD-1 для активации T-клетки. В другом варианте реализации 3-(4-хлор-6-фенокси-1,3,5-триазин-2-ил)-1-фенил-1H-индол связывается с PD-1 и блокирует передачу сигнала через PD-1 посредством блокирования взаимодействия лигандов PD-1 с рецептором PD-1. Иллюстративные лиганды PD-1, которые блокируются 2'-((6-оксо-6H-бензо[c]хромен-2-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислотой, включают, но не ограничиваются этим, PD-L1 и PD-L2. В другом варианте реализации 2'-((6-оксо-6H-бензо[c]хромен-2-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота связывается с PD-1 и блокирует лиганды от связывания с PD-1, а также ускоряет или индуцирует активирующий сигнал через PD-1, который активирует T-клетку.

8. 1,8-бис(фенилтио)антрацен-9,10-дион

На Фиг. 1H изображена структура 1,8-бис(фенилтио)антрацен-9,10-диона, который связывается с PD-1 и модулирует передачу сигнала через рецептор PD-1. В одном варианте реализации 1,8-бис(фенилтио)антрацен-9,10-дион связывается с PD-1 и ускоряет или вызывает активирующий сигнал через PD-1 для активации T-клетки. В другом варианте реализации 1,8-бис(фенилтио)антрацен-9,10-дион связывается с PD-1 и блокирует передачу сигнала через PD-1 посредством блокирования взаимодействия лигандов PD-1 с рецептором PD-1. Иллюстративные лиганды PD-1, которые блокируются 1,8-бис(фенилтио)антрацен-9,10-дионом, включают, но не ограничиваются этим, PD-L1 и PD-L2. В другом варианте реализации 1,8-бис(фенилтио)антрацен-9,10-дион связывается с PD-1 и блокирует лиганды от связывания с PD-1, а также ускоряет или индуцирует активирующий сигнал через PD-1, который активирует T-клетку.

9. 4-хлор-2-(3-(фенилтио)фенил)хинолин-6-сульфонилфторид

На Фиг. 1I изображена структура 4-хлор-2-(3-(фенилтио)фенил)хинолин-6-сульфонилфторида, который связывается с PD-1 и модулирует передачу сигнала через рецептор PD-1. В одном варианте реализации 4-хлор-2-(3-(фенилтио)фенил)хинолин-6-сульфонилфторид связывается с PD-1 и ускоряет или вызывает активирующий сигнал через PD-1 для активации T-клетки. В другом варианте реализации 4-хлор-2-(3-(фенилтио)фенил)хинолин-6-сульфонилфторид связывается с PD-1 и блокирует передачу сигнала через PD-1 посредством блокирования взаимодействия лигандов PD-1 с рецептором PD-1. Иллюстративные лиганды PD-1, которые блокируются 4-хлор-2-(3-(фенилтио)фенил)хинолин-6-сульфонилфторидом, включают, но не ограничиваются этим, PD-L1 и PD-L2. В другом варианте реализации 4-хлор-2-(3-(фенилтио)фенил)хинолин-6-сульфонилфторид связывается с PD-1 и блокирует лиганды от связывания с PD-1, а также ускоряет или индуцирует активирующий сигнал через PD-1, который активирует T-клетку.

10. бис(2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метан

На Фиг. 1J изображена структура бис(2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метана, который связывается с PD-1 и модулирует передачу сигнала через рецептор PD-1. В одном варианте реализации бис(2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метан связывается с PD-1 и ускоряет или вызывает активирующий сигнал через PD-1 для активации T-клетки. В другом варианте реализации бис(2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метан связывается с PD-1 и блокирует передачу сигнала через PD-1 посредством блокирования взаимодействия лигандов PD-1 с рецептором PD-1. Иллюстративные лиганды PD-1, которые блокируются бис(2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метаном, включают, но не ограничиваются этим, PD-L1 и PD-L2. В другом варианте реализации бис(2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метан связывается с PD-1 и блокирует лиганды от связывания с PD-1, а также ускоряет или индуцирует активирующий сигнал через PD-1, который активирует T-клетку.

11. 2-нитро-4-((6-нитрохинолин-4-ил)амино)-N-(4-(пиридин-4-иламино)фенил)бензамид

На Фиг. 1K изображена структура 2-нитро-4-((6-нитрохинолин-4-ил)амино)-N-(4-(пиридин-4-иламино)фенил)бензамида, который связывается с PD-1 и модулирует передачу сигнала через рецептор PD-1. В одном варианте реализации 2-нитро-4-((6-нитрохинолин-4-ил)амино)-N-(4-(пиридин-4-иламино)фенил)бензамид связывается с PD-1 и ускоряет или вызывает активирующий сигнал через PD-1 для активации T-клетки. В другом варианте реализации 2-нитро-4-((6-нитрохинолин-4-ил)амино)-N-(4-(пиридин-4-иламино)фенил)бензамид связывается с PD-1 и блокирует передачу сигнала через PD-1 посредством блокирования взаимодействия лигандов PD-1 с рецептором PD-1. Иллюстративные лиганды PD-1, которые блокируются 2-нитро-4-((6-нитрохинолин-4-ил)амино)-N-(4-(пиридин-4-иламино)фенил)бензамидом, включают, но не ограничиваются этим, PD-L1 и PD-L2. В другом варианте реализации2-нитро-4-((6-нитрохинолин-4-ил)амино)-N-(4-(пиридин-4-иламино)фенил)бензамид связывается с PD-1 и блокирует лиганды от связывания с PD-1, а также ускоряет или вызывает активирующий сигнал через PD-1, который активирует T-клетку.

12. 1,2-бис(4-изопропил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)гидразин

На Фиг. 1L изображена структура 1,2-бис(4-изопропил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)гидразина, который связывается с PD-1 и модулирует передачу сигнала через рецептор PD-1. В одном варианте реализации 1,2-бис(4-изопропил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)гидразин связывается с PD-1 и ускоряет или вызывает активирующий сигнал через PD-1 для активации T-клетки. В другом варианте реализации 1,2-бис(4-изопропил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)гидразин связывается с PD-1 и блокирует передачу сигнала через PD-1 посредством блокирования взаимодействия лигандов PD-1 с рецептором PD-1. Иллюстративные лиганды PD-1, которые блокируются 1,2-бис(4-изопропил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)гидразином, включают, но не ограничиваются этим, PD-L1 и PD-L2. В другом варианте реализации 1,2-бис(4-изопропил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)гидразин связывается с PD-1 и блокирует лиганды от связывания с PD-1, а также ускоряет или индуцирует активирующий сигнал через PD-1, который активирует T-клетку.

13. 3-(бензилтио)фенантро[9,10-e][1,2,4]триазин

На Фиг. 1M изображена структура 3-(бензилтио)фенантро[9,10-e][1,2,4]триазина, который связывается с PD-1 и модулирует передачу сигнала через рецептор PD-1. В одном варианте реализации 3-(бензилтио)фенантро[9,10-e][1,2,4]триазин связывается с PD-1 и ускоряет или вызывает активирующий сигнал через PD-1 для активации T-клетки. В другом варианте реализации 3-(бензилтио)фенантро[9,10-e][1,2,4]триазин связывается с PD-1 и блокирует передачу сигнала через PD-1 посредством блокирования взаимодействия лигандов PD-1 с рецептором PD-1. Иллюстративные лиганды PD-1, которые блокируются 3-(бензилтио)фенантро[9,10-e][1,2,4]триазином, включают, но не ограничиваются этим, PD-L1 и PD-L2. В другом варианте реализации 3-(бензилтио)фенантро[9,10-e][1,2,4]триазин связывается с PD-1 и блокирует лиганды от связывания с PD-1, а также ускоряет или индуцирует активирующий сигнал через PD-1, который активирует T-клетку.

14. (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(1H-имидазол-1-карбонил)-4,4,6a,6b,11,11,14b-гептаметил-3,13-диоксо-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-октадекагидропицен-2-карбонитрил (CDDO-Im)

На Фиг. 1N изображена структура (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(1H-имидазол-1-карбонил)-4,4,6a,6b,11,11,14b-гептаметил-3,13-диоксо-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-октадекагидропицен-2-карбонитрила (CDDO-Im), который связывается с PD-1 и модулирует передачу сигнала через рецептор PD-1. В одном варианте реализации (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(1H-имидазол-1-карбонил)-4,4,6a,6b,11,11,14b-гептаметил-3,13-диоксо-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-октадекагидропицен-2-карбонитрил (CDDO-Im) связывается с PD-1 и ускоряет или вызывает активирующий сигнал через PD-1 для активации T-клетки. В другом варианте реализации (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(1H-имидазол-1-карбонил)-4,4,6a,6b,11,11,14b-гептаметил-3,13-диоксо-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-октадекагидропицен-2-карбонитрил (CDDO-Im) связывается с PD-1 и блокирует передачу сигнала через PD-1 посредством блокирования взаимодействия лигандов PD-1 с рецептором PD-1. Иллюстративные лиганды PD-1, которые блокируются (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(1H-имидазол-1-карбонил)-4,4,6a,6b,11,11,14b-гептаметил-3,13-диоксо-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-октадекагидропицен-2-карбонитрилом (CDDO-Im), включают, но не ограничиваются этим, PD-L1 и PD-L2. В другом варианте реализации (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(1H-имидазол-1-карбонил)-4,4,6a,6b,11,11,14b-гептаметил-3,13-диоксо-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-октадекагидропицен-2-карбонитрил (CDDO-Im) связывается с PD-1 и блокирует лиганды от связывания с PD-1, а также ускоряет или индуцирует активирующий сигнал через PD-1, который активирует T-клетку.

15. 2-(1H-фенантро[9,10-d]имидазол-2-ил)фенол

На Фиг. 1O изображена структура 2-(1H-фенантро[9,10-d]имидазол-2-ил)фенола, который связывается с PD-1 и модулирует передачу сигнала через рецептор PD-1. В одном варианте реализации 2-(1H-фенантро[9,10-d]имидазол-2-ил)фенол связывается с PD-1 и ускоряет или вызывает активирующий сигнал через PD-1 для активации T-клетки. В другом варианте реализации 2-(1H-фенантро[9,10-d]имидазол-2-ил)фенол связывается с PD-1 и блокирует передачу сигнала через PD-1 посредством блокирования взаимодействия лигандов PD-1 с рецептором PD-1. Иллюстративные лиганды PD-1, которые блокируются 2-(1H-фенантро[9,10-d]имидазол-2-ил)фенолом, включают, но не ограничиваются этим, PD-L1 и PD-L2. В другом варианте реализации 2-(1H-фенантро[9,10-d]имидазол-2-ил)фенол связывается с PD-1 и блокирует лиганды от связывания с PD-1, а также ускоряет или индуцирует активирующий сигнал через PD-1, который активирует T-клетку.

16. 3-(4,5-диметилбензо[h][1,6]нафтиридин-2-ил)-2-метилхинолин-4-амин

На Фиг. 1P изображена структура 2-(1H-фенантро[9,10-d]имидазол-2-ил)фенола, который связывается с PD-1 и модулирует передачу сигнала через рецептор PD-1. В одном варианте реализации 2-(1H-фенантро[9,10-d]имидазол-2-ил)фенол связывается с PD-1 и ускоряет или вызывает активирующий сигнал через PD-1 для активации T-клетки. В другом варианте реализации 2-(1H-фенантро[9,10-d]имидазол-2-ил)фенол связывается с PD-1 и блокирует передачу сигнала через PD-1 посредством блокирования взаимодействия лигандов PD-1 с рецептором PD-1. Иллюстративные лиганды PD-1, которые блокируются 2-(1H-фенантро[9,10-d]имидазол-2-ил)фенолом, включают, но не ограничиваются этим, PD-L1 и PD-L2. В другом варианте реализации 2-(1H-фенантро[9,10-d]имидазол-2-ил)фенол связывается с PD-1 и блокирует лиганды от связывания с PD-1, а также ускоряет или индуцирует активирующий сигнал через PD-1, который активирует T-клетку.

17. N-(4-бромнафталин-1-ил)-1-гидрокси-2-нафтамид

На Фиг. 1Q изображена структура N-(4-бромнафталин-1-ил)-1-гидрокси-2-нафтамида, который связывается с PD-1 и модулирует передачу сигнала через рецептор PD-1. В одном варианте N-(4-бромнафталин-1-ил)-1-гидрокси-2-нафтамид связывается с PD-1 и ускоряет или вызывает активирующий сигнал через PD-1 для активации T-клетки. В другом варианте реализации N-(4-бромнафталин-1-ил)-1-гидрокси-2-нафтамид связывается с PD-1 и блокирует передачу сигнала через PD-1 посредством блокирования взаимодействия лигандов PD-1 с рецептором PD-1. Иллюстративные лиганды PD-1, которые блокируются N-(4-бромнафталин-1-ил)-1-гидрокси-2-нафтамидом, включают, но не ограничиваются этим, PD-L1 и PD-L2. В другом варианте реализации N-(4-бромнафталин-1-ил)-1-гидрокси-2-нафтамид связывается с PD-1 и блокирует лиганды от связывания с PD-1, а также ускоряет или индуцирует активирующий сигнал через PD-1, который активирует T-клетку.

18. N-(3-(пиридин-2-ил)изохинолин-1-ил)пиколинимидамид

На Фиг. 1R изображена структура N-(3-(пиридин-2-ил)изохинолин-1-ил)пиколинимидамида, который связывается с PD-1 и модулирует передачу сигнала через рецептор PD-1. В одном варианте N-(3-(пиридин-2-ил)изохинолин-1-ил)пиколинимидамид связывается с PD-1 и ускоряет или вызывает активирующий сигнал через PD-1 для активации T-клетки. В другом варианте реализации N-(3-(пиридин-2-ил)изохинолин-1-ил)пиколинимидамид связывается с PD-1 и блокирует передачу сигнала через PD-1 посредством блокирования взаимодействия лигандов PD-1 с рецептором PD-1. Иллюстративные лиганды PD-1, которые блокируются N-(3-(пиридин-2-ил)изохинолин-1-ил)пиколинимидамидом, включают, но не ограничиваются этим, PD-L1 и PD-L2. В другом варианте реализации N-(3-(пиридин-2-ил)изохинолин-1-ил)пиколинимидамид связывается с PD-1 и блокирует лиганды от связывания с PD-1, а также ускоряет или индуцирует активирующий сигнал через PD-1, который активирует T-клетку.

19. 2-(изохинолин-1-ил)-4,5-дифенилоксазол

На Фиг. 1S изображена структура 2-(изохинолин-1-ил)-4,5-дифенилоксазола, который связывается с PD-1 и модулирует передачу сигнала через рецептор PD-1. В одном варианте реализации 2-(изохинолин-1-ил)-4,5-дифенилоксазол связывается с PD-1 и ускоряет или вызывает активирующий сигнал через PD-1 для активации T-клетки. В другом варианте реализации 2-(изохинолин-1-ил)-4,5-дифенилоксазол связывается с PD-1 и блокирует передачу сигнала через PD-1 посредством блокирования взаимодействия лигандов PD-1 с рецептором PD-1. Иллюстративные лиганды PD-1, которые блокируются 2-(изохинолин-1-ил)-4,5-дифенилоксазолом, включают, но не ограничиваются этим, PD-L1 и PD-L2. В другом варианте реализации 2-(изохинолин-1-ил)-4,5-дифенилоксазол связывается с PD-1 и блокирует лиганды от связывания с PD-1, а также ускоряет или индуцирует активирующий сигнал через PD-1, который активирует T-клетку.

20. 2,2'-((3,3'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4,4'-диил)бис(азандиил))дибензойная кислота

На Фиг. 1T изображена структура 2,2'-((3,3'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4,4'-диил)бис(азандиил))дибензойной кислоты которая связывается с PD-1 и модулирует передачу сигнала через рецептор PD-1. В одном варианте реализации 2,2'-((3,3'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4,4'-диил)бис(азандиил))дибензойная кислота связывается с PD-1 и ускоряет или вызывает активирующий сигнал через PD-1 для активации T-клетки. В другом варианте реализации 2,2'-((3,3'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4,4'-диил)бис(азандиил))дибензойная кислота связывается с PD-1 и блокирует передачу сигнала через PD-1 посредством блокирования взаимодействия лигандов PD-1 с рецептором PD-1. Иллюстративные лиганды PD-1, которые блокируются 2,2'-((3,3'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4,4'-диил)бис(азандиил))дибензойной кислотой, включают, но не ограничиваются этим, PD-L1 и PD-L2. В другом варианте реализации 2,2'-((3,3'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4,4'-диил)бис(азандиил))дибензойная кислота связывается с PD-1 и блокирует лиганды от связывания с PD-1, а также ускоряет или индуцирует активирующий сигнал через PD-1, который активирует T-клетку.

III. Способы лечения

A. Модулирование сигнальной трансдукции PD-1

Соединения, модулирующие PD-1, и их фармацевтические композиции, в целом, пригодны in vivo и ex vivo в качестве терапевтических средств, стимулирующих иммунный ответ. В целом, описанные композиции пригодны для лечения субъекта, страдающего или предрасположенного к любому заболеванию или расстройству, на которое иммунная система субъекта дает иммунный ответ.

1. Ускорение сигнала, активирующего T-клетку, через PD-1

В одном варианте реализации композиции, модулирующие PD-1, модулируют передачу сигналов PD-1 посредством связывания с PD-1 и ускорения сигнала, активирующего T-клетку, через PD-1. Сигнал, активирующий T-клетку, вызывает или ускоряет активацию T-клетки, включая одно или более из следующих: усиление антиген-специфической пролиферации T-клеток, увеличение или усиление выработки цитокинов T-клетками, стимуляция дифференцировки и эффекторных функций T-клеток и/или улучшение выживания T-клеток, преодоление истощения и/или анергии T-клеток, или любая их комбинация. В некоторых вариантах реализации соединения и композиции, модулирующие PD-1, связываются с PD-1 и вызывают или ускоряют передачу сигнала через PD-1, который активирует T-клетку и блокирует другие лиганды от связывания с PD-1.

Описанные композиции, модулирующие PD-1, пригодны для стимулирования или усиления иммунного ответа у хозяина для лечения рака или инфекции посредством введения субъекту определенного количества одной или более композиций, модулирующих PD-1, эффективного для активации T-клеток у субъекта. Типы рака, которые можно лечить предложенными композициями и способами, включают, но не ограничиваются этим, следующие: рак мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы, шейки матки, толстой и прямой кишок, пищевода, почки, печени, легкого, носоглотки, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи, желудка, матки, яичника, яичек, гематологический рак, меланому, рак почек, миелому, рак щитовидной железы, лимфому, лейкоз или метастатическое поражение раком.

Злокачественные опухоли, которые можно лечить, классифицированы в данном документе по эмбриональному происхождению ткани, из которой образована опухоль. Карциномы представляют собой опухоли, возникающие из эндодермальных или эктодермальных тканей, таких как кожа или эпителиальная выстилка внутренних органов и желез. Саркомы, которые возникают реже, образуются из мезодермальных соединительных тканей, таких как кости, жир и хрящи. Лейкозы и лимфомы представляют собой злокачественные опухоли гематопоэтических клеток костного мозга. Лейкозы пролиферируют как отдельные клетки, а лимфомы растут в форме опухолевых образований. Злокачественные опухоли могут обнаруживаться во многих органах или тканях организма, свидетельствуя о наличии рака.

2. Применение композиций, модулирующих PD-1, в вакцинах

Описанные композиции, модулирующие PD-1, можно вводить отдельно или в комбинации с любым другим пригодным способом лечения. В одном варианте реализации одну или более композиций, модулирующих PD-1, можно вводить в сочетании с композицией вакцины или в качестве ее компонента. Описанные композиции, модулирующие PD-1, можно вводить до, одновременно или после введения вакцины. В одном варианте реализации композиции, модулирующие PD-1, вводят одновременно с введением вакцины.

Описанные композиции, модулирующие PD-1, можно вводить в сочетании с профилактическими вакцинами или терапевтическими вакцинами, которые можно использовать для индуцирования или усиления иммунного ответа субъекта на уже существующий антиген, такой как опухолевый антиген, у субъекта, страдающего от рака.

Требуемый результат профилактического, терапевтического или десенсибилизированного иммунного ответа может варьироваться в зависимости от заболевания, в соответствии с принципами, известными в данной области техники. Таким же образом, иммунные ответы на рак, аллергены или инфекционные агенты могут обеспечивать полное лечение заболевания, могут обеспечивать облегчение симптомов или могут быть одним аспектом в общем терапевтическом вмешательстве, направленном против заболевания. Например, стимуляцию иммунного ответа против рака можно сочетать с хирургическим, химиотерапевтическим, радиологическим, гормональным или другим иммунологическим подходом для обеспечения лечения.

3. Вспомогательная терапия

Описанные композиции, модулирующие PD-1, можно использовать для преодоления толерантности к антигенам и, следовательно, для лечения рака. Правильное нацеливание на ко-сигнальные пути может обеспечивать активацию T-клеток и преодоление толерантности к опухолевым антигенам. В одном варианте реализации предложено введение эффективного количества композиции, модулирующей PD-1, для преодоления толерантности к антигену. Композиции, модулирующие PD-1, также могут ингибировать или уменьшать отрицательную передачу сигналов PD-1 для ускорения, увеличения или усиления ответа T-клетки и общего иммунитета после введения первого терапевтического агента или ответа на слабо иммуногенный антиген, такой как опухолеассоциированный антиген. В другом варианте реализации предложено пассивное введение композиций, модулирующих PD-1, после первичного лечения, вакцинации или уничтожения опухоли (опосредованного антителами, с применением химиотерапии или облучения или любой их комбинации). Композиции, модулирующие PD-1, предположительно усиливают/повышают первичный ответ, что приводит к устойчивому и долговременному защитному ответу на опухоль.

Лечение, которое осуществляют в дополнение к первому терапевтическому агенту для устранения опухолей, называют вспомогательной терапией. Вспомогательную терапию осуществляют для усиления первичного лечения, такого как операция или облучения, для уменьшения вероятности рецидива рака. Такое дополнительное лечение может приводить к усилению первичного ответа, что можно наблюдать по более выраженному и/или пролонгированному ответу.

Существует пять основных типов вспомогательной терапии (следует отметить, что некоторые из них используют также в качестве первичной/монотерапии): 1.) Химиотерапия, в которой используют лекарственные препараты для уничтожения раковых клеток посредством предотвращения их размножения либо посредством индуцирования саморазрушения клеток, 2.) Гормональная терапия

для уменьшения выработки гормонов и предотвращения роста рака, 3.) Лучевая терапия, в которой используют высокоэнергетические лучи для уничтожения раковых клеток, 4.) Иммунотерапия, направленная на то, чтобы собственная иммунная система организма атаковала и уничтожала оставшиеся раковые клетки. Иммунотерапия может стимулировать собственные защитные силы организма (противораковые вакцины) либо дополнять их (пассивное введение антител или иммунных клеток) или 5.) Прицельная терапия, направленно воздействующая на специфические молекулы, присутствующие в раковых клетках, не затрагивающая нормальные, здоровые клетки. Например, во многих случаях рак молочной железы обусловлен опухолями, которые вырабатывают слишком много белка, называемого HER2. В качестве вспомогательной терапии, направленно воздействующей на HER2-положительные опухоли, используют Трастузумаб (HERCEPTIN®).

Обычно вспомогательное лечение проводят совместно или обеспечивают в сочетании с первичным лечением для возбуждения различных механизмов и увеличения вероятности уничтожения опухоли. Иммунотерапия и, в частности, вакцины обеспечивают уникальные преимущества индуцирования устойчивого противоопухолевого эффекта с превосходной специфичностью и с возможностью преодоления существующей иммунной толерантности. Обнаружено, что задержка «вспомогательной терапии» максимизирует ответ и повышает шансы на уничтожение опухолей.

В одном варианте реализации композиции, модулирующие PD-1, описанные в данном документе, вводят после введения первого терапевтического агента, такого как противораковый терапевтический агент. Интервал введения вспомогательного лекарственного средства может варьироваться от 0 дней до 14 дней после первичного лечения и может включать однократное или многократное лечение. В некоторых вариантах реализации композицию, модулирующую PD-1, вводят через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 дней после введения первичного лечения. Предпочтительно, вспомогательное лекарственное средство вводят пациенту системно (IV, IM или SQ).

Выбор композиции, модулирующей PD-1, для применения для усиления иммунного ответа может зависеть от исходного способа первичного лечения. Таким образом, для оптимальной эффективности могут потребоваться определенные комбинации терапевтических препаратов и композиций, модулирующих PD-1. Композиции, модулирующие PD-1, можно оптимизировать для определенного типа рака, например, для солидных опухолей, а не для опухолей жидких тканей, например, с использованием «созревания аффинности».

Введение не ограничено лечением существующей опухоли или инфекционного заболевания, и его также можно использовать для предупреждения или снижения риска развития таких заболеваний у индивидуума, т.е. для профилактического применения. Потенциальные кандидаты для профилактической вакцинации включают индивидуумов с высоким риском развития рака, т.е. с личным или семейным анамнезом определенных типов рака.

В другом варианте реализации предложен способ увеличения популяции инфильтрирующих опухоли лейкоцитов у субъектов посредством введения субъекту эффективного количества композиций, модулирующих PD-1, для усиления активации T-клеток субъекта.

B. Комбинированные терапии

Описанные композиции, модулирующие PD-1, можно вводить субъекту, нуждающемуся в этом, по отдельности или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами или комбинациями указанных композиций, модулирующих PD-1. Дополнительные терапевтические агенты выбирают на основании патологического состояния, расстройства или заболевания, подлежащего лечению. Например, композиции, модулирующие PD-1, можно вводить совместно с одним или более дополнительными агентами, которые действуют для усиления или ускорения иммунного ответа.

1. Химиотерапевтические агенты

Композиции, модулирующие PD-1, также можно комбинировать с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Иллюстративные терапевтические агенты включают, но не ограничиваются этим, химиотерапевтические агенты и проапоптические агенты. Иллюстративные химиотерапевтические агенты включают, но не ограничиваются этим, амсакрин, блеомицин, бусульфан, капецитабин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, клофарабин, кризантаспазу, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, флударабин, фторурацил, гемцитабин, гидроксикарбамид, идарубицин, ифосфамид, иринотекан, лейковорин, липосомальный доксорубицин, липосомальный даунорубицин, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, месна, метотрексат, митомицин, митоксантрон, оксалиплатин, паклитаксел, пеметрексед, пентостатин, прокарбазин, ралтитрексед, сатраплатин, стрептозоцин, тегафур-урацил, темозоломид, тенипозид, тиотепа, тиогуанин, топотекан, треосульфан, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин или их комбинации. Иллюстративные проапоптические агенты включают, но не ограничиваются этим, флударабин, тауроспорин, циклогексимид, актиномицин D, лактозилцерамид, 15d-PGJ(2) и их комбинации.

В некоторых вариантах реализации можно использовать более одной поливалентной иммуномодулирующей композиции в комбинации для повышения или усиления иммунного ответа у субъекта.

2. Стимулирующие агенты

Описанные соединения и композиции, модулирующие PD-1, можно вводить в комбинации или поочередно с агентами, которые стимулируют или усиливают иммунный ответ у субъекта. Такие дополнительные агенты совместно упоминают как иммуностимулирующие агенты. Иллюстративные иммуностимулирующие, которые можно использовать с описанными соединениями, модулирующими PD-1, включают, но не ограничиваются этим, бациллу Кальметта-Герена (БЦЖ), инактивированную Corynebacterium parvum, микобактериальные клеточные стенки, олигодезоксинуклеотиды CpG, пэгфилграстим, филграстим, тбо-филграстим, сарграмостим, алдеслейкин, опрелвекин, интерферон бета-1a, интерферон альфакон-1, интерферон гамма-1b, интерферон альфа-n3, интерферон бета-1b, пегинтерферон бета-1a, глатирамер, бычью пегадемазу, плериксафор, циклофосфамид, ифосфамид, перфосфамид, трофосфамид и их комбинации.

C. Адоптивный перенос

Адоптивная T-клеточная терапия представляет собой перспективную стратегию для лечения пациентов с развившимися опухолями, но она зачастую ограничена определенными видами рака, из которых можно получить инфильтрирующие опухоли лимфоциты, источник T-клеток для ex vivo культуры. В одном варианте реализации предложен способ лечения рака посредством введения эффективного количества композиции, модулирующей PD-1, для подавления или уменьшения передачи ингибирующего сигнала, опосредованного рецептором PD-1, в T-клетке в комбинации с адоптивной T-клеточной терапией антигенспецифических T-клеток. Адоптивный перенос T-клеток можно вводить субъекту до или после введения композиции, модулирующей PD-1, или добавлять в клетки ex vivo.

Антигенспецифические линии T-клеток можно получать посредством in vitro стимуляции антигеном с последующей неспецифическим размножением на гранулах CD3/CD28. Способность антигенспецифических T-клеток к размножению можно оценить с помощью иммуносорбентного пятна, связанного с IFN-гамма и ферментом гранзимом B. Фенотип полученных T-клеточных линий, включая присутствие FOXP3-экспрессирующих T-клеток CD4(+), можно определить проточной цитометрией. Амплификацию популяций антигенспецифических T-клеток из одноядерных клеток периферической крови (PBMC) обычно осуществляют посредством многократной in vitro стимуляции антигенными пептидами оптимальной длины в присутствии IL-2. Низкие дозы IL-2 (от 10 до 50 Е/мл) традиционно используют во избежание активации/размножения киллерных клеток, активированных лимфокином, что можно обнаружить с помощью анализа высвобождения хрома, который обычно используют для наблюдения специфического роста T-клеток. Концентрации антигенных пептидов могут составлять 0,1-10 мкМ.

1. Опухолеспецифические и опухолеассоциированные антигены

Антигены, пригодные для выращивания T-клеток, можно получать из биопсийных образцов опухолей субъекта, подлежащего лечению. Антигены из биопсии опухоли можно подвергать биохимической очистке. Альтернативно, антигены могут быть рекомбинантными полипептидами. Антиген, эксперссируемый опухолью, может быть специфическим к данной опухоли или может эекспрессироваться на опухолевых клетках в большей степени, чем на неопухолевых клетках. В некоторых вариантах реализации для применения предусмотрены антигенные маркеры, такие как серологически типированные маркеры, известные как опухолеассоциированные антигены, которые либо уникальным образом экспрессируются раковыми клетками, либо присутствуют в заметно более высоких концентрациях (например, повышенных статистически значимым образом) у субъектов, страдающих от злокачественного состояния, по сравнению с контролем.

Опухолеассоциированные антигены могут включать, например, клеточные продукты, кодируемые онкогеном, или аберрантно экспрессируемые продукты, кодируемые протоонкогеном (например, продукты, кодируемые генами neu, ras, trk и kit), или мутированные формы рецептора фактора роста или рецептор-подобных молекул клеточной поверхности (например, поверхностного рецептора, кодируемого геном c-erb B). Другие опухолеассоциированные антигены включают молекулы, которые могут напрямую участвовать в событиях трансформации, или молекулы, которые могут напрямую не участвовать в событиях онкогенной трансформации, но которые экспрессируются опухолевыми клетками (например, карциноэмбриональный антиген, CA-125, антигены, ассоциированные с меланомой, и т.д.) (см., например, патент США № 6699475; Jager, et al., Int. J. Cancer, 106:817-20 (2003); Kennedy, et al., Int. Rev. Immunol., 22:141-72 (2003); Scanlan, et al. Cancer Immun., 4:1 (2004)).

Гены, которые кодируют клеточные опухолеассоциированые антигены, включают клеточные онкогены и протоонкогены, которые экспрессируются аберрантно. В целом, клеточные онкогены кодируют продукты, которые имеют непосредственное отношение к трансформации клетки, и вследствие этого указанные антигены являются особенно предпочтительными мишенями для иммунотерапии. Примером является опухолеродный ген neu, который кодирует молекулу клеточной поверхности, участвующую в онкогенной трансформации. Другие примеры включают гены ras, kit и trk. Продукты протоонкогенов (нормальных генов, которые мутировали с образованием онкогенов) могут экспрессироваться аберрантно (например, сверхэкспрессироваться), и такая аберрантная экспрессия может быть связана с клеточной трансформацией. Таким образом, можно направленно воздействовать на продукт, кодируемый протоонкогенами. Некоторые онкогены кодируют молекулы рецептора фактора роста или молекулы, подобные рецептору фактора роста, которые экспрессируются на поверхности опухолевой клетки. Примером является рецептор клеточной поверхности, кодируемый геном c-erbB. Другие опухолеассоциированые антигены могут или не могут непосредственно участвовать в злокачественной трансформации. Однако такие антигены экспрессируются некоторыми опухолевыми клетками и, следовательно, могут обеспечивать эффективные мишени. Некоторыми примерами являются карциноэмбриональный антиген (CEA), CA 125 (ассоциированный с карциномой яичника) и меланома-специфические антигены.

Например, при карциноме яичника и других карциномах опухолеассоциированные антигены обнаруживаются в образцах доступных биологических жидкостей, таких как сыворотка или слизистый секрет. Одним из таких маркеров является CA125, карцинома-ассоциированный антиген, который также попадает в кровоток, где обнаруживается в сыворотке (например, Bast, et al., N. Eng. J. Med., 309:883 (1983); Lloyd, et al., Int. J. Canc., 71:842 (1997). Уровни CA125 в сыворотке и других биологических жидкостях измеряли вместе с содержанием других маркеров, например, карциноэмбрионального антигена (CEA), антигена плоскоклеточной карциномы (SCC), тканевого полипептидного специфического антигена (TPS), сиалил-TN-муцина (STN) и плацентарной щелочной фосфатазы (PLAP), в попытках обеспечить диагностические и/или прогностические профили карциномы яичника и других видов карциномы (например, Sarandakou, et al., Acta Oncol., 36:755 (1997); Sarandakou, et al., Eur. J. Gynaecol. Oncol., 19:73 (1998); Meier, et al., Anticancer Res., 17(4B):2945 (1997); Kudoh, et al., Gynecol. Obstet. Invest., 47:52 (1999)). Повышенные концентрации CA125 в сыворотке также могут сопровождать нейробластому (например, Hirokawa, et al., Surg. Today, 28:349 (1998), а повышенные уровни CEA и SCC, среди прочего, могут сопровождать рак толстой и прямой кишок (Gebauer, et al., Anticancer Res., 17(4B):2939 (1997)).

Опухолеассоциированный антиген, мезотелин, определяемый по способности взаимодействовать с моноклональным антителом K-1, присутствует в большинстве плоскоклеточных карцином, включая эпителиальный рак яичника, опухоли шейки матки и пищевода, а также в мезотелиомах (Chang, et al., Cancer Res., 52:181 (1992); Chang, et al., Int. J. Cancer, 50:373 (1992); Chang, et al., Int. J. Cancer, 51:548 (1992); Chang, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:136 (1996); Chowdhury, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:669 (1998)). При использовании MAb K-1 мезотелин обнаруживается только как клеточно-ассоциированный маркер опухоли и не встречается в растворимой форме в сыворотке пациентов с раком яичника или в среде, кондиционированной клетками OVCAR-3 (Chang, et al., Int. J. Cancer, 50:373 (1992)). Однако полипептиды, структурно родственные человеческому мезотелину, включают также полипептиды опухолеассоциированных антигенов, такие как отдельный полипептид мезотелин-связанного антигена (MRA), который обнаруживается как природный растворимый антиген в биологических жидкостях пациентов со злокачественными образованиями.

Опухолевый антиген может включать молекулу клеточной поверхности. Опухолевые антигены известной структуры и имеющие известную или описанную функцию (см. выше).

2. Антигены, ассоциированные с сосудистой сетью опухоли

Белковые терапевтические средства могут быть неэффективны при лечении опухолей, поскольку они неэффективны для проникновения в опухоль.

Антиген может быть специфическим к сосудистой сети опухоли или может экспрессироваться в сосудистой сети опухоли в большем количестве, чем в нормальной сосудистой сети. Иллюстративные антигены, которые сверхэкспрессируются опухолеассоциированной сосудистой сетью, по сравнению с нормальной сосудистой сетью, включают, но не ограничиваются этим, VEGF/KDR, Tie2, васкулярную молекулу клеточной адгезии (VCAM), эндоглин и α5β3 интегрин/витронектин. Другие антигены, которые сверхэкспрессируются опухолеассоциированной сосудистой сетью, по сравнению с нормальной сосудистой сетью, известны специалистам в данной области техники и пригодны для направленного воздействия с применением описанных белков слияния.

D. Лечение инфекций

Описанные соединения и композиции, модулирующие PD-1, можно использовать для лечения инфекций, включая, но не ограничиваясь этим, микробные инфекции, такие как бактериальные, грибковые, вирусные и микоплазмозные инфекции. Композицию, модулирующую PD-1, также можно использовать для лечения паразитических инфекций. В одном варианте реализации предложен способ лечения инфекции у субъекта посредством введения субъекту одного или более соединений или композиций, модулирующих PD-1, в количестве, эффективном для ускорения или индуцирования активирующего сигнала через рецептор PD-1 для активации T-клеток у субъекта.

IV. Лекарственные формы и введение

Описанные соединения, модулирующие PD-1, можно составлять в форме фармацевтических композиций для введения парентеральным (внутримышечной, интраперитонеальной, внутривенной (IV) или подкожной инъекцией), трансдермальным (либо пассивно, либо с применением ионтофореза или электропорации) или трансмукозальным (назальным, вагинальным, ректальным или сублингвальным) способами введения, или с применением биоразлагаемых вставок, и можно составлять в виде лекарственных форм, подходящих для каждого способа введения.

В некоторых in vivo подходах композиции, описанные в данном документе, вводят субъекту в терапевтически эффективном количестве. В данном контексте термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» означает дозу, достаточную для лечения, подавления или облегчения одного или более симптомов расстройства, подлежащего лечению, или для иного обеспечения требуемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Точная доза варьируется в зависимости от различных факторов, таких как переменные, связанные с субъектом (например, возраст, состояние иммунной системы и т.д.), заболевание и осуществляемое лечение.

По мере проведения дополнительных исследований будет появляться информация относительно пригодных уровней доз для лечения различных патологических состояний у различных пациентов, и специалисты в данной области техники, с учетом терапевтического контекста, возраста и общего состояния здоровья реципиента, могут установить правильные дозы. Выбранная доза зависит от требуемого терапевтического эффекта, от способа введения и от требуемой продолжительности лечения. Млекопитающим обычно вводят дозы, составляющие от 0,001 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Для внутривенной инъекции или инфузии доза обычно может быть ниже.

В некоторых вариантах реализации композиции, модулирующие PD-1, вводят локально, например, посредством инъекции непосредственно в очаг, подлежащий лечению. Обычно инъекция вызывает повышенную локальную концентрацию композиций, модулирующих PD-1, которая выше, чем концентрация, которая может быть достигнута при системном введении. Композиции, модулирующие PD-1, можно комбинировать с матрицей для облегчения создания повышенной локальной концентрации композиций, модулирующих PD-1, посредством уменьшения пассивной диффузии соединений из очага, подлежащего лечению.

A. Лекарственные формы для парентерального введения

В одном варианте реализации композиции, модулирующие PD-1, вводят в виде водного раствора посредством парентеральной инъекции. Лекарственная форма также может быть в форме суспензии или эмульсии. В целом, предложены фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения, модулирующего PD-1, и необязательно содержащие фармацевтически приемлемые разбавители, консерванты, солюбилизаторы, эмульгаторы, адъюванты и/или носители. Такие композиции содержат разбавители, такие как стерильная вода, буферный солевой раствор с различным содержанием буфера (например, Tris-HCl, ацетат, фосфат), агенты для изменения pH и ионной силы; и необязательно добавки, такие как детергенты и солюбилизирующие агенты (например, TWEEN® 20, TWEEN® 80, также упоминаемые как полисорбат 20 или 80), антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, метабисульфит натрия) и консерванты (например, Thimersol, бензиловый спирт) и объемообразующие вещества (например, лактоза, маннит). Примеры неводных растворителей или носителей представляют собой пропиленгликоль, декстрин, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло и кукурузное масло, желатин и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Лекарственные формы можно лиофилизировать и повторно растворять/ресуспендировать непосредственно перед использованием. Лекарственную форму можно стерилизовать, например, фильтрованием через фильтр, удерживающий бактерии, посредством введения в композиции стерилизующих агентов, посредством облучения композиций или нагреванием композиций.

B. Лекарственные формы для местного введения

Композиции, модулирующие PD-1, можно наносить локально, включая нанесение на слизистую оболочку легких, носа, полости рта (сублингвально, буккально), влагалища или прямой кишки. Композиции могут быть доставлены в легкие при вдыхании и прохождении через эпителиальную выстилку легких в кровоток в случае доставки в форме аэрозоля или высушенных распылением частиц, имеющих аэродинамический диаметр менее около 5 мкм.

Можно использовать широкий ряд механических устройств, предназначенных для легочной доставки терапевтических продуктов, включая, но не ограничиваясь этим, небулайзеры, устройства для ингаляции дозированных доз и порошковые ингаляторы, которые известны специалистам в данной области техники. Некоторые конкретные примеры доступных в продаже устройств представляют собой небулайзер Ultravent (Mallinckrodt Inc., Сент-Луис, штат Миссури); небулайзер Acorn II (Marquest Medical Products, Энглвуд, штат Колорадо); устройства для ингаляции дозированных доз Ventolin (Glaxo Inc., Треугольник науки, штат Северная Каролина); и порошковый ингалятор Spinhaler (Fisons Corp., Бедфорд, штат Массачусетс). Nektar, Alkermes и Mannkind - все они имеют порошковые препараты инсулина для ингаляций, одобренные или проходящие клинические испытания, и указанную технологию можно использовать для лекарственных форм, описанных в данном документе.

Лекарственные формы для введения через слизистую оболочку, обычно представляют собой высушенные распылением частицы соединения, модулирующего PD-1, которые можно вводить в таблетку, гель, капсулу, суспензию или эмульсию. Стандартные фармацевтические вспомогательные вещества доступны у любой компании, занимающейся составлением рецептур. Пероральные лекарственные формы могут быть в форме жевательной резинки, полосок геля, таблеток или пастилок.

Также можно получать трансдермальные лекарственные формы. Они обычно представляют собой мази, лосьоны, спреи или пластыри, и их можно получать с применением стандартной технологии. Для трансдермальных лекарственных форм необходимо использовать усилители проникновения.

C. Полимерные матрицы для контролируемой доставки

Композиции, модулирующие PD-1, также можно вводить в виде лекарственных форм с контролируемым высвобождением. Полимерные устройства с контролируемым высвобождением можно получать для долговременного системного высвобождения после имплантации полимерного устройства (стержня, цилиндра, пленки, диска) или инъекции (микрочастиц). Матрица может быть в форме микрочастиц, таких как микросферы, в которой пептиды диспергированы в твердой полимерной матрице или микрокапсулах, причем ядро выполнено из другого материала, чем полимерная оболочка, и пептиды диспергированы или суспендированы в ядре, которое может быть жидким или твердым по своей сути. Если специально не указано иное, микрочастицы, микросферы и микрокапсулы использованы взаимозаменяемо. Альтернативно, полимер может быть отлит в форме тонкой плитки или пленки толщиной от нескольких нанометров до четырех сантиметров, в форме порошка, полученного измельчением или другими стандартными приемами, или даже геля, такого как гидрогель.

Для доставки композиций, модулирующих PD-1, можно использовать биологически неразлагаемые или биоразлагаемые матрицы, хотя предпочтительными являются биоразлагаемые матрицы. Они могут быть природными или синтетическими полимерами, хотя синтетические полимеры являются предпочтительными благодаря лучшим характеристикам разложения и профилей высвобождения. Полимер выбирают на основании требуемого периода высвобождения. В некоторых случаях наиболее пригодным является линейное высвобождение, а в других случаях импульсное высвобождение или «массовое высвобождение» может обеспечивать более эффективный результат. Полимер может быть в форме гидрогеля (обычно абсорбирующего до около 90% по массе воды) и может быть необязательно сшит с поливалентными ионами или полимерами.

Матрицы можно получать посредством выпаривания растворителя, сушки распылением, экстракции растворителем и другими способами, известными специалистам в данной области техники. Биоразлагаемые микросферы можно получать с применением любых способов, разработанных для получения микросфер для доставки лекарственных средств, например, как описано в публикациях Mathiowitz and Langer, J. Controlled Release, 5:13-22 (1987); Mathiowitz, et al., Reactive Polymers, 6:275-283 (1987); и Mathiowitz, et al., J. Appl. Polymer Sci., 35:755-774 (1988).

Такие устройства могут быть составлены для локального высвобождения для лечения зоны имплантации или инъекции, и они обычно обеспечивают доставку дозы, которая гораздо ниже дозы для лечения всего организма или для системной доставки. Их можно имплантировать или вводить посредством инъекции под кожу, в мышцу, жировую ткань или посредством проглатывания.

1. Способ индуцирования или ускорения активации T-клетки у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество одного или более соединений, модулирующих PD-1, выбранных из группы, состоящей из 5,5'-дифенил-2,2',3,3'-тетрагидро-2,2'-бибензо[d]оксазола; 2'-((6-оксо-5,6-дигидрофенантридин-3-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты; 2'-((6-оксо-6H-бензо[c]хромен-2-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты; 3-(4-хлор-6-фенокси-1,3,5-триазин-2-ил)-1-фенил-1H-индола; 2-нитро-4-((6-нитрохинолин-4-ил)амино)-N-(4-(пиридин-4-иламино)фенил)бензамида; 1,2-бис(4-изопропил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)гидразина; или фармацевтически приемлемой соли, для увеличения антиген-специфической пролиферации T-клеток, увеличения или усиления выработки цитокинов T-клетками, стимуляции дифференцировки и эффекторных функций T-клеток и/или улучшения выживания T-клеток, или преодоления исчерпания и/или анергии T-клеток, где эффективное количество соединения составляет от 0,001 до 10 мг/кг массы тела субъекта.

2. Способ индуцирования или ускорения иммунного ответа у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество одного или более соединений, модулирующих PD-1, выбранных из группы, состоящей из 5,5'-дифенил-2,2',3,3'-тетрагидро-2,2'-бибензо[d]оксазола; 2'-((6-оксо-5,6-дигидрофенантридин-3-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты; 2'-((6-оксо-6H-бензо[c]хромен-2-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты; 3-(4-хлор-6-фенокси-1,3,5-триазин-2-ил)-1-фенил-1H-индола; 2-нитро-4-((6-нитрохинолин-4-ил)амино)-N-(4-(пиридин-4-иламино)фенил)бензамида; 1,2-бис(4-изопропил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)гидразина; или их фармацевтически приемлемой соли, для индуцирования или ускорения активации T-клеток, где эффективное количество соединения составляет от 0,001 до 10 мг/кг массы тела субъекта.

3. Способ лечения рака, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество одного или более соединений, модулирующих PD-1, выбранных из группы, состоящей из 5,5'-дифенил-2,2',3,3'-тетрагидро-2,2'-бибензо[d]оксазола; 2'-((6-оксо-5,6-дигидрофенантридин-3-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты; 2'-((6-оксо-6H-бензо[c]хромен-2-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты; 3-(4-хлор-6-фенокси-1,3,5-триазин-2-ил)-1-фенил-1H-индола; 2-нитро-4-((6-нитрохинолин-4-ил)амино)-N-(4-(пиридин-4-иламино)фенил)бензамида; 1,2-бис(4-изопропил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)гидразина; или их фармацевтически приемлемой соли, для индуцирования или ускорения активации T-клеток, где эффективное количество соединения составляет от 0,001 до 10 мг/кг массы тела субъекта, при этом рак выбран из группы, состоящей из рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы, шейки матки, толстой и прямой кишок, пищевода, почки, печени, легкого, носоглотки, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи, желудка, матки, яичника, яичек, гематологического рака, меланомы, рака почек, миеломы, рака щитовидной железы, лимфомы, лейкоза или метастатического рака.

4. Способ лечения инфекции у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество одного или более соединений, модулирующих PD-1, выбранных из группы, состоящей из 5,5'-дифенил-2,2',3,3'-тетрагидро-2,2'-бибензо[d]оксазола; 2'-((6-оксо-5,6-дигидрофенантридин-3-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты; 2'-((6-оксо-6H-бензо[c]хромен-2-ил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты; 3-(4-хлор-6-фенокси-1,3,5-триазин-2-ил)-1-фенил-1H-индола; 2-нитро-4-((6-нитрохинолин-4-ил)амино)-N-(4-(пиридин-4-иламино)фенил)бензамида; 1,2-бис(4-изопропил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)гидразина; или их фармацевтически приемлемой соли, для ускорения или индуцирования активации T-клеток у субъекта, где эффективное количество соединения составляет от 0,001 до 10 мг/кг массы тела субъекта, при этом инфекция представляет собой бактериальную, грибковую, вирусную или паразитарную инфекцию.