Трансдермальная терапевтическая система

Настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе, содержащей слой подложки, который не является проницаемым для активного ингредиента, и матриксный слой на одной стороне слоя подложки, где матриксный слой содержит по меньшей мере один адгезив, склеивающий при надавливании, и S-кетамин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где по меньшей мере один адгезив, склеивающий при надавливании, имеет свободные гидроксильные группы, а также к ее применению в качестве лекарственного средства, в частности для лечения депрессии и боли. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 7 ил., 8 табл., 6 пр.

 

Настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе (TTS), содержащей кетамин в качестве активного ингредиента. Настоящее изобретение также относится к применению такой системы в качестве лекарственного средства, в частности к применению для лечения депрессии и/или боли.

В последние годы трансдельмальные терапевтические системы приобретают все более важное значение в качестве лекарственной формы для лечения многочисленных заболеваний, поскольку они имеют преимущества по сравнению со стандартными дозированными формами. Это, например, точное и постоянное высвобождение лекарственного средства, которое необходимо для постоянной концентрации активного ингредиента в плазме крови. Кроме того, можно избежать первого падающего эффекта, и может быть улучшено соблюдение, потому что пациенту не нужно принимать таблетки регулярно. Преимущество трансдермальных терапевтических систем по сравнению с другими местными системами применения, такими как мази и кремы, заключается в том, что они могут быть точно нанесены на область и, следовательно, обеспечивают точное дозирование, и что нет риска случайного размазывания мази с загрязнением других областей. Кроме того, мази или таблетки необходимо вводить регулярно, потому что устойчивое высвобождение активного ингредиента обычно не может быть достигнуто иным образом.

Несколько лет назад полагали, что внедрение активных ингредиентов в трансдермальную терапевтическую систему будет легко достижимо, так что эта форма нанесения будет доступна для большого количества активных ингредиентов. Однако оказалось, что это неверно, поскольку молекулярный перенос ингредиентов через кожу представляет собой ограничивающий фактор. Таким образом, всегда требуются интенсивные исследования, чтобы обеспечить трансдермальную терапевтическую систему для введения новых активных ингредиентов.

Активный ингредиент кетамин давно известен для лечения боли. Недавно было обнаружено, что кетамин является подходящим для лечения психологических нарушений, в частности депрессии.

Трансдермальная терапевтическая система является привлекательной для введения кетамина.

Трансдермальные терапевтические системы для введения кетамина известны из уровня техники.

Например, WO 2017/003935 А1 и WO 2018/195318 А1 раскрывают TTS для введения кетамина, в которых применяют адгезив, склеивающий при надавливании, который содержит свободные карбоксильные группы, а также ингибиторы кристаллизации.

Однако TTS для введения кетамина, известные из уровня техники, требуют оптимизации в отношении потока активного ингредиента и использования активного ингредиента, содержащегося в матриксном слое. Кроме того, целесообразно предоставить составы, в которых кетамин присутствует в стабильной форме без использования ингибиторов кристаллизации.

Таким образом, задача настоящего изобретения состояла в создании TTS для введения кетамина, которая имеет оптимальный, т.е. как можно более высокий поток активного ингредиента, особенно в первые 2-12 часов после применения, и при котором Кетамин, содержащийся в матриксном слое, утилизируется оптимальным образом. Кроме того, кетамин, содержащийся в TTS, должен находиться в условиях, при которых он химически и физически максимально стабилен. Кроме того, TTS должна быть простой по конструкции и экономичной в производстве.

Эта задача неожиданно была решена посредством трансдермальной терапевтической системы согласно пункту 1 формулы изобретения.

Предпочтительные варианты осуществления приведены в зависимых пунктах формулы изобретения.

В контексте настоящего изобретения выражения „содержащий" или "включающий" также могут означать "состоящий из".

Настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе, содержащей слой подложки, который не является проницаемым для активного ингредиента, и по меньшей мере один матриксный слой на одной стороне слоя подложки, где матриксный слой содержит по меньшей мере один адгезив, склеивающий при надавливании, и кетамин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, отличающейся тем, что по меньшей мере один адгезив, склеивающий при надавливании, содержит свободные гидроксильные группы.

В общем, специалисту в данной области техники известно несколько типов трансдермальных терапевтических систем. Существуют системы DIR (лекарственное средство в резервуаре), состоящие из слоя подложки, резервуарного слоя, адгезивного слоя и съемного защитного слоя. В этих системах фармацевтически активный ингредиент присутствует только в резервуарном слое, но не в адгезивном слое, который содержит по меньшей мере один адгезивный полимер.

Кроме того, известны DIA-системы (лекарственные средства в адгезиве), в которых резервуарный слой отсутствует, а фармацевтически активный ингредиент присутствует непосредственно в адгезивном слое (также называемом матриксным слоем), который содержит по меньшей мере один адгезивный полимер.

Преимущества DIA-систем по сравнению с DIR-системами заключаются, среди прочего, в более простом производственном процессе и меньшем риске злоупотреблений. Более низкий риск злоупотребления имеет большое значение, в частности, в отношении активного ингредиента кетамина.

Таким образом, трансдермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой DIA-систему. То есть, активный ингредиент, кетамин или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, предпочтительно присутствует совместно с по меньшей мере одним адгезивом, склеивающим при надавливании, в одном и том же слое.

Такая TTS отличается относительно простой конструкцией и, следовательно, экономически выгодным производством. Кроме того, такая TTS согласно настоящему изобретению имеет более высокий поток активного ингредиента по сравнению с известными TTS, содержащими адгезивы, склеивающие при надавливании, которые не содержат свободные гидроксильные группы. Кроме того, кетамин, содержащийся в матриксном слое, может быть использован оптимальным образом.

Более того, TTS согласно настоящему изобретению имеют высокую переносимость кожей.

Термин «используется оптимальным образом» означает, что кетамин, содержащийся в матриксном слое, диффундирует из матриксного слоя в кожу пациента в максимально возможной степени в ходе применения TTS на коже пациента, так что после использования как можно меньше «неиспользованного» активного ингредиента остается в матриксном слое, насколько это возможно.

Термин "слой подложки, который не является проницаемым для активного ингредиента," означает, что слой подложки является по существу, предпочтительно полностью, непроницаемым для активного ингредиента кетамина.

Подходящие вещества для слоя подложки содержат вещества, такие как сложный полиэфир, например, полиэтилентерефталат, полибутилентерефталат, полиэтиленнафталат, полиолефины, такие как полиэтилен или полипропилен, этиленвиниловый ацетат, поливинилхлорид, полиамид (Nylon) и/или полиуретан. Слой подложки также может состоять из сложного материала и предпочтительно содержит покрытую алюминием пленку и одно из вышеперечисленных веществ.

Адгезив, склеивающий при надавливании, представляет собой полимер, который сам по себе действует в качестве адгезива, склеивающего при надавливании, как определено в DIN EN 923:2016-03.

Как в общем известно, гидроксильная группа или гидрокси-группа, соответственно, представляет собой группу -ОН.

Кетамин представляет собой (S)-(+)-2-(2-хлорфенил)-2-(метиламино)циклогексан-1-он ((S)-кетамин), (R)-(-)-2-(2-хлорфенил)-2-(метиламино)циклогексан-1-он ((R)-кетамин), а также рацемат (RS)-(±)-2-(2-хлорфенил)-2-(метиламино)циклогексан-1-он. Также содержатся фармацевтически приемлемые соли и сольваты этих соединений. Кроме того, содержатся смеси этих соединений. Особенно предпочтительной солью является кетамин-HCl.

Более предпочтительно, по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент в трансдермальной терапевтической системе согласно настоящему изобретению содержит (S)-кетамин и/или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, предпочтительно (S)-кетамин-HCl.

Трансдермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению предпочтительно отличается тем, что по меньшей мере один адгезив, склеивающий при надавливании, содержит акриловый сополимер, содержащий свободные гидроксильные группы.

Кроме того, трансдермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению предпочтительно отличается тем, что по меньшей мере один адгезив, склеивающий при надавливании, содержит акриловый сополимер, выбранный из 2-этилгексилакрилового ацетата, винилового ацетата и 2-гидроксиэтилакрилата, содержащего свободные гидроксильные группы.

Кроме того, трансдермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению предпочтительно отличается тем, что по меньшей мере один адгезив, склеивающий при надавливании, получен из от 60 до 80 мас. % 2-этилгексилакрилата, от 1 до 10 мас. % 2-гидроксиэтилакрилата и от 20 до 30 мас. % винилацетата, предпочтительно от 65 до 70 мас. % 2-этилгексилакрилата, от 3 до 7 мас. % 2-гидроксиэтилакрилата и от 25 до 30 мас. % винилацетата, наиболее предпочтительно 68 мас. % 2-этилгексилакрилата, 5 мас. % 2-гидроксиэтилакрилата и 27 мас. % винилацетата в качестве исходных мономеров.

Полимеризацию предпочтительно инициируют посредством от 0.1 до 0.5 мас. %, предпочтительно 0.3 мас. % (мас. % на мономер) азодиизобутиронитрила.

Кроме того, трансдермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению предпочтительно отличается тем, что по меньшей мере один адгезив, склеивающий при надавливании, содержит от 60 до 80 мас. % 2-этилгексилакрилата, от 1 до 10 мас. % 2-гидроксиэтилакрилата и от 20 до 30 мас. % винилацетата, предпочтительно от 65 до 70 мас. % 2-этилгексилакрилата, от 3 до 7 мас. % 2-гидроксиэтилакрилата и от 25 до 30 мас. % винилацетата, наиболее предпочтительно 68 мас. % 2-этилгексилакрилата, 5 мас. % 2-гидроксиэтилакрилата и 27 мас. % винилацетата в качестве мономеров.

Остаточные мономеры в по меньшей мере одном адгезиве, склеивающем при надавливании, предпочтительно составляют менее 0.2 мас. % 2-этилгексилакрилата, менее 0.2 мас. % 2-гидроксиэтилакрилата и менее 4.0 мас. % винилацетата, предпочтительно менее или ровно 0.1 мас. % 2-этилгексилакрилата, менее или ровно 0.1 мас. % 2-гидроксиэтилакрилата и менее или ровно 4.0 мас. % винилацетата.

Согласно другому варианту осуществления трансдермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению предпочтительно отличается тем, что по меньшей мере один адгезив, склеивающий при надавливании, получен из от 60 до 80 мас. % 2-этилгексилакрилата, от 1 до 10 мас. % 2-гидроксиэтилакрилата и от 15 до 30 мас. % метилакрилата, предпочтительно от 65 до 75 мас. % 2-этилгексилакрилата, от 3 до 7 мас. % 2-гидроксиэтилакрилата и от 20 до 25 мас. % метилакрилата, наиболее предпочтительно 72 мас. % 2-этилгексилакрилата, 5 мас. % 2-гидроксиэтилакрилата и 23 мас. % метилакрилата в качестве исходных мономеров.

Полимеризацию предпочтительно инициируют посредством от 0.1 до 0.5 мас. %, предпочтительно 0.2 мас. % (мас. % на мономер) азодиизобутиронитрила.

Согласно другому варианту осуществления трансдермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению предпочтительно отличается тем, что по меньшей мере адгезив, склеивающий при надавливании, содержит от 60 до 80 мас. % 2-этилгексилакрилата, от 1 до 10 мас. % 2-гидроксиэтилакрилата и от 15 до 30 мас. % метилакрилата, предпочтительно от 65 до 75 мас. % 2-этилгексилакрилата, от 3 до 7 мас. % 2-гидроксиэтилакрилата и от 20 до 25 мас. % метилакрилата, наиболее предпочтительно 72 мас. % 2-этилгексилакрилата, 5 мас. % 2-гидроксиэтилакрилата и 23 мас. % метилакрилата в качестве мономеров.

Остаточные мономеры в по меньшей мере одном адгезиве, склеивающем при надавливании, предпочтительно составляют менее 0.2 мас. % 2-этилгексилакрилата, менее 0.02 мас. % 2-гидроксиэтилакрилата и менее 0.1 мас. % метилакрилата, предпочтительно менее или ровно 0.1 мас. % 2-этилгексилакрилата, менее или ровно 0.01 мас. % 2-гидроксиэтилакрилата и менее 0.05 мас. % метилакрилата.

Неожиданно было обнаружено, что использование таких сополимеров в матриксном слое обеспечивает высокий поток активного ингредиента и использование кетамина, содержащегося в матриксном слое, оптимальным образом.

Кроме того, неожиданно было обнаружено, что трансдермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению имеет адгезионную прочность от хорошей до достаточной, хотя использование матричных полимеров и, в частности, акрилатных полимеров, содержащих карбоксильные группы, которые известны своей высокой адгезивностью, не применяют.

Подходящие адгезивы, склеивающие при надавливании, известны под торговым наименованием DURO-TAK, в частности DURO-TAK 87-4287, DURO-TAK 87-2516, DURO-TAK 2287 или DURO-TAK 2510, от Henkel Germany.

Так как присутствие свободных карбоксильных групп может снижать поток активного ингредиента и использование активного ингредиента согласно настоящему изобретению, трансдермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению предпочтительно отличается тем, что по меньшей мере один адгезив, склеивающий при надавливании, содержит менее 4 мас. %, предпочтительно от 1 до 3 мас. %, более предпочтительно менее 1% свободных карбоксильных групп.

Так как присутствие свободных карбоксильных групп может снижать поток активного ингредиента и использование активного ингредиента согласно настоящему изобретению, трансдермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению предпочтительно отличается тем, что по меньшей мере один адгезив, склеивающий при надавливании, не содержит свободные карбоксильные группы.

Кроме того, трансдермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению предпочтительно отличается тем, что по меньшей мере один адгезив, склеивающий при надавливании, содержащий свободные гидроксильные группы, был получен без сшивающего агента. Сшивающий агент представляет собой химическое соединение, что может привести к более высокой сцепленности и более высокой прочности отдельных слоев терапевтической системы. Такие сшивающие агенты обычно содержат хелаты металлов.

Отсутствие сшивающего агента при производстве адгезива, склеивающего при надавливании, также может увеличить поток активного ингредиента.

Кроме того, трансдермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению предпочтительно отличается тем, что по меньшей мере один адгезив, склеивающий при надавливании, содержащий свободные гидроксильные группы, был получен с применением сшивающего агента.

Сшивающий агент представляет собой химическое соединение, которое может обеспечить более высокое сцепление и более высокую прочность отдельных слоев терапевтической системы. Такие сшивающие агенты обычно содержат хелаты металлов.

Сшивающий агент при производстве адгезива, склеивающего при надавливании, также может увеличивать поток активного ингредиента.

Кроме того, трансдермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению предпочтительно отличается тем, что по меньшей мере один адгезив, склеивающий при надавливании, содержащий свободные гидроксильные группы, составляет от 60 до 90 мас. %, предпочтительно от 70 до 85 мас. %, от массы всего матриксного слоя.

Кроме того, трансдермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению предпочтительно отличается тем, что матриксный слой содержит одно вещество, способствующее проникновению.

По меньшей мере одно вещество, способствующее проникновению, представляет собой соединение, которое стабилизирует активный ингредиент в растворенной форме и, таким образом, обеспечивает относительно высокую и в течение длительного времени стабильное всасывание активного ингредиента через кожу. Таким образом, термин «вещество, способствующее проникновению» может быть заменен термином «солюбилизатор».

Вещество, способствующее проникновению, выбрано из карбоновых кислот, жирных кислот и/или сложных эфиров жирных кислот, таких как левулиновая кислота, валериановая кислота, гексановая кислота, каприловая кислота, нонановая кислота, декановая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, арахиновая кислота, бегеновая кислота, лигноцериновая кислота, 3-метилбутановая кислота, неогептановая кислота, неонаноновая кислота, изостеариновая кислота, олеиновая кислота, пальмитолеиновая кислота, линоленовая кислота, вакценовая кислота, петроселиновая кислота, элаидиновая кислота, олеиновая кислота, арахидоновая кислота, гадолеиновая кислота, эруковая кислота, метилпропионат, метилвалерат, диэтилсебацинат, метиллаурат, этиллаурат, этилолеат, изопропилдеканоат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, и/или изопропилолеат.

Кроме того, такие соединения, как диэтилтолуамид (DEET), монокаприлат пропиленгликоля, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, диизопропиладипат, эвгенол, транскутол, лауриллактат и/или олеиловый спирт являются подходящими в качестве веществ, способствующих проникновению.

Трансдермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению более предпочтительно отличается тем, что по меньшей мере одно вещество, способствующее проникновению, выбрано из левулиновой кислоты и/или метиллаурата.

Даже более предпочтительно, по меньшей мере одно вещество, способствующее проникновению, содержит смесь левулиновой кислоты и метиллаурата, и, даже более предпочтительно, по меньшей мере одно вещество, способствующее проникновению, представляет собой смесь левулиновой кислоты и метиллаурата.

Кроме того, трансдермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению предпочтительно отличается тем, что по меньшей мере одно вещество, способствующее проникновению, присутствует в матриксном слое в количестве от 1 до 15 мас. %, предпочтительно от 4 до 10 мас. %, на основе массы матриксного слоя.

Время применения, которое предполагается для трансдермальной терапевтической системы согласно настоящему изобретению, предпочтительно составляет по меньшей мере 6 часов, более предпочтительно по меньшей мере 12 часов и даже более предпочтительно по меньшей мере 24 асов. Количество активного ингредиента предпочтительно адаптировано для желаемого времени применения.

Предпочтительно трансдермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению содержит кетамин в матриксном слое в количестве от 1 до 25 мас. %, предпочтительно от 5 до 15 мас. %, на основе массы матриксного слоя.

Трансдермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению далее предпочтительно отличается тем, что матриксный слой содержит по меньшей мере один антиоксидант.

По меньшей мере одним антиоксидантом является химическое соединение, которое предотвращает или уменьшает окисление других веществ, в частности активного ингредиента, и, таким образом, действует против старения терапевтической системы. В частности, антиоксиданты характеризуются своим действием поглотителей радикалов и тем, что они предотвращают окислительное разложение чувствительных молекул, в частности активного ингредиента, под действием кислорода воздуха. По меньшей мере один антиоксидант выбран из группы, состоящей из альфа-токоферола, аскорбилпальмитата и/или дибутилгидрокситолуола.

Предпочтительно, трансдермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере один антиоксидант в матриксном слое в количестве от 0.001 до 5 мас. %, предпочтительно от 0.01 до 2 мас. %, на основе общей массы матриксного слоя.

Помимо вышеперечисленных компонентов матриксный слой может дополнительно содержать обычные добавки. В зависимости от их функции они могут быть классифицированы как смягчители/пластификаторы, усилители клейкости, стабилизаторы, носители и/или наполнители. Соответствующие, физиологически некритичные вещества известны специалисту в данной области техники.

Смягчитель/пластификатор может быть выбран из линейных или разветвленных, насыщенных или ненасыщенных спиртов, содержащих от 6 до 20 атомов углерода, триглицеридов и полиэтиленгликолей.

Придающее клейкость вещество может быть выбрано из триглицеридов, дипропиленгликоля, смол, сложных эфиров смол, терпенов и их производных, этиленвинилацетатных адгезивов, диметилполисилоксанов и полибутенов.

Стабилизатор может быть выбран из токоферола и его сложноэфирных производных и аскорбиновой кислоты и ее сложноэфирных производных, и более предпочтительно выбран из аскорбиловых сложных эфиров жирных кислот и токоферола, и более предпочтительно представляет собой аскорбилпальмитат или α-токоферол.

Носители и/или наполнители, такие как силикагели, диоксид титана и оксид цинка, могут быть использованы в сочетании с полимером для желаемого воздействия на определенные физические параметры, такие как когезия и прочность связи.

Кроме того, в трансдермальную терапевтическую систему могут быть добавлены средства, препятствующие злоупотреблению, чтобы предотвратить или, по меньшей мере, уменьшить потенциал злоупотребления. Примерами веществ, которые можно использовать в качестве средств, препятствующих злоупотреблению, являются горькие вещества, гелеобразующие вещества, раздражители, вещества, вызывающие острые желудочно-кишечные, сердечные или респираторные эффекты, вещества, вызывающие сильную тошноту или рвоту, вещества, вызывающие неприятные запахи, вещества, вызывающие сонливость, вещества, приводящие к дезактивации или деградации активного ингредиента при попытке экстракции.

Кроме того, трансдермальная терапевтическая система может также включать функцию предотвращения злоупотребления, которая делает неэффективным активный ингредиент и/или систему, когда они используются каким-либо иным образом, чем предназначенный, т.е. трансдермальное применение.

Кроме того, в трансдермальную терапевтическую систему могут быть добавлены дополнительные активные ингредиенты либо для противодействия потенциальным побочным эффектам кетамина, либо для усиления эффектов кетамина. Дополнительные активные ингредиенты могут быть выбраны из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAID, например, ибупрофен, кетопрофен, мелоксикам, пироксикам, индометацин), ингибиторов СОХ-2 (например, целекоксиб, эторикоксиб), опиоидов (например, фентанил, бупренорфин, морфин, кодеин, оксикодон, гидрокодон, дигидроморфин, петидин), MAOI (необратимые и неселективные, например, фенелзин, транилципромин, изокарбоксазид), MAOI (обратимый ингибитор МАО-А, например, моклобемид), MAOI (предпочтительный ингибитор МАО-В, например, депренил), трициклических (и тетрациклических) антидепрессантов (например, кломипрамин, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, протриптилин, мапротилин, амоксапин, доксепин, дезипрамин, тримипрамин), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, циталопрам, эсциталопрам), селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина (например, ребоксетин, атомоксетин), ингибиторов обратного захвата норадреналина и дофамина (например, бупропион), ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (например, венлафаксин, милнаципран, дулоксетин), антагонистов/ингибиторов обратного захвата серотонина (например, нефазодон, тразодон), антагонистов альфа2-адренорецепторов (например, миртазапин).

Предпочтительно, трансдермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению дополнительно отличается тем, что матриксный слой имеет массу из расчета на площадь от 30 до 400 г/м², предпочтительно от 100 до 275 г/м².

Предпочтительно, трансдермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению дополнительно характеризуется тем, что трансдермальная терапевтическая система содержит удаляемый защитный слой на той стороне матриксного слоя, на которой слой подложки не расположен.

Удаляемый защитный слой, находящийся в контакте с матриксом и отделяемый перед нанесением, содержит, например, те же вещества, которые используются для изготовления слоя подложки, при условии, что они выполнены удаляемыми, например, путем обработки силиконом. Другими удаляемыми защитными слоями являются политетрафторэтилен, обработанная бумага, целлофан, поливинилхлорид и тому подобное.

Кроме того, настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе, как описано выше, в качестве лекарственного средства.

Кроме того, настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе, как описано выше, для применения при лечении большого депрессивного расстройства (MDD) (также известного как депрессия).

В частности, описанная трансдермальная терапевтическая система может быть использована для снижения суицидального риска и/или лечения терапевтически резистентной депрессии (TRD).

Большое депрессивное расстройство (MDD) представляет собой психическое расстройство, характеризующееся всепроникающим и стойким подавленным настроением, которое сопровождается низкой самооценкой и потерей интереса или удовольствия от обычно приятных занятий. Большое депрессивное расстройство представляет собой инвалидизирующее состояние, которое неблагоприятно влияет на семью, работу или школьную жизнь человека, привычки сна и питания и общее состояние здоровья.

Терапевтически резистентная депрессия (TRD) описывает состояние, которое поражает людей с большим депрессивным расстройством (MDD), которые не реагируют адекватно на курс соответствующих антидепрессантов в течение определенного времени.

Другими подтипами, признанными Диагностическим и статистическим руководством по психическим расстройствам (DSM-5) Американской психиатрической ассоциации, являются меланхолическая депрессия, атипичная депрессия, кататоническая депрессия, депрессия с тревожным дистрессом, депрессия с периродовым наступлением и сезонное аффективное расстройство.

Кроме того, настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе, как описано выше, для применения для лечения боли.

Боль представляет собой неприятное чувство, часто вызванное интенсивными или повреждающими стимулами. Боль, длящаяся длительное время, называется хронической или стойкой, а боль, которая быстро проходит, называется острой.

Ноцицептивная боль вызывается стимуляцией чувствительных нервных волокон, которые реагируют на раздражители, приближающиеся или превышающие вредную интенсивность (ноцицепторы), и может быть классифицирована в соответствии с типом болевой стимуляции. Наиболее распространенными категориями являются термические, механические и химические. Некоторые ноцицепторы реагируют более чем на одну из этих модальностей и, следовательно, называются полимодальными.

Ноцицептивную боль также можно разделить на «висцеральную», «глубокую соматическую» и «поверхностную соматическую» боль.

Нейропатическая боль вызвана повреждением или заболеванием, поражающим любую часть нервной системы, связанную с телесными ощущениями (соматосенсорная система). Нейропатическая боль может быть разделена на периферическую, центральную или смешанную (периферическую и центральную) невропатическую боль. Периферическую нейропатическую боль часто описывают как «жгучую», «покалывающую», «электрическую», «колющую» или «покалывание».

Кроме того, трансдермальная терапевтическая система согласно настоящему изобретению может быть использована в различных схемах введения, например, при последовательном или ступенчатом введении.

При последовательном введении трансдермальные системы применяют с интервалами продолжительностью не менее 12 ч до достижения в плазме крови отдельных концентраций действующего вещества.

Повторное введение затем осуществляют последовательно без задержек, т.е. когда одну или несколько TTS согласно изобретению удаляют в конце интервала применения, сразу же применяют одну или несколько TTS согласно настоящему изобретению для следующего интервала применения. Предпочтительно, интервал времени, в течение которого TTS согласно настоящему изобретению могут вообще не наноситься на тело, составляет не более 10 минут, более предпочтительно не более 5 минут.

При ступенчатом введении трансдермальные системы применяют с интервалами продолжительностью по меньшей мере 4 ч до достижения в плазме крови отдельных концентраций действующего вещества.

Ступенчатое введение затем осуществляют один раз в день, два раза в неделю или один раз в неделю, т.е. когда одну или несколько TTS согласно настоящему изобретению удаляют в конце интервала применения, одну или несколько TTS согласно настоящему изобретению в течение следующего интервала применения применяют с учетом интервала без дозы менее по мере 18 часов.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, все TTS согласно настоящему изобретению наносят на один и тот же участок кожи индивидуума в течение всего периода времени, т.е. на данный участок кожи индивидуума повторно покрывают или наносят пластырь с помощью TTS согласно настоящему изобретению.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, все TTS согласно настоящему изобретению наносят каждый раз на разные участки кожи индивидуума в течение всего периода, т.е. на данный участок кожи индивидуума повторно не покрывают или не наносят пластырь с помощью TTS согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение далее описано в применением неограничивающих примеров.

Примеры:

Пример 1

Составы содержащих S-кетамин композиций для покрытий из примеров 1а-с приведены в таблице 1 ниже. Составы основаны на массовых процентах, как также указано в Таблице 1.

DURO-TAK 387-2516: Адгезив, склеивающий при надавливании, на основе сополимера акрилата и винилового ацетата с содержанием гидроксильных групп, полученный с применением сшивающего агента.

DURO-TAK 387-4287: Адгезив, склеивающий при надавливании, на основе сополимера акрилата и винилового ацетата, содержащий свободные гидроксильные группы, полученный без применения сшивающего агента.

DURO-TAK 387-2052: Адгезив, склеивающий при надавливании на основе сополимера акрилата и винилового ацетата, содержащий свободные карбоксильные группы, полученный с применением сшивающего агента.

Для примеров 1а и 1b, в стакан загружали основание S-кетамина и растворитель (этиллаурат), и левулиновую кислоту, и метиллаурат (Пример 1b). Адгезив, склеивающий при надавливании, на основе акрилового полимера DURO-TAK 387-4287 добавляли и смесь затем перемешивали при до 300 оборотов в минуту до получения гомогенной смеси (время перемешивания составляет около 60 мин).

Для примера 1с, в стакан загружали основание S-кетамина и растворитель (этиллаурат), и левулиновую кислоту. Адгезив, склеивающий при надавливании, на основе акрилового полимера (DURO-TAK 387-2052) добавляли и смесь затем перемешивали при до 300 оборотов в минуту до получения гомогенной смеси (время перемешивания составляет около 60 мин).

Для примера 1d, в стакан загружали основание S-кетамина и растворитель (этиллаурат), и левулиновую кислоту. Адгезив, склеивающий при надавливании, на основе акрилового полимера (DURO-TAK 387-2516) добавляли и смесь затем перемешивали при до 300 оборотов в минуту до получения гомогенной смеси (время перемешивания составляет около 60 мин).

Полученную S-кетамин-содержащую покрывающую композицию наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированная, толщина 75 мкм, может действовать в качестве защитного покрытия) и сушили в течение около 15 мин при комнатной температуре и 15 мин при 60°С. Толщина покрытия обеспечивала массу из расчета на площадь матриксного слоя 136.5 г/м² (Пример 1а), 132.8 г/м² (Пример 1b), 130.0 г/м² (Пример 1с) и 122.8 г/м² (Пример 1d), соответственно. Высушенную пленку ламинировали полиэтилентерефталатным слоем подложки (толщиной 23 мкм) с получением структуры самоклеящегося слоя, содержащего S-кетамин.

Затем из самоклеящейся слоистой структуры, содержащей S-кетамин, вырезали отдельные системы. Согласно конкретным вариантам осуществления TTS, как описано выше, может быть снабжен дополнительным самоклеящимся слоем с большей площадью поверхности, предпочтительно с закругленными углами, содержащим адгезивный матриксный слой, склеивающий при надавливании, не содержащий активного агента. Это предпочтительно, когда TTS, исходя только из своих физических свойств, недостаточно прилипает к коже, и/или когда матриксный слой, содержащий S-кетамин, с целью избежания отходов имеет ярко выраженные углы (квадратные или прямоугольные формы). Затем системы вырезают и запечатываю в пакеты из первичного упаковочного материала.

Преклиническое исследование для оценки местной переносимости и для определения уровня в плазме S-кетамина с применением Пр. 1а, Пр. 1b и Пр. 1d

Преклиническое исследование Пр. 1а и Пр. 1d

В этом эксперименте использовались геттингенские мини-свиньи. Тестируемые составы и соответствующие составы плацебо тестировали с временем применения пластыря 3,5 дня (84 часа). Пять (5) пластырей с исследуемым составом и 2 соответствующих пластыря с составом плацебо тестировали на одном животном для каждого тестируемого состава. Размер TTS: 10 см²

Преклиническое исследование Пр. 1b

В этом эксперименте использовались геттингенские мини-свиньи. Тестируемый состав и соответствующий состав плацебо тестировали с временем применения пластыря один день (24 часа). Пять (5) пластырей с исследуемым составом и 2 соответствующих пластыря с составом плацебо тестировали на одном животном. Размер TTS: 10 см²

Оценка местных реакций непереносимости по DRAIZE (т.е. особое внимание на отек, эритему или образование струпа) не выявили каких-либо отеков или эритем в местах нанесения ни у одного из животных, получавших трансдермальные пластыри.

Никаких других признаков местной непереносимости (например, обесцвечивание или припухлость) не было отмечено ни у одного из животных в любом из мест нанесения после удаления пластыря.

Результаты определения уровня S-кетамина в плазме показаны на Фиг. 1. Измерение скорости проникновения через кожу Количество проникающего вещества и соответствующие скорости проникновения через кожу TTS, полученной в соответствии с Примерами 1a-1c, определяли в экспериментах in vitro в соответствии с Руководством OECD (принятым 13 апреля 2004 г.) и руководством ЕМА по качеству трансдермальных пластырей (EMA/CHMP/QWP/608924/2014, принято 23 октября 2014 г.), определяли с использованием диффузионной ячейки Франца объемом 7,0 мл. Использовалась брюшная кожа человека (женщины) разной толщины. Дерматому применяли для препарирования кожи до толщины 500 мкм с интактным эпидермисом для всех TTS. Из TTS вырезали пластыри площадью 1,152 см². Измеряли количество S-кетамина, проникшего в рецепторную среду ячейки Франца (фосфатный буферный раствор рН 5,5 с 0,1% солевым азидом в качестве антибактериального агента) при температуре 32±1°С и вычисляли соответствующую скорость проникновения через кожу [мкг/^см2×ч]. Результаты представлены в таблице 2 и на Фиг. 2.

Использование S-кетамина

Использование S-кетамина через 24 ч и 48 ч рассчитывали, исходя из остаточного содержания TTS через 24 ч и 48 ч и исходного содержания S-кетамина. Результаты представлены в таблице 3 и на Фиг. 3.

Результаты, приведенные на Фиг .1-3, показывают улучшенное использование активного ингредиента и улучшенный поток активного ингредиента.

Пример 2

Сравнение проникновения через кожу с применением систем согласно настоящему изобретению и предшествующему уровню техники

Составы S-кетамин-содержащих покрывающих композиций Примеров 2а-с получали аналогично получению, описанному в Примере 1, они приведены в Таблице 4 ниже. Составы основаны на процентах по массе, как указано в Таблице 4.

Eutanol HD: олеиловый спирт (усилитель)

Транскутол: моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля (усилитель)

Plastoid В: сополимер бутилметацилата и метилметацилата

Скорость проникновения через кожу была определяли аналогично Примеру 1 и привели на Фиг 4. Проникновение через кожу Примеров согласно настоящему изобретению (Пр. 2а и Пр. 2b) является предпочтительным, потому что поток в начальный момент (поток в первые 8 часов) значительно выше по сравнению со Ссылочным примером (Пр. 2с).

Пример 3

Сравнение проникновения через кожу с применением систем согласно настоящему изобретению с различными массами покрытия

Составы S-кетамин-содержащих покрывающих композиций Примеров 3а-с получали аналогично получению, описанному в Примере 1, они приведены в Таблице 5 ниже. Составы основаны на процентах по массе, как указано в Таблице 5.

Скорость проникновения через кожу определяли аналогично Примеру 1 и привели на Фиг 5. Проницаемость кожи Примеров показывает влияние массы покрытия на поток в начальный момент и профиль потока.

Пример 4

Сравнение проникновения через кожу с применением систем согласно настоящему изобретению с сшивающим агентом и метил- или этиллауратом.

Составы S-кетамин-содержащих покрывающих композиций Примеров 4а-с получали аналогично получению, описанному в Примере 1, они приведены в Таблице 6 ниже. Составы основаны на процентах по массе, как указано в Таблице 6.

Скорость проникновения через кожу определяли аналогично Примеру 1 и привели на Фиг.6. Проникновение через кожу Примеров показывает, что сшивающий агент ацетилацетонат алюминия не влияет на поток в начальный момент, и что метиллаурат более предпочтителен, чем этиллаурат в отношении потока в начальный момент.

Пример 5

Сравнение проникновения через кожу с применением систем с различными полимерами Составы S-кетамин-содержащих покрывающих композиций Примеров 5a-f приведены в Таблице 7 ниже. Составы основаны на процентах по массе, как указано в Таблице 7.

DURO-TAK 87-4098: Адгезив, склеивающий при надавливании на основе сополимера акрилата и винилового ацетата без каких-либо функциональных групп, полученный без применения сшивающего агента.

DURO-TAK 87-9301: Адгезив, склеивающий при надавливании на основе акрилатного полимера без каких-либо функциональных групп, полученный без применения сшивающего агента.

DURO-TAK 87-4287: Адгезив, склеивающий при надавливании на основе сополимера акрилата и винилового ацетата, содержащий свободные гидроксильные группы, полученный без применения сшивающего агента.

DURO-TAK 87-2054: Адгезив, склеивающий при надавливании на основе сополимера акрилата и винилового ацетата, содержащий свободные карбоксильные группы, полученный без применения сшивающего агента.

DURO-TAK 87-6908: Адгезив, склеивающий при надавливании на основе полиизобутиленового полимера, не содержащий функциональные группы, полученный без применения сшивающего агента.

Plastoid В: Адгезив, склеивающий при надавливании на основе сополимера бутилметацилата и метилметацилата, не содержащий функциональные группы, полученный без применения сшивающего агента.

Для примера 5a-d и 5f, в стакан загружали основание S-кетамина. Адгезивный полимер добавляли и смесь затем перемешивали при до 200 оборотов в минуту до получения гомогенной смеси (время перемешивания составляет около 90 мин).

Полученную S-кетамин-содержащую покрывающую композицию наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированная, толщина 75 мкм, может действовать в качестве защитного покрытия) и сушили в течение около 15 мин при комнатной температуре и 15 мин при 60°С. Толщина покрытия обеспечивала массу из расчета на площадь матриксного слоя 109.2 г/м² (Пример 5а), 105.1 г/м² (Пример 5b), 106.0 г/м² (Пример 5с), 105.0 г/м² (Пример 5d) и 100.2 г/м² (Пример 5f), соответственно. Высушенную пленку ламинировали полиэтилентерефталатным слоем подложки (толщиной 23 мкм) с получением структуры самоклеящегося слоя, содержащего S-кетамин.

Для примера 5е, в стакан загружали основание S-кетамин. Раствор сополимера бутилметакрилата и метилметакрилата (50%; Plastoid В) добавляли и смесь затем перемешивали при до 200 оборотов в минуту до получения гомогенной смеси (время перемешивания составляет около 90 мин).

Полученную S-кетамин-содержащую покрывающую композицию наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированная, толщина 75 мкм, может действовать в качестве защитного покрытия) и сушили в течение около 15 мин при комнатной температуре и 15 мин при 60°С. Толщина покрытия обеспечивала массу из расчета на площадь матриксного слоя 107.3 г/м². Высушенную пленку ламинировали полиэтилентерефталатным слоем подложки (толщиной 23 мкм) с получением структуры самоклеящегося слоя, содержащего S-кетамин.

Скорость проникновения через кожу определяли аналогично Примеру 1 и привели на Фиг. 7. Проникновение через кожу Примеров показывает, что адгезив, склеивающий при надавливании, содержащий свободные гидроксильные группы, является более предпочтительным в отношении скорости потока через кожу

Пример 6

Сравнение липкости и силы адгезии с применением систем с различными полимерами

Составы S-кетамин-содержащих покрывающих композиций Примеров 5a-d и 5f применяли для измерения липкости и силы адгезии.

Измерение липкости:

Устройство: зонд Tack Tester, РТ 1000 (ChemInstruments, US)

Диаметр зонда: 5.0 мм

Время контакта зонда с матриксом: 1 с

Размер образца: 11.3 см2

Полоски слоистого материала вырезали в размере образца с помощью пробивного инструмента. После этого образец устанавливали в приборе для определения липкости с помощью кольца для образца и начинали измерение (n=3 измерения на слоистый материал). После каждого измерения пробоотборное кольцо и зонд очищали бензином (диапазон кипения 80/110).

Приводили среднее значение для 3 измерений.

Измерение силы адгезии:

Устройство: разрывная машина с постоянной скоростью растяжения (CRE), zwicki-line Z5.0 (Zwick-Roell AG, Germany)

Поверочная плита: пластины из нержавеющей стали согласно DIN EN 1939 / ASTM D3330/3330M-04

Размер образца: ширина: 25 мм; длина: около 10 см

Путь до измерения/путь измерения/путь после измерения: 5 мм/50 мм/5 мм Скорость тестирования: 300 мм/мин.

Слоистый материал разрезали на полоски шириной 25 мм с помощью пробивного инструмента. После этого наносили высечки на образцы размером около 10 см в длину. Защитное покрытие приподнимали на несколько миллиметров на нижнем конце, чтобы наложить удлиняющую ленту с клейкой стороной на открытую сторону матрикса. После этого защитное покрытие полностью удаляли, и образец вручную наносили на стальную пластину. Измерение начинали после времени уравновешивания 10 мин и после того, как стальная пластина была зафиксирована в устройстве, установлена на ноль, и свободный конец удлиняющей ленты был прикреплен к верхнему зажиму. Измерение начинали с параметров, описанных выше.

Приводили среднее значение для трех измерений.

1. Трансдермальная терапевтическая система, содержащая слой подложки, который не является проницаемым для активного ингредиента, и по меньшей мере один матриксный слой на одной стороне слоя подложки, где матриксный слой содержит по меньшей мере один адгезив, склеивающий при надавливании, и (S)-кетамин или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, отличающаяся тем, что по меньшей мере один адгезив, склеивающий при надавливании, содержит акриловый сополимер, выбранный из 2-этилгексилакрилового ацетата, винилового ацетата и 2-гидроксиэтилакрилата, содержащих свободные гидроксильные группы, и причем матриксный слой содержит по меньшей мере одно вещество, способствующее проникновению, включающее левулиновую кислоту или смесь левулиновой кислоты и метиллаурата.

2. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере один адгезив, склеивающий при надавливании, содержит менее 4 мас. %, предпочтительно 1-3 мас. %, более предпочтительно менее 1% свободных карбоксильных групп.

3. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1, отличающаяся тем, что матриксный слой содержит по меньшей мере одно дополнительное вещество, способствующее проникновению, выбранное из валериановой кислоты, гексановой кислоты, каприловой кислоты, нонановой кислоты, декановой кислоты, лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, арахиновой кислоты, бегеновой кислоты, лигноцериновой кислоты, 3-метилбутановой кислоты, неогептановой кислоты, неонаноновой кислоты, изостеариновой кислоты, олеиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, линоленовой кислоты, вакценовой кислоты, петроселиновой кислоты, элаидиновой кислоты, олеиновой кислоты, арахидоновой кислоты, гадолеиновой кислоты, эруковой кислоты, метилпропионата, метилвалерата, диэтилсебацината, этиллаурата, этилолеата, изопропилдеканоата, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, изопропилолеата, диэтилтолуамида, монокаприлата пропиленгликоля, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, диизопропиладипата, эвгенола, транскутола, лауриллактата и/или олеилового спирта.

4. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1 или 3, отличающаяся тем, что матриксный слой содержит по меньшей мере одно вещество, способствующее проникновению, в количестве от 1 до 15 мас. %, на основе массы матриксного слоя.

5. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1, отличающаяся тем, что матриксный слой содержит (S)-кетамин в количестве от 1 до 25 мас. % на основе массы матриксного слоя.

6. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1, отличающаяся тем, что матриксный слой содержит по меньшей мере один антиоксидант, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из альфа-токоферола, аскорбилпальмитата и/или дибутилгидрокситолуола.

7. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1, отличающаяся тем, что матриксный слой имеет массу из расчета на площадь от 30 до 400 г/м².

8. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что трансдермальная терапевтическая система содержит удаляемый защитный слой на той стороне матриксного слоя, на которой слой подложки не расположен.

9. Применение трансдермальной терапевтической системы по любому из пп. 1-8 для приготовления лекарственного средства.

10. Применение трансдермальной терапевтической системы по любому из пп. 1-8 для лечения депрессии и/или боли.